INFECTIOUS DISEASE

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IMMUNOLOGIE – CHAPITRE DIX-NEUF
IMMUNODEFICIENCES
 

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

 

OBJECTIFS DU COURS
Connaître les immunodéficiences primaires et secondaires
Connaître les immunodéficiences dans le cas du SIDA et d’autres conditions

IMMUNODEFICIENCES

L'immunodéficience décrit l’incapacité du système immunitaire à protéger contre les pathologies infectieuses ou les cancers.

L’immunodéficience primaire est provoquée par des anomalies génétiques ou de développement du système immunitaire. Ces défauts sont présents à la naissance, mais peuvent se manifester plus tard dans la vie.

L'immunodéficience acquise ou secondaire est la perte de la fonction immunitaire à la suite d'une exposition à des agents pathogènes, des facteurs environnementaux, une immunosuppression ou encore le vieillissement.
 

Connaître les immunodéficiences majeures et leurs caractéristiques
Comprendre les relations entre le site de la lésion et l’immunodéficience résultante
Connaître les tests de diagnostic pour différentes immunodéficiences

 

IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES

Les immunodéficiences primaires sont provoquées par des défauts génétiques du système immunitaire (Figure 1). Ces défauts peuvent concerner les mécanismes de défense immunitaires spécifiques ou non spécifiques. Ils sont classés en fonction de la cible de la lésion lors du développement ou de la différenciation du système immunitaire.
 

Les personnes souffrant de déficits immunitaires sont sensibles à une variété d'infections et le type d'infection dépend de la nature de l'immunodéficience (Tableau 1).

Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22)
Cette immunodéficience des cellules T est la plus clairement définie et est également connu comme l'aplasie thymique congénitale ou hypoplasie, ou encore immunodéficience avec hypo-parathyroïdie. Le syndrome est associé à une hypo-parathyroïdie, une cardiopathie congénitale, une implantation basse des oreilles et une bouche en forme de poisson. Ces défauts résultent d’un développement anormal du fœtus (au niveau de la 3e et de la 4e poche pharyngienne) au cours de la 6e à 10e semaine de gestation lorsque le thymus, les lèvres, les oreilles et l'arc aortique se forment. Aucune prédisposition génétique n’est claire, et les bébés atteints du syndrome de Di George ne présentent pas tous une aplasie thymique. Une greffe de thymus provenant d’un fœtus précoce (13 à 14 semaines de gestation) peut être utilisée pour le traitement. Des greffes réalisées à partir d’individus plus âgés peuvent provoquer des réactions de type GVH. Chez les patients DiGeorge sévèrement immunodéprimés, les vaccins vivants peuvent causer des infections persistantes.

Le syndrome de Di George se transmet de manière autosomique dominante (Figure 2) et est causée par une délétion sur le chromosome 22 (Figure 3). Les délétions sont de taille variable, mais la taille de la délétion n’est pas corrélée à la sévérité de la maladie. Dans environ 6% des cas, la microdélétion du chromosome 22 est héréditaire, mais, dans la plupart des cas, la délétion est provoquée de novo par des facteurs environnementaux. Les patients peuvent être traités par une greffe thymique.
 

Figure 3
La délétion de gènes dans le syndrome de DiGeorge peut être visualisée par un signal de fluorescence visible sur une seule des deux copies du chromosome 22.
David Ian Wilson, University of Newcastle on Tyne - NIH
 

Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B

L’ataxie-télangiectasie
L’ataxie-télangiectasie est une déficience en cellules T associée à un défaut de coordination des mouvements (ataxie) et la dilatation des petits vaisseaux sanguins de la zone de visage (télangiectasie). Les cellules T et leurs fonctions sont réduites dans des proportions variables. Le nombre de cellules B et les concentrations en IgM sont de normale à faible. Les IgG sont souvent réduites et les IgA sont considérablement réduites (dans 70% des cas). Il existe une forte incidence de tumeurs malignes, en particulier des leucémies, chez ces patients. Ces défauts proviennent d’une cassure sur le chromosome 14 au niveau du locus du TCR et des gènes de chaîne lourde des immunoglobulines.

Syndrome de Wiskott-Aldrich
Le syndrome de Wiskott-Aldrich est associé à un nombre normal de cellules T mais présentant des fonctions réduites, qui s'aggravent progressivement. Les concentrations en IgM sont réduites, mais les taux d'IgG sont normaux. Les taux d'IgA et d’IgE sont élevés. Les garçons atteints de ce syndrome développent un eczéma sévère, des pétéchies (due à un défaut de plaquettes et une thrombopénie). Ils réagissent mal aux antigènes polysaccharides et sont vulnérables à l'infection purulente. Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie liée à l'X (Figure 4) et résulte de défauts dans une glycoprotéine du cytosquelette, WASP et de CD43.

Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus »)
Un certain nombre de cas de déficits immunitaires ont été décrits dans lesquels il existe un défaut dans le gène de la protéine transactivatrice du CMH de classe II (CIITA), ce qui conduit à un défaut d’expression en molécules de classe II du CMH sur les APC. Étant donné que la sélection positive des cellules CD4 dans le thymus dépend de la présence de ces molécules du CMH, ces patients ont moins de cellules T CD4 et sont sujets aux infections. Certains patients présentent également des défauts dans le gène de la protéine TAP et, par conséquent n'expriment pas les molécules du CMH de classe I conduisant à une déficience en cellules T CD8+.
 

Pathologies des lymphocytes B
Il existe un certain nombre d’immunodéfieciences dans lesquelles les nombres et les fonctions des cellules T sont normaux, le nombre de cellules B peut être faible ou normal, mais les taux d'immunoglobulines sont faibles.

Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X
L’hypogammaglobulinémie liée à l'X, aussi appelé hypoglobulinémie ou agammaglobulinémie de Bruton, est l'hypogammaglobulinémie la plus grave dans laquelle le nombre de cellules B et les taux de toutes les immunoglobulines sont très faibles. Les patients ont un défaut dans la maturation des cellules B associé à un défaut du gène codant pour la tyrosine kinase des cellules B (Btk). Chez ces patients, les cellules B se développent jusqu’au stade de cellules pré-B possédant les chaînes H réarrangées d’immunoglobulines, mais pas les chaînes L. Le diagnostic repose sur une numération des cellules B et la détection des immunoglobulines. Les patients n'ont pas d’immunoglobulines et souffrent d'infections bactériennes récurrentes.

Hypogammaglobulinémie transitoire
A la naissance, les enfants ont des taux d'IgG comparables à ceux de la mère. Étant donné que la demi-vie des IgG est d'environ 30 jours, le niveau de ces anticorps d’origine maternelle diminue progressivement, mais trois mois plus tard les nourrissons commencent à synthétiser leurs propres IgG. Chez certains nourrissons, cependant, la synthèse d'IgG ne commence pas avant l'âge de 2 à 3 ans. Ce retard a été attribué à un défaut d’aide par les cellules T. Il en résulte une insuffisance passagère en IgG qui peut être traitée par l’administration de γ -globuline (immunoglobulines).

Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive)
Ces patients ont des carences en IgG et IgA apparaissant dans la 2ème ou 3ème décennie de leur vie parce que les cellules B ne parviennent pas à se différencier en cellules plasmatiques. Ces patients sont sensibles à une variété de bactéries et de protozoaires intestinaux pyogènes. Ils doivent être traités avec des immunoglobulines administrées par voie intraveineuse.

Déficience en IgA
Le déficit en IgA est la plus fréquente de toutes les immunodéficiences (1/700 de tous les individus caucasiens) et fait suite à un défaut de commutation de classe. Environ 20% des personnes atteintes de déficit en IgA ont également de faibles taux en IgG. Les patients déficients en IgA sont très sensibles aux infections gastro-intestinales, oculaires et rhino-pharyngées. Les patients atteints de déficit en IgA ont une incidence élevée de maladies auto-immunes (notamment celles mettant en jeu des dépôts de complexes immuns) et de tumeurs malignes lymphoïdes. Des anticorps anti-IgA (IgG) sont détectés dans 30 à 40 pour cent des patients qui ne devraient pas être traités avec des γ-globulines. Le diagnostic de laboratoire est basé sur la mesure IgA.

Déficit sélectif en IgG
Des carences en différentes sous-classes d'IgG ont été trouvées chez des patients. Ces patients sont sensibles aux infections pyogènes.

Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X
Les personnes atteintes de ce type d’immunodéficience ont de faibles concentrations en IgA et IgG avec des niveaux anormalement élevés d'IgM. Ces patients ne peuvent pas faire de commutation de classe d'IgM vers d'autres classes, ce qui est attribué à un défaut d’expression de CD40L sur leurs cellules T CD4+. Ils sont très sensibles à l'infection purulente et doivent être traités avec des γ-globulines intraveineuses.
 

SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE : DÉFICIT AFFECTANT LE LIGNAGE MYELOIDE

Il existe des immunodéficiences primaires du système immunitaire non spécifique. Elles consistent essentiellement en défauts portant sur les cellules phagocytaires, les cellules NK et le système du complément.

Agranulomatose congénitale
Dans ce cas, les patients ont une diminution du nombre de neutrophiles. Cela est dû à un défaut de différenciation des cellules progénitrices myéloïdes en neutrophiles. Ces patients sont traités avec une cytokine : le GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor) ou le G-CSF.

Défauts du système phagocytaire
Des défauts de cellules phagocytaires (nombre et/ou fonctions) peuvent conduire à une susceptibilité accrue à une variété d'infections.

Neutropénie cyclique
Cette immunodéficience se traduit par un faible nombre de neutrophiles circulants retrouvé environ toutes les trois semaines. La neutropénie dure environ une semaine au cours de laquelle les patients sont sensibles aux infections. Le défaut semble être du à une mauvaise régulation de la production des neutrophiles.

Maladie granulomatose chronique (CGD)
La CGD se caractérise par une adénopathie marquée, une hépato-splénomégalie et une inflammation chronique des ganglions lymphatiques drainants. Les leucocytes ont des mécanismes microbicides intracellulaires peu efficaces (Figure 5) et présentent une faible production d’espèces réactives de l’oxygène. Chez la majorité de ces patients, le déficit est dû à un défaut de la NADPH oxydase (cytochrome b558: gp91phox, ou plus rarement de la gp22phox) ou d'autres protéines agissant comme cofacteurs (gp47phox, gp67phox) participant au métabolisme oxydatif des cellules phagocytaire. Ces patients peuvent être diagnostiqués sur la base d'une mauvaise réaction de réduction du nitro-bleu de tétrazolium (NBT) qui est une mesure de la stimulation du métabolisme oxydatif. Le traitement de ces patients par l'interféron-gamma a été couronné de succès.
 

Déficience dans l’adhérence leucocytaire
Dans cette maladie, les cellules T et les macrophages n’expriment pas le récepteur du complément CR3 en raison d’un défaut d’expression de l’un ou l’autre des polypeptides CD11 ou CD18 composant ce récepteur et, par conséquent, ils ne peuvent pas réagir avec l’opsonine C3b. Il peut également y avoir un défaut dans les molécules d’adhérence LFA-1 ou Mac-1 de la famille des intégrines, résultat de l’expression déficiente des polypeptides CD11a ou CD11b entrant dans la composition de ces récepteurs respectivement. Ces molécules sont impliquées dans la diapédèse et donc, les neutrophiles déficients ne peuvent pas répondre efficacement aux signaux chimiotactiques. Le traitement consiste en une transplantation de moelle osseuse (déplétée en cellules T et compatible au niveau du CMH) ou la thérapie génique.

Syndrome de Chediak-Higashi
Le syndrome de Chediak-Higashi est marqué par la réduction (cinétique ralentie) de la destruction intracellulaire des pathogènes et du chimiotactisme accompagnée par un défaut de la fusion des phagosomes avec les lysosomes ainsi qu’une carence en protéases. Des lysosomes (granules intracellulaires) géants sont souvent identifiés dans ces cellules (Figure 6). La production de radicaux oxygénés est normale. Cette immunodéficience est souvent accompagnée de défauts dans les cellules NK et les plaquettes et des troubles neurologiques sont notés.
 

PATHOLOGIES DU SYSTEME DU COMPLEMENT

Des anomalies du système du complément conduisent également à une susceptibilité accrue aux infections. Il existe des déficiences génétiques de différents composants du système du complément, dont le plus grave est la carence en C3 qui pourrait résulter d’une synthèse faible de C3 ou d'une déficience en facteur I ou en facteur H.

 

IMMUNODEFICIENCES SECONDAIRES (ACQUISES)

Immunodéficiences associées à des infections
Les infections bactériennes, virales, par les protozoaires, les helminthes et les champignons peuvent conduire à des carences en cellules B, en cellules T, en macrophages et/ou en PMN. Parmi ces pathologies, le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) est le plus marquant. Des immunodéficiences secondaires sont également observées chez les patients porteurs de tumeurs malignes.

Défauts immunologiques dans le SIDA
Les diverses immunodéficiences acquises passent inaperçue en regard du sida qui est causée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Ce virus a été découvert en 1981 et les patients présentaient des infections fongiques opportunistes avec des organismes tels que Pneumocystis carinii et dans d'autres cas, une tumeur de la peau connue sous le nom de sarcome de Kaposi. Il existe deux grands types de VIH: le VIH-1 et 2, le premier étant la souche trouvée fréquemment en Amérique du Nord. Le VIH se transmet par les rapports sexuels, le sang infecté et les fluides corporels ainsi que de la mère au fœtus. Le VIH est un rétrovirus à ARN lequel subit une transcription inverse en ADN utilisant la transcriptase inverse virale (RT) après que l'entrée du virus dans la cellule ait eu lieu. L'ADN est intégré dans le génome de la cellule hôte en tant que provirus et est répliqué en même temps que le génome de la cellule hôte. Le VIH-1 ne se réplique pas dans la plupart des autres animaux, mais infecte les chimpanzés chez qui il n'induit pas le sida. Les souris SCID reconstituées avec des lymphocytes humains peuvent aussi être infectés par le VIH-1. Le virion du VIH-1 se compose d'une enveloppe virale constituée d’une bicouche lipidique externe issue de la cellule hôte dans laquelle sont intégrées les glycoprotéines virales constituées de la gp41 transmembranaire associées à la gp120. La gp120 se lie au récepteur CD4 exprimé sur les cellules hôtes. Protégée par l'enveloppe virale on retrouve la nucléocapside constituée d'une couche de protéine de matrice composée de p17 et une capside interne constitué de p24. Le génome viral est constitué de deux molécules d'ARN simple brin associées à deux molécules de RT ainsi qu’à d'autres enzymes, incluant une protéase et une intégrase.

Cycle de réplication et cibles de la thérapie
Le virus se fixe à la molécule CD4 sur les cellules Th, les monocytes et les cellules dendritiques par l'intermédiaire de la gp120 du VIH. Pour l'infection par le VIH, un corécepteur est nécessaire. Le corécepteur est un récepteur de chimiokine comme CXCR4 ou CCR5. CCR5, principalement exprimé sur les macrophages, et CXCR4, sur cellules T CD4+, servent de corécepteurs pour l'infection à VIH. Après la fusion de l'enveloppe du VIH et de la membrane de l'hôte, la nucléocapside pénètre dans la cellule. La RT synthétise l'ADN viral, qui est transporté vers le noyau où il s'intègre dans l'ADN de la cellule sous la forme d'un provirus. Le provirus peut rester latent jusqu'à ce que la cellule soit activée et que le provirus subisse alors également la transcription. Les virions, comprenant de l'ARN et des protéines virales transcrites sont alors produits. Ces particules bourgeonnent à la membrane de la cellule hôte où ils acquièrent l'enveloppe créant ainsi de nouveaux virus infectieux. Sur la base de ces connaissances, des agents thérapeutiques ont été mis au point qui ciblent l'entrée du virus (fusion des membranes du virus et de l’hôte) ainsi que des inhibiteurs d’enzymes telles que la RT, la protéase et l’intégrase virales. La thérapie antivirale hautement active (highly active anti-retroviral therapy, HAART) est un cocktail de trois ou plus de ces agents.

Perturbations immunologiques
Le virus se réplique rapidement et, en environ deux semaines, le patient peut développer une fièvre. La charge virale dans le sang augmente de manière significative et atteint sont pic en deux mois, après quoi il y a une baisse soudaine liée à la présence du virus latent retrouvé dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques. Les CTL antiviraux se développent très tôt alors que les anticorps peuvent être détectés entre 3 et 8 semaines. L’élimination par les CTL des cellules Th infectées se produit autour de 4 - 8 semaines après l’infection et conduit à une diminution progressive des cellules T CD4+. Lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 + diminue en dessous du seuil de 200 par millimètre cube, un sida se développe.

Immunothérapie
Il y a plusieurs limites au développement d'un vaccin efficace contre le VIH.

• Le vaccin atténué peut induire la maladie

• Les cellules T CD4+ peuvent être détruites par le vaccin

• La variabilité antigénique du VIH

• Une faible immunogénicité du virus lié à la baisse d’expression des molécules du CMH

• Le manque de modèles animaux

• Le manque de tests in vitro

Les approches suivantes ont été adoptées pour les vaccins en cours de développement

• Vaccination avec des mutants de délétion visant à réduire la pathogénicité

• Vaccination avec des protéines recombinantes

• Vaccination avec des vecteurs viraux exprimant des gènes codant pour des protéines du VIH

• Administration de chimiokines agissant comme des compétiteurs pour la liaison du VIH-1 aux corécepteurs

• Administration d’IL-2 dans le but de stimuler les cellules Th.

Immunodéficiences liées au vieillissement
Ces immunodéficiences comprennent une involution progressive du cortex thymique avec une baisse de la cellularité et une réduction de la taille du thymus, une diminution de la fonction des cellules suppressives et par conséquent une augmentation de l'auto-réactivité et, enfin, une diminution des fonctions des cellules T CD4+. A l’inverse, les fonctions des cellules B peuvent être légèrement accrues.

Immunodéficiences associées au cancer et autres pathologies
Des déficits en cellules B ont été notés dans le myélome multiple, la macroglobulinémie de Waldenstrom, la leucémie lymphoïde chronique et les lymphomes bien différenciés. La maladie de Hodgkin et les tumeurs solides au stade avancé sont associées à une insuffisance fonctionnelle des cellules T. La plupart des agents chimiothérapeutiques utilisés pour le traitement des tumeurs malignes sont également immunosuppresseurs.

D'autres conditions dans lesquelles se produisent des immunodéficiences secondaires sont l'anémie falciforme, le diabète sucré, la malnutrition protéino-calorique, les brûlures, la cirrhose alcoolique, la polyarthrite rhumatoïde, un dysfonctionnement rénal, etc…
 

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