x

ANGLISHT

 

VIROLOGJI – KAPITULLI I GJASHTË

VIRUSËT ONKOGJENIKË (TUMORALË)

Dr Richard Hunt

Professor
University of South Carolina School of Medicine

 

Përktheu:
Profesor Kristaq Bërxholi
Virolog - Fakulteti i Mjekësisë  Veterinare
Departamenti i Lëndëve Paraklinike
Tiranë  - Shqipëri  

SPANJISHT

E-MAIL DR BERXHOLI

VIDEO LIGJËRATAT

OBJEKTIVAT E TЁ MЁSUARIT

Të mësojmë se cilët virusë shkaktojnë kancer tek njerzit

Të mësojmë se si qelizat transformohen nga virusi

Të mësojmë diferencat midis virusëve tumorale me ADN dhe ARN

  

Ka dy klasa të këtyre geneve tek të  cilët shfaqja e ndryshuar mund të shpjerë në humbjen e kontrollit të rritjes: 
(a) Ato gjene që janë stimulatorë për rritjen  dhe që shkaktojnë kancer kur hiperaktivizohen. Mutacionet në këto gene do të jene dominantë. Këto gene janë quajtur onkogjenë (tumoralë).
(b) Ato gjene që pengojnë rritjen qelizore dhe që shkaktojnë kancer kur ata ndryshojnë drejtimin. Mutacionet në këto gene mund të jenë të kthyeshëm. Këto quhen anti-onkogjenë ( anti-tumoralë). 

Të kuptojmë zbulimin e proto-onkogjenëve  qelizorë

Të mësojmë se si onkogjenët qelizorë mund të shkaktojnë kancer në mungesë të virusit

Të mësojmë të kuptojmë se si këto zbulime  të shpien në zbulimin e anti-onkogjenëve

Të kuptojmë se si zbulimi i anti-onkogjenëve tregon se si virusët me ADN mund të shkaktojnë kancer

Ka dy klasa të virusëve tumoralë:

• Virusë tumoralë me ADN
• Virusë tumoralë me ARN, e fundit i referohet dhe RETROVIRUSËVE.

Ne do të shofim që këto dy klasa kanë shumë rrugë të ndryshme për të riprodhuar vehtveten, por ata shpesh kanë vetëm një aspekt të ciklit të tyre jetësor të zakonshëm: Aftësia për të integruar genomën e tyre në atë të qelizës së bujtësit. Ky integrim nuk është i domosdoshëm për formimin e tumorit..

Në rast se virusi vendos qëndrimin në një qelizë dhe ndryshon cilësitë e kësaj qelize, për qelizën thuhet se është transformuar.

TRANSFORMIMI NGA VIRUSI MUND TË PËRCAKTOHET SI: NDRYSHIME NË FUNKSIONET BIOLOGJIKE  TË NJË QELIZE QË  REZULTON  NGA RREGULLIMI  I QELIZËS NGA GJENET VIRALE  DHE QË I JAPIN  QELIZËS SË INFEKTUAR TË TILLA CILËSI, KARAKTERISTIKE TË NEOPLAZISË: KËTO NDRYSHIME (POR JO GJITHMONË) REZULTOJNË NGA INTEGRIMI I GJENOMËS VIRALE NË GJENOMËN E QELIZËS SË BUJTËSIT:

Transformimi shpesh përfshin humbjen e kontrollit të rritjes, aftësisë të invadojë hapësirën jashtëqelizore dhe mungesën e diferencimit. Në karcinomat, shumë qeliza epiteliale pësojnë transformimin në epitelin mezenkimal. Qelizat e transformuara shpesh shfaqin gabime kromozomale.   

Zona(rajoni) e gjenomës virale  (ADN në virusët tumoralë me ADN ose ARN në viruset tumoralë me ARN) që mund të shkaktojë një tumor quhet onkogjen(shkaktar i tumorit). Ky gjen i huaj mund të mbartet  në brëndësi të qelizës  dhe të shkaktojë tek ajo të marrë cilësi të reja  të tilla si pavdekësinë  dhe vend të rritjes së pavarur.   

Zbulimi i okogjenëve viralë në retrovirusët shpuri në gjetjen që ata  nuk janë të njëjtë tek virusët dhe gjenet homologë(të njëjtë)(të quajtur proto-onkogjenë), janë gjetur në të gjitha qelizat. Në të vërtetë , është shumë e mundshme që virusi që ka marrë gjenet qelizore gjatë evolucionit të tij dhe këto gjene më pastaj  pësojnë ndryshime  të njëpasnjëshme. Normalisht , proto-onkogjenët qelizorë nuk janë të shprehur në qelizat më pak të lëvizshme pasi ata përfshihen në rritjen(e cila nuk ndodh në të gjitha qelizat e trupit) dhe zhvillimin; ose ata janë shprehur në nivel të ulët. Megjithatë ata mund të shfaqen gabim kur qeliza infektohet  nga virusët tumoralë që në vetvehte nuk mbartin një onkogjen viral. Në do të shofim më vonë se si ndodh kjo porse është e qartë  që një virus mund të shkaktojë kancer  në dy rrugë: Ai mund të mbartë një onkogjen ose ai mund të aktivizojë një proto-onkogjen qelizor.

Zbulimi i onkogjenëve qelizorë hapi rrugën  për të sqaruar mekanizmat nëpërmjet të cilave mund të shkaktohen dhe kanceret jo viralë. Ne do të shqyrtojmë se cilat produkte proteinike të virusit dhe onkogjenët viralë e bëjnë këtë në qelizën e infektuar  dhe në qelizat në të cilat  janë shprehur proto-onkogjenët viralë. Në do të shofim që funksionet e tyre  sugjerojnë fuqishëm mekanizma nëpërmjet të cilave qelizat mundet të transformohen në një fenotip  neoplastik. Zbulimi i onkogjenëve qelizorë lejoi të zbulohej një klasë tjetër e gjeneve qelizorë, gjenet supresorë (bllokues) të tumoreve ose anti-onkogjenët.

Fillimisht, pjesëmarja e onkogjenëve viralë dhe qelizorë në tumore të shkaktuar nga retrovirusët është më shumë i dukshëm se sa pjesëmarja e onkogjenëve të virusit tumoral me ADN, por zbulimi i gjeneve supresorrë(bllokues)-(si rezultat i njohurive tona se si retrovirusët shkaktojnë kancer) na lejon të sqarojmë mënyrën e veprimit të onkogjenëve  të virusëve me ADN.  

VIRUSËT TUMORALË ME ADN

Virusët tumoralë me ADN kanë dy mënyra jetese:

Në qelizat që  lejojnë shumzimin, gjithë pjesët e gjenomës virale janë të shprehura. Kjo të shpie në shumzimin e virusit, lizisin (shkatërrimin) e qelizës dhe vdekjen e saj.  

  Papilloma virus Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission)

Papilloma virus Imazh i ME  kompjuteri i ngjyrosur.  Të  72 capsomeret janë pentamerë të proteinës strukturale  kryesore. Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission) 

FAMILJA: Papovaviridae - Papovavirusët

PAPILOMAVIRUSËT

Papillomavirusët janë virusë shkaktarë të papilomave(nyjzave) që gjithashtu shkaktojnë dhe neoplazma tek njerzit  si dhe shkaktojnë kancere natyralë tek kafshët.

Papilomat (nyjzat) zakonisht janë beninjë (të mirë), porse ato mund të kthehen në karcinoma  malinje (të këqia). Kjo ndodh tek pacientët me epidermodysplazi në formën e lulelakrës. Virusët e papilomës janë gjetur gjithashtu të lidhur  me karcinomat e penisit, të mitrës dhe cervikale dhe ka shumë të ngjarë që të jenë shkaktarë të tyre, dhe për më tepër  papilomat (nyjzat) gjenitale mund të kthehen në karcinoma.

Karcinomat e qelizave skuamoze të laringut, ezofagut dhe mushkërisë duket  se janë shumë të ngjashme histologjikisht me karcinomën cervikale dhe në këto mund të jenë pjesëmarës virusët e papilomës.

Tek njerzit ka më shumë se 100 tipe të virusëve të papilomës , por qartësisht jo të gjithë janë të lidhur me kanceret, megjithatë papilomat mund të shkaktojnë 16% të kancerve tek femrat në gjithë botën  dhe 10% të të gjithë kancereve.

 

Karcionoma verrucous. Epiteli tregon sipërfaqe të pjekur(maturuar), parakeratozë dhe hyperkeratozë. Ka pak ose aspak atipi qelizore. Stroma tregon një infiltrat kronik mestar . The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR) Image Archive. 
Figura 3

Kanceret e vulvës, penile dhe cerviksit janë të lidhur me virusët e papilomës tipi 16 dhe 18 ( dhe të tjerë), por shumica  e zakonshme e virusëve të papilomave  gjenitale të njeriut (HPV) janë të tipit 6 dhe 11. Mendohet se në rast se ata janë vërtetë shkaktarë të kancerve të tillë, tipet 16 dhe 18 shkaktojnë trasnformimin e keratinociteve të njeriut. Në një studim Gjerman, është treguar  që  1 në 30  nga gratë e infektuar me tipin 16 zhvillojnë sëmundje malinje ( të keqe), ndërsa 1 në 500 njerëz të infektuar zhvillojnë kancere penile ose të vulvës. Meqënëse jo të gjithë  personat e infektuar zhvillojnë kancer, me sa duket ka faktorë të tjerë të përbashkët në stimulimin e sëmundjes. Të tillë  faktorë të përbashkët janë evidentuar në karcinomat e traktit intestinal në gjedhë kur  në dietën e tyre përmbahet bimë fieri të cilat janë të lidhur me sëmundjen.

 

MEGJITHATË THEKSOJMË: FAKTI QË VIRUSI ZAKONISHT GJËNDET I LIDHUR ME NEOPLAZMAT NUK ËSHTË PROVË QË TRANSFORMIMI I QELIZAVE  ËSHTË SI REZULTAT I PREZENCËS SË VIRUSIT: LIDHJA DUHET TË JETË E RASTËSISHME JO SHKAKORE. EKSPERIMENTET E GJALLA  BËRË NË SHUMË SISTEME TË KAFSHËVE: BËHEN DUKE INJEKTUAR VIRUS NË FORMËN E PASTËR (PURIFIKUAR) NGA NJË TUMORA  NË  NJERËZ DHE TË SHIFET NËSE TUMORI RIZHVILLOHET: PËR ARSYET E KUPTUESHME KY EKSPERIMENT KRITIK NUK ËSHTË BËRË. Nga ana tjetër të dhënat epidemiologjike janë shumë të forta  dhe në rastin e kancerit cervikal të njeriut, efikasiteti i vaksinës anti HPV është një pretendim që në fakt HPV shkakton në të vërtetë kancerin cervical.
 

Vaksina e HPV duket se është me efektivitet të lartë kundrejt kancerit cervikal(qafës)

HPV mund të shkaktojë dhe kancerin e gojës

Tipe të HPV që mund të shkaktojnë kancer tek njeriu

VIRUSËT E POLYOMËS

Virusi Simian 40 (VS 40)
VS 40 është një virus i polyomës që shkakton karcinoma në hamsteret e rinj. Ai është izoluar  nga qelizat e veshkave të majmunëve normalë në të cilat ai shumzohet. Shumë  kohë më përpara marrësit e vaksinës së Salk polio kanë marrë dhe VS40 i cili kontaminonte vaksinën për shkak se virusi rritej në qelizat e veshkave të majmunit. Nuk janë  vënë re kancere në këta njerëz të vaksinuar. 

Virusët  Polyoma të kafshëve
Ky virus Polyome është emërtuar kështu për arsye se ai shkakton lloje të ndryshme tumoresh tek një numur specie të kafshëve. Ai orgjinalish është izoluar  nga miu AK dhe shumzohet në qelizat e miut. Ai shkakton leukemitë tek minjtë dhe hamsteret. 

Virusët Polyoma të njeriut
Ka dy izolate të polyomës tek njeriu, të njohur si BK dhe JC; asnjeri nuk vjen nga një tumor por ata shkaktojnë tumore kur injektohen në kafshë. 70-80% e popullacionit është seropozitivë për JC. Virusi shkakton leukoencefalopatinë multifokale(shumë vatrore) (shif seksionin tek sëmundjet e shkaktuara nga virusët e ngadalshëm), një sëmundje e lidhur me imunsupresionin (me bllokimin e sistemit imun). Në vitin 1979, niveli i shfaqjes së kësaj sëmundjeje ishte 1.5 për 10 milionë njerëz. Ajo është bërë më e zakonshme për shkak të SID-ës dhe është vënë re në 5% të personave të prekur nga SIDA. Virusi BK është një shkaktar i rëndësishëm i nefropative (patollogjisë së veshkave)  dhe transplanti  i veshkave tek marrësit e tyre me sistem imun të dëmtuar nuk është i suksesshëm dhe thuajse çdo person në vëndet perëndimore  ka antitrupa kundrejt BK nga mosha 10 vjeç. Së fundi ADN e virusit BK është e lidhur me kancerin e prostatës.
 

Virusi BK dhe kanceri i prostatës tek njeriu

Virusi i polyomës rrallë mund të shkaktojë edhe kancer të lëkurës

BURIMET WEB
Manifestimet lëkurore të  virusit të papilomës së njeriut

Epidermodysplasia verruciformis
E-medicine

Vaksina e papilomës së njeriut
CDC

Dr. Erskine Palmer  CDC
Figura 4

Shënim: Virusët e Polyomës zakonisht janë litik  kur ndodh transformimi, kjo ndodh për arsye se transformimi është defektiv. Pas integrimit në ADN e bujtësit, FUNKSIONET E HERSHME  të vetme janë transkriptimet në mARN dhe shfaqja e një produkt proteine. Këta janë  ANTIGJENËT E TUMOREVE: Për shkak se shfaqja e geneve për antigenët tumoralë është thelbësore për transformimin e qelizave, ata mund të klasifikohen si ONKOGJENË ( TUMORALË).

PERCAKTIMI I NJE ONKOGJENI: ONKOGJENI ËSHTË NJË GJEN QË KODON PËR NJË PROTEINË QË POTENCIALISHT MUND TË  TRANSFORMOJË NJË QELIZË NORMALE NË NJË QELIZË MALINJE (TË KEQE). AI MUND TË TRANSMETOHET NGA NJË VIRUS I CILI  NË SEJCILIN RAST  NE I REFEROHEMI ATIJ SI NJË VIRUS ONKOGJEN:

Antigenët tumoralë të SV 40 onkogjenë

Antigen i madh T: 

është i nevojshëm për transformimin e qelizës drejt një gjendjeje kanceroze

stimulon qelizën bujtëse për të shumzuar ADN e vet

është parë në bërthamë dhe në sipërfaqe të qelizës (antigen specifik i transplantueshëm me tumorin)

lidhet tek ADN qelizore

Lidhet tek proteina p53 (shif më poshtë)

Në polyomën ka një antigen mesatar T krahas  antigenit të madh T i cili gjithashtu mund të veprojë si një onkogjen (tumoral).

Dy pika të rëndësishme që duhet të theksohen rreth antigenëve T të virusëve tumoralë me ADN si onkogjenë:

1) Ata janë gjene viralë të vërtetë. Nuk ka  homologë qelizorë në qelizën e pa infektuar.

2) Ata janë të domosdoshëm në infeksionet litike sepse ato marrin pjesë në kontrollin e transkriptimit të ADN virale dhe qelizore.

Këto cilësi do të ballafaqohen me onkogjenët viralë që do të diskutohen më vonë.

 
  Adenovirusi  Copyright  Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission).
Figura 5

FAMILJA: Adenoviridae

ADENOVIRUSËT

Këta virusë janë onkogjenikë (tumoralë) të fuqishëm në kafshë dhe vetëm një pjesë  e këtij virusi integrohet në genomën e bujtësit. Kjo pjesë kodon për funksione të hershme (regjioni E1A përmban onkogjenë që kodojnë për disa antigenë T). Asnjë kancer tek njeriu nuk është i lidhur qartësisht me adenovirusët. Produkti i gjenit  E1A (proteinë e hershme jo strukturale) lidhet tek produktet e genit Rb (shif më poshtë). Kështu polyoma dhe adenovirusët  duket se shkaktojnë transformimin qelizor në një mënyrë të njëjtë: integrimi i gjeneve me funksion të hershëm në kromozomet dhe shfaqja e kësaj sinteze të ADN—kontrollin e geneve pa prodhimin e proteinave virale strukturale.

FAMILJA: Herpesviridae

HERPESVIRUSËT

Ka të dhëna të konsiderushme e të hollësishme  që i implikojnë këta virusë  me ADN me mbulesë në neoplazitë  e njeriut. Ata janë tumorogjenikë shumë të fuqishëm  tek kafshët. Genoma e herpesvirusëve integrohet në qelizën e bujtësit në vendet specifike dhe mund të shkaktojë dëmtime kromozomale ose dëmtime të tjera (shif  më poshtë). Herpesvirusët  shpesh janë dhe ko-karciongjenë. Ata kanë  mekanizma të goditjes dhe të zhvillimit të onkogjenezës, ndoshta nga shfaqja e proteinave  të hershme në infeksion që lejon dëmtimin kromozomal dhe dëmtime të tjera. Shif më poshtë.

Herpesvirusët kanë një genomë të madhe me mbi 100 gjene. Kur këto virusë infektojnë qelizat të cilat janë qeliza jo lejuese të infeksionit për prodhimin e virusit porse ato janë transformuar, shfaqen vetëm nëndarje (rreth 9) të geneve viralë. Këto gene kodojnë për antigenët  bërthamorë ose proteinat e membranës. Asnjë prej 9 transformimeve–të lidhura me gjenet nuk janë shprehur  në të gjitha qelizat e transformuara nga herpes virusët.

Virusi i Epstein-Barr (Herpes virusi 4 i njeriut)

Ky është herpesvirus që është shumë i lidhur  me kancerin. Ai infekton së pari limfocitet dhe qelizat epiteliale. Në limfocitet, infeksioni zakonisht është jo-produktiv, ndërsa gjatë infektimit të qelizave epiteliale ai është produktiv dhe eliminohet.

VEB është shkaktar i lidhur me:     

• Lymfomën Burkitt's në tropik, ku ajo më e zakonshme është në regjionet endemike të malaries.
• Kanceri nasofaringeal,sidomos në Kinë dhe në Azinë SE, ku dieta të përcaktuara  mund të veprojnë si ko-karcinogjenë.
• Lymfomat e qelizave B në individë me system imun të ndrydhur ( si p.sh në rastin e transplantit të organeve ose me HIV)
• Lymfoma Hodgkin's. Në këtë rast VEB është parë në një përqindje të lartë të limfomës Hodgkin's (gjetur në rreth 40% pacientëve të prekur)
• Sëmundja  X-lidhur me  shtim të limfociteve (Syndromi Duncan's)
   

VEB shkakton lymfoma në Marmosets (lloj majmuni në tropikun Amerikan) dhe transformon limfocitet B të njeriut  in vitro. 

VEB shkakton dhe  mononukleozën  infektive, e njohur ndryshe si ethja e gjëndrave (glandulare). Kjo është një vetë zgjidhje  e infeksionit  të limfociteve B të cilat shtohen në mënyrë të mirë (beninje). Shpesh infeksioni kalon pa u dukur ( është sub-klinik) dhe gjysma e popullatës në vëndet përëndimore  është e infektuar duke filluar nga mosha 20 vjeç. Por cila është arsyeja që virusi shkakton sëmundje të mirë (beninje) në disa popullacione dhe të keqe (malinje) në disa të tjera,kjo mbetet e panjohur.

Përse Limfoma Burkitt's është e kifizuar në disa zona të caktuara të botës?

VEB dhe sëmundja X -limfoproliferative

 

Shpërndarja e lymfomës Burkitt's

Cytomegalovirusi i njeriut (Herpes Virusi-5 i njeriut)

Ky herpesvirus në mënyrë frekuente është i lidhur me sarkomën Kaposi's porse kjo tashmë mendohet se ndoshta shkaktohet nga një herpesvirus i ri i  sapo zbuluar, herpes virusi 8 i njeriut.

Herpes Virusi-8 (HV-8, Herpes Virusi i Sarkomës Kaposi's) i njeriut

HV-8 i njeriut infekton  lymfocytet dhe qelizat epitheliale/endotheliale dhe është agjent shkaktar i sarkomës së Kaposit. Ai gjithashtu është i lidhur  me malinjitetin hematologjik, përfshi një përhapje të lymfomës, sëmundja shumë vatrore(multicentrike) Castleman's (gjithashtu sëmundja Castelman's) (SMC-sëmundja multicentrike Castelman), SMC është e lidhur me limfomën imunoblastike/plasmablastike çrregullime të tjera limfoproliferative(shtimit të limfociteve).

VEB dhe HHV-8 janë gjetur se janë të lidhur  me lezionet e gojës dhe neoplazmat në pacientët e ifnektuar me HIV. Midis këtyre sëmundjeve është dhe leukoplakia e gojës (OHL)  e cila është e mirë(beninje) dhe shkakton trashje të bardhë  të epitelit të gjuhës në të cilat virusi është shumzuar.

Sëmundja Castleman's

Për më shumë për herpes virusët  dhe sëmundjet që ata shkaktojnë shko tek  Virologjia Kapitulli 11 Herpes Virusët (Anglisht)

Paraqitja diagramatike e virionit të  hepatitit B dhe komponentët antigjenikë të sipërfaqes.

 

Figura  8   Të katër imazhet: Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission). 

 

Virusi i Hepatitit B virus është shumë i ndryshëm nga virusët e tjerë  tumoralë me ADN. Në të vërtetë mendohet se ai është një virus  me ADN, ai është më shumë i ngjashëm me onkornavirusët (virusët tumoralë me ARN), në mënyrën e tij të shumzimit. Hepatiti B është një problem i madh i shëndetit publik dhe karcinoma  hepatoqelizore (CHQ) e cila është një nga kanceret më të zakonshëm  në botë dhe që mund të shkaktohet nga VHB. Ka një lidhje shumë të ngushtë midis HBsAg (antigjenit sipërfaqësor të Hepatitit B) bartësit kronik dhe incidencës së CHQ. Në Taiwan është parë që bartësit e HBsAg kanë një rrezik për CHQ, rrezik i cili  është 217 herë më i mundshëm se sa një jo bartës. 51% e vdekjeve të bartësve të  HBsAg shkaktohen nga cirroza e mëlçisë krahasuar kundrejt 2% të popullatës së përgjthshme.  

SHËNIM: Virusi i Hepatitit B virus është një virus tumoral me ADN, POR ai ka shumë rrugë të pasqaruara të shumzimit të vehtes së vetë. ADN transkriptohet në ARN jo vetëm për prodhimin e proteinave virale por edhe për shumzimin e gjenomës. ARN genomike transkriptohet përsëri në ADN genomike. Kjo quhet REVERS TRANSKRIPTIM: Ky nuk është një virus tipik tumoral me ADN, porse revers transkriptimi është një faktor i rëndësishëm në ciklin jetësor të virusëve tumoralë me ARN. Shif më poshtë.
 

Hepatiti C dhe karcinoma hepatoqelizore

Onkogjeneza e Hepatitit B e C në karcinomën hepatoqelizore

  Shumzimi i Retrovirusit
Figura 11

VIRUSËT TUMORALË  ME ARN (RETROVIRUSËT)

Retrovirusët ndryshojnë nga virusët tumoralë me ADN në  atë që në gjenomën e tyre ka ARN porse ata janë shumë të ngjashëm me virusët tumoralë në atë që gjenoma e tyre është e integruar në gjenomën e bujtësit.

Që nga vendosja e gjenomës së ARN së particelave virale të pjekura (maturuara), ai duhet të kopjohet në ADN përpara se sa të integrohet në kromozomet e qelizës bujtëse. Kjo mënyrë  e jetës është e kundërt me dogmën qëndrore të biologjisë molekulare në të cilën ADN kopjohet në ARN.

Struktura e Retrovirusëve

Mbulesa e jashtme vjen  nga membrana e plazmës së qelizës së bujtësit

Proteinat mbuluese (antigenët sipërfaqësorë) janë enkoduar nga geni env (envelopë-mbulesës). Bëhet produkti i genit primar por ky  çahet dhe kështu ka më shumë se një glykoproteinë sipërfaqësore  në virusin e maturuar (çarja ndodh nga enzimat e bujtësit në aparatin e Golxhit).

Brënda membranës  ka një kapsidë ikozahedrale që përmban proteina të enkoduara nga  geni gag  (Group- specifik AntiGen). Proteinat e enkoduara tek Gagu veshin gjithashtu ARN gjenomike. Përsëri ka një produkt të genit primar. Ky çahet nga proteinat e koduara në virion (nga geni pol)

Ka dy molekula të ARN gjenomike për particelë të virusit me një fund  5' të kapuar  dhe një sekuencë poly 3'. Kështu virusi është diploid. ARN është me sens pozitiv (i njëjti  sens si  mARN).

Rreth 10 kopje të revers transkriptazës janë prezent brënda virusit të maturuar, këto janë të enkoduara nga geni  pol.

Geni Pol kodon për disa funksione (përsëri si me gag dhe env, bëhet një polyproteinë e cila mandej pritet)

Produktet e genit  pol janë:

a) Revers transkriptaza (një polymerazë që kopjon ARN në ADN)

b) Integrazë (integron genomën virale në genomën e bujtësit)

c) RNaze H  (çan ARN sapo ADN është transkriptuar kështu që revers transkriptaza mund të bëjë një zinxhir të dytë komplementar  të ADN).

d) Proteazë (çan polyproteinat e translatuara nga mARNs nga  geni gag dhe geni pol ). Shënim: kjo është një proteazë e enkoduar në virion dhe target  për gjeneracionet e reja të preparateve anti-virale.

GRUPET E RETROVIRUSËVE

ONCOVIRINAE
Këto janë virusë tumoresh  që janë me morfologji të ngjashme. Antari i parë  i këtij grupi që është zbuluar ka qënë Virusi i Sarkomës Raus (VSR)-i cili shkakton një neoplazmë të ngadaltë tek zogjtë.

Virusët në këtë grup që shkaktojnë tumore në njerëz janë: 

HTLV-1 (human T-cell lymfotropik virus-1) i cili shkakton leukeminë nga qeliza T tek të rriturit (adultët) (Sezary leukemia nga qelizat T). Kjo sëmundje është parë  në disa ishuj të Japonisë, Karibean, Amerikën Latine dhe Afrikë . Kjo sëmundje (TLV-1) transmetohet seksualisht.
 

Më shumë për HTLV-1

HTLV-1 në Amerikën e jugut

HTLV-1 Transmetimi seksual

HTLV-1 dhe përdorimi i medikamentit IV

 

HTLV-1 dhe imunosupresioni

HTLV-2 ( virusi-2 lymfotropik i qelizave T të njeriut) i cili shkakton leukeminë e qelizave të papilave (Hairy Cell Leukemia). Virusi është endemik në regjione specifike të Amerikës sidomos në popullsinë  vëndase të Amerikës.

Më shumë për HTLV-2

LENTIVIRINAE
Këto kanë një periudhë të gjatë  latente (të qetë); ata janë të lidhur kryesisht  me sëmundje të thundrakëve (p.sh virusi I  visnas) por edhe HIV (më parë  HTLV-III) i cili shkakton SIDA-n i përket këtij grupi. Ai është më shumë i lidhur me disa Lentivirinae se me HTLV-I dhe HTLV-II të ciët janë  Onkovirinae

SPUMAVIRINAE
Nuk ka të dhëna për efekte patollogjikë  të këtyre virusëve. Ata shkaktojnë infeksione persistente në shumë specie të kafshëve. Ata janë izoluar nga primatët (përfshi njerzit), gjedhët, macet, hamsterat, dhe luanët e detit. Qelizat e infektuara nga spumavirusët kanë një pamje shkume (për shkak të vakuolave të shumta) dhe shpesh formojnë synciciume  të qelizave shumë bërthamore. Virusi shkumëzues i Shimpanzeve (simian)  është tipi specie specifik. Virusi shkumëzues  i njeriut është një variant i këtij virusi (virusi shkumëzues i Shimpanzesë) dhe zakonisht merret si pasojë e kafshimit nga majmunët.

INFEKSIONI DHE TRANSFORMIMIMI I NJË QELIZE NGA NJË RETROVIRUS

Stadet pasuese që ndodhin në procesin e infeksionit:

1) Lidhja tek një receptor specifik në sipërfaqe të qelizës

2) Depërtimi  nëpërmjet  endocytozës ose nëpërmjet fuzionit direkt tek plazma e membranës. Virusi ka nevojë që të hyjë kur ka një pH të ulët në endozomë përpara fuzionit megjithëse disa ( p.sh. HIV) mund të bashkohet direkt me membranë e plazmës.

3) ARN (plus sens) kopjohet nga revertranskriptaza në minus sens ADN. Këtu polymeraza është vepruese si një polymerazë   ARN-dependent ADN polymerazë. Shënim: revers transkriptaza është një ADN polymerazë dhe prandaj ajo ka nevojë për një prajmer. Kjo është një  tARN që është përfshirë në particelën e virusit.

4) ARN zëvëndësohet dhe degradohet nga aktiviteti i një RNaze të enkoduar në virus. Revers transkriptaza tani vepron së një polymerazë ADN-depedent ADN polymerazë dhe kopjon ADN e re në një ADN dyzinxhirorëshe. Ky është një provirus.

5) ADN dyzinxhirorëshe integrohet  në ADN e qelizës bujtëse (shif më poshtë) duke përdorur një ënzimë integrazë të koduar në virus. Kjo ADN e kopjuar është një kopje e ADN qelizore.  Kështu, në këtë stad provirusi, është i ngjashëm me gjenin e një qelize normale.

6) Gjithë gjatësia  e ARN gjenomike(me sens pozitiv)  kopjohet nga ADN  e integruar nga polymeraza II e ARN së bujtësit. Ai kapohet dhe polyadenylohet.

Meqënëse gjithë gjatësia e ARN gjenomike është me të njëjtin sens si messazhi, ai gjithashtu vepron si mARN për polyproteinat GAG dhe POL.

ARN gjenomike gërshetohet nga enzimat e bërthamës së bujtësit për të dhënë mARN për proteinat e tjera të tilla si ENV. ARN e disa retrovirusëve më kompleksë si p.sh. HTLV-1 dhe HIV pësojnë  gërshetime të shumta (shif shënimin HIV).

Shënim: mRNA vjen nga gërshetimi i ARN gjenomike  ose është ARN gjenomike. Si rezultat mARN dhe ARN gjenomike duhet të jenë të të njëjtit sens-meqënëse mARN duhet të jetë pozitiv sens, ARN gjenomike e të gjithë retrovirusëve duhet të jetë  gjithashtu pozitiv sens.

Avantazhi i kësaj mënyre të shumzimit është që ajo lejon rritjen  në diferencimin përfundimtar të qelizave pasi vetëm polymeraza  e qelizës bujtëse e uzurpuar nga virusi është ARN polymerazë II e cila është prezent në të gjitha qelizat.

MEKANIZMAT E SHUMZIMIT TË GJENOMËS VIRALE

Në rast se ARN polymeraza II e bujtësit përdoret për të kopjuar kthimin e ADN në ARN, ka probleme kryesore me të pasurit e një forme të provirusi ADN përveç një gjenome të ARN në particelën virale të maturuar. 

Këto probleme përfshijnë: 

1) ARN polymeraza II nuk kopjon sekuencat e kontrollit të sipërm dhe të poshtëm të geneve. Ajo vetëm kopjon informacionin e nevojshëm për të bërë një proteinë.

2) Varfëria e  proof reading nga ARN polymeraza II

Pamjaftueshmëri e RNA polymerazë II për të kopjuar të tërë gjenomën

Problemi është që, kur transkriptohen genet, RNA polymeraza II nevojitet që të kontrollojë  dhe njohë vëndet e sipërme nga ku ka filluar transkriptimi. Vënd i i sipërm në të cilën  molekula e polymerazës lidhet quhen  PROMOTOR. Promotorët nuk kopjojnë vehten e vet në mRNA pasi ato nuk kanë funksion në translatimin e proteinës. Pas lidhjes tek promotori, polymeraza fillon transkriptimin në drejtimin vëndet e poshtëm vend i fillimit të ARN. Polimeraza vazhdon të transkriptojë ADN në ARN deri sa  ai arrin sinjalin terminal polyadenilues, pjesë  e së cilës nuk kopjohet pasi ai nuk ka funksion në bërjen e proteinës. Më tej si drejtimi lart e drejtimi poshtë nga regjioni i transkriptuar janë sekuenca kontrolli që modulojnë transkriptimin e genit. Këto janë quajtur  MBËSHTETSIT. Këto  janë pjesë thebësore të çdo geni dhe duhet të jenë prezent për ARN polymerazën II për të punuar por ato nuk kopjohen në ARN. Kjo ndodh për shkak se ARN polymeraza II në qelizën e bujtësit ka funksion të bëjë ARN mesenxher e cila së bashku me të  shpërndahet pas translatimit. Për të bërë një proteinë , molekula e akutale e mARN nuk ka nevojë për sekuenca kontrolli të gjenit orgjinal. Kështu, përdorimi i ARN polymerazës së bujtësit nënkupton që kursesi sekuencat e kontrollit  në gjenomën orgjinale  nuk do të merren në genomën e ARN të virioneve pasardhës.

Kjo do të thotë që njera  prej kopjeve të ADN të gjenomës virale  të virusit me ARN duhet të integrohet në pjesën e poshtme të ADN së bujtësit nga një promotor i bujtësit  dhe në pjesën e sipërme nga një vendet e fundit të bujtësit ( bishti ose në vend të tij) ose ai duhet të gjejë  një rrugë me kusht që sekuencat e tij të kontrollit (të cilat si thamë nuk janë kopjuar në gjenomën pasardhëse). Ajo e bën këtë të fundit në një formë edhe më komplekse. 

Si mundet një retrovirus të sigurojë promotorët e tij të kontrollit dhe mbshtetësit në rast se ata nuk janë transkriptuar kur provirusi ADN kopjohet në formën e ARN gjenomike.

Kjo është një përmbledhje  e shkurtër  (dhe jo shumë e plotë) se si retrovirusi e bën atë:

1) ARN virale përbëhet nga tre regjione. Sejcili fund është ripërsëritës (është quajtur terminali përsëritës). Sekuencat ripërsëritëse (R) (që tregohen me jeshile) nuk kodojnë për proteinat. Në midis dy ripërsëritësve ka një regjion të vetëm  (jo ripërsëritës) që përmban gjenet virale që kodojnë për proteinat (GAG, POL dhe ENV) shto dhe sekuenca të tjera të vetme në cilindo fund që nuk kodojnë për proteinën. Në fundin  5' të gjenomës së ARN është regjioni  U5 dhe në fundin  3' është regjioni  U3. PBS (në diagram) është vend lidhja e prajmerit. tRNA lidhet këtu kur reversë transkriptaza fillon kopjimin. PPT është një hapësirë polypurine.

MOVIE

LTR formation
 kërkon  Flash

2) Në formën e integruar (kur transkriptohet në ADN dhe ndërfutet në kromozomin e qelizës bujtëse),  provirusi është dhe  më i komplikuar. Ne shofim që pjesa 3' e regjionit të vetëm (quajtur U3) e gjenomës së ARN kopjohet dhe transportohet tek ana e kundërt  e fundit të gjenomës. Përkundrazi, pjesa  e fundit 5' e regjionit të vetëm (e qujatur U5) kopjohet  dhe transportohet në anën tjetër. Kjo i jep ADN së integruar strukturën e paraqitur tek figura 15B. Për komoditet tregohet vetëm një zinxhir i ADN.

Tani, pa tjetër ka pjesë të mëdha terminale ripërsëritëse  pasi regjionet U3 dhe U5 tashmë janë përsëritur. Regjionet U3-R-U5 njifen si përsëritësit e gjatë terminalë  të LTRs. Regjioni U3 përmban  gjithë informacionin e promotorit  që është i nevojshëm  për të filluar transkriptimin e ARN në fillim të regjionit R(ripërsëritje), ndërsa regjioni U5 përmban gjithë informacionin e nevojshëm për të përfunduar pas përsëritjes tjetër R. Në vazhdim LTRs përmbajnë informacion që mbështet shkallën e transkriptimit  të të tre gjeneve retroviralë (regjionet mbështetës-enhancer). Këto mbështetës mund të jenë në pjesën e sipërme dhe të poshtme nga pjesa e enkodimit të proteinës së gjeneve.

ARN polymeraza II e bujtësit kopjon provirusin ADN në ARN gjenomike e cila gjithashtu mund të gërshetohet në mARM. Meqënëse polymeraza fillon pas promotorit (në U3), në vendin e transkriptimit, ajo fillon ekzaktësisht në fillim të regjionit R (shif figurën 16). Kështu ne marrin besnikërisht një kopje të plotë (pothuajse-shif më poshtë) që futet në qelizë. Sekuenca e fundit dhe poly A janë  tek U5 e cila gjithashtu nuk është e kopjuar.

Për shkak të këtij mekanizmi, atje mund të ketë vetëm një  vënd promotori (nga U3) për të tre genet virale kështu që ata  duhet të transkriptohen të gjithë bashkë. Enzimat e gërshetimit, nga makineria e gërshetimit të  bërthamës së qelizës së bujtësit, presin transkriptin primar  për të formuar mARNs individuale kur është e nevojshme. (Shif   pjesën  e HIV   në të cilën ky është sqaruar  mirë). Situatë e  pangjashme me virusët tumoralë të ADN, pasi nuk ka dallim midis funksione të hershme dhe të vonshme.

Ju mund të pyesni përse, në rast se U5 përmban vënd përfundimi dhe polyadenilimi, transkripti nuk  përfundon në fund të regjionit të parë R të LTR (figura 15b) dhe kurrë nuk shkon në strukturën  e geneve. Vendi i përfundimit në U5 e parë është i bllokuar, shpesh nga mekanizmi i strukturës komplekse sekondare. Në disa retrovirusë ka një sekuencë në gjenin gag që siguron kontekstin  për të  supresuar aktivitetin përfundimtar të U5 së parë. Duket qartë që U5 e dytë nuk ka gjenin gag për ta pasuar atë. 

Kopjimi i ARN dhe sinteza e zinxhirit komplementar të ADN  bëhen nga revers transkriptaza. Revers transkriptaza është një ARN depedent ADN polymerazë dhe ,  njësoj si polymeraza e ADN  ajo ka nevojë për prajmer. Ky është një tARN që është paketuar brënda particelës virale.

Kjo strategji e shumzimit të virusit në të cilën ARN virale së pari është kopjuar në ADN (nga revers transkriptaza)  e cila  mandej shkakton  që mARN dhe proteina të kenë  tjetër problem për virusin. Hapi fillestar (ARN në ADN) kryhet nga enzima virale e cila normalisht nuk është në qelizë. Megjithatë kjo shkallë transkriptimi  duhet të kryhet përpara se sa të ndodhë ndonjë transkriptim i mARN ose proteinës. Problemi zgjidhet nga virusi pasi ky mbart në qelizë rreth 10 kopje të proteinës së revers transkriptazës. Këto janë paketuar kur virusi ka bërë sistemimin në qelizën bujëse të mëparshme.

Figura 17

Struktura  e treguar në figurën 15A dhe në pjesën e sipërme të figurës  17 është e një retrovirusi tipik  me tre gene strukturale (gag, pol dhe env) por asnjë nga këta nuk është onkogjenik. Në rast se një virus është duke transformuar një qelizë, përveç ose në vënd të pjesës së genomës gag/pol/enc, ai duhet  të ketë sekuenca që ndryshojnë sintezën e ADN qelizore dhe të sigurojnë funksione të tjera që janë tipike të një qelize të transformuar. Kështu  në gjenomën virale  të shumë retrovirusëve gjejmë  një ONKOGJEN (onc) që transformon qelizën drejt neoplazisë (figura 17). 

Përcaktimi transformimit të shkaktuar nga virusi: Ndryshime në funksionin biologjik dhe specifitetin antigjenik të një qelizë që rezulton nga integrimi i sekuencave gjenetike virale në gjenomën e qelizës dhe që i jep  qelizës së infektuar cilësi të tilla të neoplazisë. Theksojmë megjithatë  që transformimi  mund të induktohet nga faktorë  të tjerë veç virusëve të quajtur karcinogjenë. 

ÇFARË JANË GJENET ONKOGJENIKË  NË RETROVIRUSËT?

Në retrovirusët, këta u zbuluan për herë të parë si  ekstra gjen  në virusin e Sarkoma Rausit (VSR). Ky gjen u quajt  src (për sarkomën). src nuk nevojitet për shumzimin e virusit. Ai është një  extra gjen kundrejt atyre të nevojshëm (gag/pol/env) për vazhdimësinë e riprodhimit të virusit. RSV ka një gjenomë komplete  gag/pol/env. Mutacionet me fshirje në src heqin transformimin dhe promocionin  e tumorit, por virusi është ende i aftë për funksione të tjera. VSR është jo i zakonshëm në atë që ai di të mbajë gjenomën e plotë të gag/pol/env.

 Në dallim të qartë  me VSR, shumë retrovirusë kanë humbur pjesë të gjenomës së tyre për të akomoduar një onkogjen. (Figura 18). Ky ka dy sekuenca:

1) Proteina e enkoduar nga onkogjeni shpesh është pjesë e proteinës fuzionuese  e ngjitur bashkë me  aminoacide të tjera të enkoduara.

2) Virusi është  në telash se nuk mund ti bëjë të gjitha për veten e vetë. Për tu replikuar dhe buduar nga qeliza bujtëse  atij i nevojiten produkte të një virusi tjetër që është një virus ndihmës.

Deri  tani janë identifikuar rreth 40 onkogjenë. Ato shënohen me tre germa  ( si p.sh. src,myc) që shpesh reflektojnë  se nga është izoluar për herë të parë virusi. Disa virusë  kanë më shumë se një onkogjen ( p.sh. erbA; erbB). Këtu  futen disa nga më të studjuarit:

Me tu zbuluar onkogjenët e retrovirusëve, u pa një surprizë: Ndryshe nga situata  me onkogjenët e virusëve  me ADN  të cilët janë gjene të vërtetë viralë, ka onkogjenë homologë  të të gjithë onkogjenëve retroviralë në qelizë  që nuk janë të infektuar nga retrovirusët. Këta homologë qelizorë shpesh janë gjene pjesëmarrës në  kontrollin e rritjes dhe zhvillim/diferencimit ( si mund të shpresohet) dhe kanë  funksione të rëndësishmë  jo transformuese në qelizë; disa mund të shkaktojnë kancer në disa kushte të caktuara dhe nga sa merret me mënd ata që nuk tregojnë se shkaktojnë kancer, kanë aftësinë  ta bëjnë këtë në disa kushte korrekte. Homologët qelizorë  të onkogjenëve viralë  janë quajtur proto-onkogjenë. Për të dalluar onkogjenët viralë  nga proto-onkogjenët qelizorë  shpesh ata janë emërtuar  si v-onc dhe c-onc respektivisht. Shënim: c-onc nuk janë identikë  me koresponduesit e tyre v-onc . Duket që  virusi merr gjenin e kontrollit të  rritjes ose diferencimit qelizor dhe pasi gjeni është përvetësuar nga virusi  ai bëhet subjekt për mutacion.

Përcaktimi i  proto-onkogjenëve: Geni i bujtësit që është homolog kundrejt një onkogjeni që është gjetur në një virus por që  mund të induktojë transformimin vetëm pasi është ndryshuar ( një mutacion i tillë ose një ndryshim i kontekstit  të tillë vjen nën kontrollin e promotorit mjaft aktiv). Ai zakonisht enkodon një proteinë që funksionon në shumzimin e ADN ose kontrollit të rritjes të disa stadeve të zhvillimit normal të organizmit. 

KARAKTERISTIKAT E PROTO-ONKOGJENEVE QELIZORË

1) Këta janë gjene tipikë qelizorë me sekuenca tipike kontrolli. Ashtu si shumë gjene eukaryotikë, shumica kanë introne (onkogjenët retroviralë nuk kanë)

2) Ata  tregojnë një trashëgimi normale Mendeliane

3) Si të gjithë gjenet në gjenomën eukaryotike, ata janë gjithmonë në të njëjtin vënd  në gjenomë (gjë që ishte  parashikuar për  retrovirusët  endogjenë që janë inkorporuar  në gjenomën qelizore). 

4) Nuk kanë sekuenca  të LTR (v-oncs gjithmonë janë në kontekstin e LTR)

5) Onkogjenët viralë janë  mjaft të ngjashëm  si c-onc e kafshëve  nga të cilat mendohet se virusi ka përfituar gjenin. Kshtu v-src e VSR është më i ngjashëm me src e shpendëve se sa me src e njeriut. Shënim: v-onc është përfituar para shumë kohësh aksidentalisht nga virusi nga gjenoma e qelizës bujtëse të më parëshme. 

6) Onkogjenët qelizorë shfaqen nga qeliza në të njëjtën periudhë  në jetën e qelizës, shpesh kur qeliza është duke u zhvilluar, shumzuar dhe diferencuar normalisht. Ato zakonisht janë proteina  që marrin pjesë  në kontrollin e rritjes.

7) Onkogjenët qelizorë janë mjaft stabël

Në se v-onc dhe c-onc janë kaq të ngjashëm, përse onkogjenët viralë (v-onc) të futur nga një virus shkaktojnë  shkatërim  në qelizë? Kjo me sa duket ndodh nga diferencimi  në gene, mutacionet qa kanë ndodhur në gen sapo janë marrë nga virusi. Ndryshime të tilla përfshijnë:

1) Zëvëndësimin ose fshirjen e aminoacideve që rezulton në ndryshimin e produkteve të translatimit

2) Shumë proteina v-onc janë proteina fuzioni të translatuara nga një v-onc që është një gen hybrid i një c-onc dhe një gjeni viral.

3) V-oncs ndërfuten në genomën e bujtësit me LTRs të cilat përmbajnë  promotorët/mbeshtetsit. Kjo ka të ngjarë  të rezultojë në shfaqjen e një geni që ne e njofim si pjesëmarës i mundshëm në kontrollin e transkriptimit dhe replikimin e ADN!

TRANSFORMIMI KRONIK I RETROVIRUSËVE QË NUK KANË V-ONC

Studimi,  që një virus transformues akut  i tillë si VSR përmban një ekstra gen, një onkogjen, shpjegon potencialin e lartë neoplastik të tyre por, përkundrazi, retrovirusët transformues kronikë  vetëm prodhojnë tumore ngadalë dhe ata nuk mbartin gjene ekuivalentë të v-onc. Shumë shumë  këta vriusë kanë tamam tre gene të zakonshme viralë (gag/pol/env). Një shembull është virusi i leukozës së shpendëve (VLSH). 

Po si virusët transformues kronikë shkaktojnë një tumor në rast se ata nuk kanë onkogjenë?

Është bërë një vrojtim në shumzim: Ashtu si bëjnë dhe retrovirusët e tjerë, VLSH mund të integrohet  në genomën e qelizës në shumë vënde të ndryshme, në tumoret e induktuara nga VLSH, porse virusi është gjetur GJITHMONË në pozicion të ngjashëm (shumë e rëndësishme). Kjo nënkupton që fenomenet thelbësore  transformuese duhet të jenë të rralla dhe që qelizat që formojnë tumore  janë një klon ( transformues akut të cilët integrohen në të gjitha vëndet). Në të gjithë rastet e tumorëve të induktuar nga VLSH, gjenoma virale është ndërfutur afër gjenit qelizor të quajtur  c-myc. Ky është një proto-onkogjen qelizor që, në një formë të ndryshuar ( si një v-onc) bartet nga disa retrovirusë transformues akutë ( si p.sh virusi i myelocytomës aviare i cili shkakton karcinomën, sarkomën dhe leukeminë). Më tej niveli i translatimit të o-myc në qelizën e tranformuar  të LASH është më e madhe  se në qelizat e pa infektuar. Kështu ndërfutja e genomës së VLSH dhe  të retrovirusëve të tjerë transformues kronikë tek një tjetër c-onc ka të njëjtin efekt  si e mbartin në një v-onc. 

OOnkogjeneza nga ndërfutja e mbështetësve
Figura 20

Kështu, në integrimin, virusi vendoset në drejtim të kundërt nga c-muc i cili mandej gjëndet nën influencën e promotorëve të fuqishëm LTR të virusi e cila  të shpie  në mbishfaqjen e c-myc. Kjo është quajtur onkogjenezë nga ndërfutja e promotorit ( Figura 19). 

 Por në disa tumorë virusi është vendosur poshtë nga gjeni c-myc. Megjithatë ne themi që LTRs gjithashtu kanë mbeshtëtësit  në vazhdim të promotorëve. Ne dimë që sekuencat  mbështetëse mund të jenë  të vendosur si lartë e poshtë për të patur efektin e tyre. Kjo është quajtur oknogjenezë nga ndërfutja e mbështetësve (Figura 20).

Përse është e rëndësishme ndërfutja afër c-myc? Proteina që kodon  për këtë gen është gjetur në bërthamën e qelizave normale dhe është pjesëmarëse në kontrollin e sintezës së ADN. Ajo mund të  tregojë që mbi shfaqja e c-myc shpie  në shumzim të shpejtë të ADN.

A Shumë gjene kanë vënd  të caktuar në kromozomet specifikë

B Shumë vënde thyerje  në kromozome që janë shumë afër një proto-onkogjeni qelizor  

Figura 21

MUNDET QË ONKOGJENËT VIRALË TË JENË PJESËMARRËS NË KANCERIN JO VIRAL?

Sapo është vrejtur që virusët mund ose të sjellin një onkogjen në qelizë ose mund të marrin kontrollin e proto-onkogjenëve qelizorë  për shkaktuar një tumor, çështja që u ngrit  ishte nëse proto-onkogjenët qelizorë mund të shkaktojnë  tumore në rast të mungesës të infeksionit retroviral. Përgjigja ishte  po! Rirregullimet e tjera të kromozomeve  mund të sjellin  një c-onc nën kontrollin e  promoter/mbështetës të gabuar (Figura21). Alternativisht, c-onc mund të jetë  ndryshuar (mutuar) në një rrugë të veçantë kështu që ai është mbi shprehur  ose ai mund të kodojë për një mutant proteinë me një funksion të ndryshuar.

Harta kromozomale jep lokalizimin preciz të vendit të një geni në një kromozom të veçantë dhe shumë kancere janë të lidhur  më ndryshimet në kromozome, veçanërisht translokacionet (dëmtimi i kromozomës në atë që dy pjesët të lidhen me dy pjesë të një kromozomi tjetër).

 Shumë vënde të dëmtuara në qelizën tumorale janë  shumë afër gjenit të njohur c-onc. Kjo është një tregues i madh dhe nuk ka të ngjarë që te  ketë ndodhur si shans!

* Në lymfomën Burkitt's c-myc në kromozomin 8 është sjellë në vendin  14 në kromozom në afërsi të gjenit përgjegjës për zinxhirët e rëndë të imunglobulinës. Duket që proto-onkogjeni mundet të jetë sjellë nën kontrollin e promotorit Ig, i cili me sa duket është shumë aktiv në limfocitet B. Kjo spjegon faktin që përse ky tumor lind në  qelizat B. Në lymfomat e tjera, c-onc është sjellë tek imunoglobulina promotor i zinxhirit të lehtë. Edhe këto janë gjithashtu lymfoma të qelizave B

Virusi i Epstein-Barr  ndoshta është shkaktari i limfomës Burkitt's. Ky është një herpes virus i zakonshëm që shkakton dëmtim kromozomal.

KA TË DHËNA QË NDRYSHIMET(MUTACIONET) NË ONKOGJENËT QELIZORË MUNDET QË TË REZULTOJNË GJITHASHTU NË TRANSFORMIM?

Të dhënat më të sakta vijnë nga onkogjeni qelizor që është homolog  i onkogjenit viral i gjetur në shtamin Harvey të sarkomës së murinëve të shkaktuar nga virusë (v-onc është quajtur HaRas). Ky c-onc është izoluar nga karcinoma e mshikëzës  së urinës dhe  është krahasuar me proto-onkogjenin norml c-onc. Në shumë tumore qelizorë është parë vetëm një ndryshim në sekuencat e amino acideve të proteinës, glycina në pozicionin 12 të aminoacideve është ndryshuar në valinë. Në pozicionin 12 vetëm  glicina dhe prolina japin rritje normale. Gjithë aminoacidet e tjera në këtë pozicion japin transformim të qelizës. Në karcinomën e mushkërisë, ADN  e transformuar  gjithashtu përmban c-HaRas, përsëri ai ka mutacion vendor, këtë herë në pozicionin 61.

CILI ËSHTË FUNKSIONI NORMAL I ONKOGJENËVE?

Si përmëndem dhe më lartë, c-oncs janë gjene normalë qelizorë që shfaqen dhe funksionojnë në të njëtin stad  të jetës së qelizës. Në do mendonim se ata  janë pjesëmarrës në sintezën e ADN ose ndoshta në rrugën e sinjalizimit që të shpie tek proliferimi. Më shumë se 40 onkogjenë dhe ndoshta ka dhe disa të tjerë ende të pazbuluar akoma.

Ne mund ti nën- ndajmë onkogjenët qelizorë në ata që enkodojnë proteinat bërthamore dhe ata që enkodojnë proteinat jashtë bërthamës. Këto të fundit kryesisht janë të lidhur me membranën e plazmës së qelizës.(Figura 22 dhe 23).

Produktet e onkogjenëve që janë proteina bërthamore
p.sh myc, myb. Këto janë pjesëmarrëse në kontrollin e shfaqjes së gjeneve (që është rregullimi i transkriptimit-ata janë faktorë transkriptues) ose kontrollojnë shumzimin e ADN. Neoplazia është e lidhur me ngritjen e transkriptimit të onkogjenit por shfaqja e fuqishme  nuk është gjithmonë e nevojshme,  më saktë ka nevojë të bëjë gjenin strukturisht aktiv më mirë se sa nën kontrollin e proceseve normalë rregullatorë.

Produktet e onkogjenëve që janë proteina të lidhura me membranën ose cytoplazmën
p.sh. abl, src, ras. Ky tip nuk tregon  ndryshim  të shprehjes por duket  se kthehet nga proto-onkogjen në onkogjen nëpërmjet mutacionit.Kështu në tumoret e induktuar src, mbishfaqja e fuqishme  e onkogjenit nuk ka efekt.

  

Klasat  e produkteve të proto-omkogjenëve qelizorë 
GF = faktorët rritës
REC = receptorët e  membranës
GP = G-protein transduktuese e  sinjaleve
KINASE = lidhës membrane  tyrosinë kinasa
CYT KINASE = proteina cytoplasmike kinazë
Figura 23

Në cilin pjesë të këtyre rasteve, mutacioni është dominant
Kështu , p.sh. në rast se një allele e erb-B (një homolog i receptorit EGF) ka ndryshuar kështu praktikisht ai është aktivizuar strukturalisht ( ai nuk ka nevojë për faktorin e rritjes epidermale të lidhet tek aktiviteti i filluar i tyrozinë kinazës), mandej sinjali është aktiv, pamvarësisht  faktit që allelja tjetër është normale.

ANTI-ONKOGJENËT (genet supresorë(bllokues) të tumoreve)

Mënyra se si retrovirusët shkaktojnë formacione tumori nëpërmjet onkogjenëve është përcaktuar më përpara kur nuk dihej asgjë se si virusët me ADN shkaktarë të tumoreve shkaktojnë tumore. Sigurisht, viruset tumoralë me ADN mbartin onkogjenë (si p.sh SV40 T-antigjen) por si e bëjnë këtë proteinat, të enkoduara në gjenet e vërteta virale pa homologë qelizorë, që të shkaktojnë formacione tumorale?

Ka qënë prej kohësh e njohur që shumë tumore janë rezultat i mutacioneve dominante, si p.sh. një funksion që bën rritjen qelizore është fituar kur ai nuk e bën atë (Figura 24). Kështu siç është theksuar dhe më lartë, në rast se ne kemi një receptor që dërgon sinjale kur ai lidh një faktor të rritjes  nëpërmjet aktivizimit në të të tyrozinë kinazës dhe që receptori ndryshon (mutohet) për pasojë aktiviteti i tyrozinë kinazës është në mënyrë të vazhdueshme i aktivizuar, qeliza do të marrë sinjale rritjeje të gabuara edhe në heterozygotë. Kështu alleli i ndryshuar (mutant) është dominant mbi allelin normal. 

Retinoblastoma: Një tumor jo proliferativ

Ka një klasë të çuditshme tumoresh që nuk shkon me karakteristikat e zakonshme  në të cilat onkogjeni mutant është dominues(dominant) mbi tipin e egër.

Në retinoblastomën, duket se ka një lezion që është jo proliferativ, që është një kancer  që shkakton mutacion  shkakton  humbje  funksioni (Figura 24). ( Ky është jo proliferativ sepse, në organizmat diploidë ka dy gjene. Në rast se një allele është ndryshuar(mutuar) ai nuk punon, tjetri akoma mund të kodojë për proteinë normale dhe funksioni është i ruajtur. Në rastin e humbjes së funksionit dhe nuk bën dot proteinë, të dy genet duhet të kenë ndryshuar (mutuar) kështu që ne kemi një ndryshim (mutacion)  humbje  të funksionit). Kështu është parë që proteina që është enkoduar në gjenin(Rb) të retinoblastomës është një supresor (bllokues) i rritjes. Në rast se do të ndodhë një ndryshim (mutacion) homozygote në gjenin Rb, nuk do të ketë  produkte të gjenit Rb dhe të gjitha dhe qelizat do të rriten jo normalisht për shkak se bllokuesi(supresori) i rritjes ka kohë që nuk është më present. Produkti i gjenit Rb është identifikuar se është një proteinë që ndodhet në bërthamë me peshë prej 105 kDalton.

Heterozygota në allelen Rb ka akoma Rb normale dhe tumoret mund të bllokohen (supresohen), porse kur homozygota nuk ka Rb funksionale ahere  tumoret nuk mund të bllokohen (supresohen).

Më lartë ne kemi theksuar që proteina E1A e adenovirusit (funksion i hershëm) është në një farë mënyre pjesëmarrëse në tumorogjenezën. Është parë që proteina E1A në qelizat e infektuara  me adenovirus dhe të transformuara është përbërë  nga një proteinë  105kD! Ky grumbullim është produkt i genit Rb (Figura 25). Kështu që duket se adenovirusi  mund të shkaktojë një rritje qelizore jo normale  nëpërmjet grumbullimit ( lidhur me këtë inaktivimin) të një proteine qelizore e cila ka për funksion të saj normal bllokimin e rritjes. Tumoret e shkaktuara nga inaktivimi i produktit të gjenit Rb, megjithatë janë të rrallë.

p53 dhe kanceri i njeriut

Përmbi 2 dekada të kaluara, që nga zbulimi i tij në vitin 1979, një gjen i njohur  si gjeni p53 (bazuar në madhësinë e proteinës së tij të enkoduar) është parë se ka lidhje me shumë kancere përfshi dhe ata që janë të trashëguar. Në përbërjen e këtyre kancereve  të trashëguar, është parë që gjeni p53 është mutant. Ndryshimet (alteracionet) në këtë proteinë duket se jenë baza (direkt ose indirekt) e shumë kancereve humane. Në total, 60% e kancereve  të njeriut shkaktohen me pjesëmarrjen e p53.

80% e kancereve të kolonit janë me pjesëmarrjen e gjenit  p53

Fillimisht ishte menduar që produkti i gjenit p53 shkaktonte kancere, por kërkimet e mëtejshme treguan të kundërtën, që njësoj si produkti i gjenit të retinoblastomës, një bllokues(supresor) tumori, proteina p53 është emërtuar si një roje e gjenomës pasi ai rregullon komponentë të shumfishtë të sistemit të kontrollit të dëmtimeve të ADN.

Si punon p53  në një qelizë funksionale? Normalisht, ka vetëm disa molekula bllokuese(supresore) të p53 në një qelizë të shëndoshë dhe këto janë strukturalisht  jo në funksion, por kur ADN dëmtohet (ndoshta nga radiacioni ose mutagjenët kimikë) dhe ndodh shumzimi i ADN, p53 i jep fund qetësisë. Shtimi i p53 bllokon shumzimin e ADN.    

p53 është një faktor transkriptimi. Kur ai rritet, p53 lidhet tek një vënd(e) specifik në kromozomet dhe aktivizon  gjene të tjerë  dhe këto pastaj bllokojnë mitozën. p53 mund të veprojë dhe në rrugë tjetër, kur ai shtohet  ai mund të vendosë  qelizën në kursin e apoptozës(vdekjes së programuar). Në çdo rast p53 shkakton bllokim të rritjes reversibile ose apoptozës(vdekjes së programuar) në vartësi të gjëndjes së aktivizimit qelizor; për shembull, dëmtim i gjërë  dhe  i pariparueshëm i ADN  mund të shpjerë  në prodhimin stabël duke përfshirë qelizën në apoptozë(vdekjen e programuar). Në kanceret e trashëgueshëm, ka ndryshim (mutacion) në gjenin p53; shpesh ai është një vend  i vetëm ndryshimi(mutacioni) dhe proteina nuk mund të lidhet më tej në vendin e saj korrekt në ADN dhe kështu nuk mund të bllokojë(supresojë) shumzimin(replikimin ) e ADN.

Ashtu si dhe produkti i gjenit Rb, ju shpresoni që efektet e p53 të jenë recessive(të humbura) meqënëse allelja e dytë normale e p53 duhet të bëjë proteinë funksionale dhe duhet të që mbyllë shumzimin(replikimin) e ADN si zakonisht;  kjo do të thotë , që në rast se ju jeni heterozygote për mutacion-megjithatë  dhe pa tjetër ju do të jeni larg vetëm prej një rruge të karcinogjenezës. Kështu përse qelizat që janë heterozygotë  për mutacionin e p53 kanë gjithashtu probleme?. Fatkeqësisht, proteina p53 formon  tetramerë të ngjashëm me një zinxhir dhe kështu që në rast se gjysma  e proteinave të p53 janë mutante, ka një shans të mirë që sejcili tetramer  do të ketë një molekulë p53 mutant dhe kjo inaktivon tetramerin, një efekt dominant negativ.

Megjithëse ne kemi parë shumë nga familjet që  trashëgojnë mutacione të p53, është e qartë  që shumica e mutacioneve të p53 vijnë nga faktorë ambientalë jo të trashëgueshëm: karcinogenë (benzopireni  në duhan, alfatoksina në  kërpudhat në myqe dhe drithëra, rrezet ultra violet)  shkaktojnë  mutacion vendor. Shënim: ka gjithashtu marje të funksionit të mutacioneve të p53 që të shpien në një tumor shumë agresiv. Këto gjene humbasin shumzimin (replikimin) e ADN. 

Çfarë do të bëjë kjo me virusët tumoralë me ADN? Pikërisht si me produktin e gjenit të retinoblastomës, prezenca e virusit mund të imitojë mutacionin dhe të nxjerrë  supresorët tumoralë jashtë nga veprimi nëëprmjet bashkimit në një formë inaktive që nuk mund të lidhet tek një vend specifik në ADN. Kjo është ajo çfarë duket në hepatitin C i cili shkakton karcionomën hepatoqelizore. Në rastin e qelizës së infektuar nga virusi i papilomës së njeriut, p53 është e lidhur nga proteina E6 dhe drejtohet tek një proteazë që njef vëndin e zhveshjes  tek p53 dhe kështu e shkatërron atë (Figura 26). Në vazhdim, E7 lidh dhe inaktivon proteinën Rb.

Shënim: Në terapinë radiative, dikur është menduar që radiacioni dëmton ADN e qelizave në ndarje kështu që ato nuk mund të ndahen më tej. Por në fakt, radiacioni dëmton vetëm pak ADN, por nuk do të vrasë qelizën, por dëmtimi i vogël është i mjaftueshëm të mbi rregullojë prodhimin e p53. Shumë kërkime janë tashmë duke u bërë për të parë nëse  mund të futet gjeni i shëndetshëm p53 në qelizë për të bllokuar rritjen e tumorit. 

Kështu njohuritë tona se si retrovirusët shkaktojnë kancer na kanë shpurë tek të kuptuarit e mënyrës së fshehtë të mëparshme në të cilën virusët tumoralë me ADN bëjnë të njëjtën gjë.

Kthehu në seksionin e virologji të Microbiology and Immunology On-line

faqja së fundi e ndërruar në  Monday, February 16, 2015
faqja mbahet nga  Richard Hunt