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IMMUNOLOGIE -  CHAPITRE HUIT 

FORMATION  DES ANTICORPS

 

Gene Mayer, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

 

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LECTURES
Male et al. Immunology
7ème édition pp 172-180
 

OBJECTIFS DU COURS
Décrire les caractéristiques générales de la réponse immune spécifique
Comparer entre elles les réponses anticorps primaires et secondaires
Décrire les évènements moléculaires mis en jeu lors de commutation de classe et l’expression membranaire des immunoglobulines
 

CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES DE LA RÉPONSE ANTICORPS

Discrimination SOI/NON-SOI
Une des traits caractéristiques de la réponse immunitaire spécifique est que ce système discrimine normalement les composants du SOI et du NON-SOI et ne réagit que contre le NON-SOI.

Mémoire
Un second trait de la réponse immune spécifique est qu’elle présente une mémoire. Le système immunitaire « se souvient » s’il a déjà réagi contre un antigène auparavant et il réagit alors à une réexposition secondaire à cet antigène d’une manière différente de celle utilisée lors de la rencontre initiale dite « primaire ». Généralement, seule une exposition au même antigène mettra en jeu cette réponse mémoire.

Spécificité
Un troisième caractéristique de la réponse immune spécifique est qu’elle offre un fort degré de spécificité dans ses réactions. Une réponse contre un antigène donné sera spécifique à cet antigène ou seulement étendue à quelques antigènes proches.

N.B. Ces caractéristiques sont propres à toues les réponses immunes spécifiques.
 

MOTS-CLÉS
Phase d’équilibrage
Réponse primaire
Phase de plateau
Commutation de classe
Phase d’induction
Phase de déclin ou de contraction
Phase d’élimination immunitaire
Phase logarithmique
Réponse secondaire ou anamnestique
 

Figure 1

Devenir de l’immunogène

Clairance après une injection primaire
La cinétique de la clairance de l’antigène après une administration primaire est représentée dans la Figure 1.

Phase d’équilibrage
La première phase est qualifiée d’équilibrage ou encore de phase d’équilibration. Pendant cette phase, la concentration antigénique s’équilibre entre les compartiments vasculaires et extravasculaires par simple diffusion. C’est normalement un processus rapide. Dans le cas d’antigènes particulaires, comme ceux-ci ne diffusent pas, cette phase n’existe pas.

Phase de décroissance catabolique
Lors de cette phase, les cellules de l’hôte et les enzymes métabolisent l’antigène. La majorité de l’antigène est capturé par les macrophages et les autres cellules phagocytaires. La durée de cette phase dépend de l’hôte et de l’antigène.

Phase d’élimination immunitaire
Lors de cette phase, les anticorps récemment produits se combinent à l’antigène pour former des complexes antigène/anticorps qui sont alors phagocytés et dégradés. Les anticorps apparaissent dans le sérum seulement à la fin de cette phase d’élimination immunitaire.

Clairance après une injection secondaire
S’il y a des anticorps circulants dans le sérum, l’injection de l’antigène pour une seconde fois conduira à une élimination immunitaire rapide de ce dernier. S’il n’y a pas d’anticorps circulants, la clairance secondaire de l’antigène passera par les trois phases indiquées précédemment dans la clairance primaire mais la phase immunitaire sera opérante plus précocement.
 

 

Cinétique de la réponse anticorps contre un antigène T-dépendant

Réponse anticorps primaire (1o)
La cinétique de la réponse anticorps primaire contre un antigène est illustrée dans la Figure 2.

Phase d’induction aussi appelée phase de latence ou retard
Lors de cette phase, l’antigène est reconnu comme étranger et les cellules B commencent à proliférer et à se différencier en réponse à la stimulation par l’antigène. La durée de cette phase varie en fonction de l’antigène mais dure généralement de 5 à 7 jours.

Phase log ou exponentielle
Lors de cette phase, la concentration en anticorps augmente de façon exponentielle dans la mesure où les cellules B stimulées par l’antigène se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.

Phase de plateau ou d’équilibre ou stationnaire
Pendant cette phase, il y autant d’anticorps produits que d’anticorps dégradés de telle sorte que la concentration nette en anticorps reste constante.

Phase de déclin ou de décroissance (encore appelée contraction)
Lors de cette phase, le taux de dégradation des anticorps excède celui de la production de nouveaux anticorps de telle sorte que les taux globaux d’anticorps diminuent progressivement. A la fin de cette phase, le taux d’anticorps peut revenir au niveau de base.
 

Réponse secondaire (2o) encore appelée réponse mémoire ou anamnestique (Figure 3)

Phase de latence
Lors d’une réponse secondaire, la phase d’induction existe mais est normalement plus courte que celle observée en réponse primaire.

Phase exponentielle
La phase exponentielle de la réponse secondaire est plus rapide et conduit à un taux d’anticorps produits plus élevé qu’en phase primaire.

Phase de plateau
Pendant cette phase, il y autant d’anticorps produits que d’anticorps dégradés de tel sorte que la concentration nette en anticorps reste constante.

Phase de contraction
La phase de déclin ou de contraction n’est pas aussi rapide que lors de la réponse primaire et les anticorps produits peuvent persister des mois ou des années voire la vie entière.

 

Spécificité des réponses 1o et 2o

Les anticorps produits en réponse à un antigène sont en général spécifiques de cet antigène, mais il peut aussi y avoir une réaction croisée avec d'autres antigènes qui sont similaires sur le plan structural à l'antigène ayant déclenché la réponse. En général, les réponses secondaires ne sont provoquées que par le même antigène utilisé lors de la réponse primaire. Toutefois, dans certains cas, un antigène apparenté à l’antigène ayant servi à la réponse primaire peut produire une réponse secondaire, mais c'est une exception rare.
 

Changements qualitatifs lors des réponses anticorps 1o et 2o

Changement de classe des immunoglobulines
Dans la réponse primaire, la classe d'anticorps majoritairement produite est l’IgM alors que dans la réponse secondaire c’est l’IgG (ou aussi IgA ou IgE) (Figure 4). Les anticorps qui persistent dans la réponse secondaire sont les anticorps de type IgG.
 

Affinité
L'affinité des anticorps de type IgG produits augmente progressivement au cours de la réponse, en particulier après immunisation avec de faibles doses d'antigène (Figure 5). C’est ce qu'on appelle la maturation d'affinité. La maturation d'affinité est plus prononcée lors de la réponse secondaire à l'antigène.
 

Comme illustré dans la Figure 6, la sélection clonale permet d’expliquer le phénomène de la maturation d'affinité. Une autre explication à la maturation d'affinité, est que, après qu’un changement de classe ait eu lieu lors de la réponse immunitaire, des mutations somatiques ont lieu qui vont modifier les anticorps de telle sorte à ce qu’ils présentent une plus grande affinité. Il existe des preuves expérimentales à ce mécanisme, même si on ne connaît pas tous les détails du mécanisme par lequel la mutation somatique est déclenchée après l'exposition à l'antigène.

Avidité
En conséquence à l’augmentation de l’affinité au cours de la réponse, l’avidité des anticorps augmente elle aussi.

Cross-réactivité
L’augmentation progressive de l’affinité au cours de la réponse conduit également à une augmentation des réactions croisées. Une explication pour comprendre comment une augmentation d‘affinité conduit à une augmentation des réactions croisées est fournie dans l’exemple ci-dessous.
 

Dans l’exemple montré ici, si une affinité minimale de 10-6 M est nécessaire pour détecter une réaction, une réaction croisée d’affinité 10-3 M sera indétectable. Toutefois, si au cours de la réponse l’affinité augmente d’un facteur 1000, alors la réaction contre l’antigène ayant servi à l’immunisation mais aussi celle contre l’antigène cross-réactif seront détectées.

Evènements cellulaires au cours des réponses 1o et 2o contre les antigènes T-dépendants

Réponse primaire (Figure 7)

Phase d’induction ou de latence
Des clones de lymphocytes T et B possédant les récepteurs antigéniques appropriés se lient à l’antigène, s’activent et commencent à proliférer. Les clones de lymphocytes B qui se sont divisés se différencient en plasmocytes qui commencent à secréter des anticorps.

Phase log ou exponentielle
Au début, le plasmocyte va secréter des IgM car, par défaut, c’est la région Cμ des gènes de chaînes lourdes qui est associée au exons VDJ réarrangés, car elle est la plus proche du réarrangement. A la fin, certaines cellules B feront la commutation de classe d’IgM vers IgG, IgA ou IgE. Au fur et à mesure que davantage de cellules B prolifèrent et se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps, la concentration en anticorps augmente de façon exponentielle.

Phase stationnaire ou de plateau
Au fur et à mesure que l’antigène disparaît, les cellules T et B ne sont plus activées. De plus, des mécanismes qui régulent négativement la réponse immunitaire se mettent en place. Finalement, les plasmocytes commencent à mourir. Quand le taux de production d’anticorps s’équilibre avec le taux de dégradation des anticorps, alors la phase stationnaire est atteinte.

Phase de déclin ou de contraction
Quand il n’y a plus d’anticorps produits, l’antigène ayant disparu et ne pouvant plus activer les cellules T et B, les anticorps résiduels sont dégradés progressivement conduisant à la phase de contraction.
 

 Figure 8

 Figure  9

Réponse secondaire (Figure 8)

Toutes les cellules T et B stimulées par l'antigène au cours de la réponse primaire ne meurent pas. Certaines ont une longue durée de vie et constituent ce que l'on appelle le réservoire de cellules mémoires. A la fois des cellules T mémoires et des cellules B mémoires sont produites; les cellules T mémoires survivent plus longtemps que les cellules B mémoires. Lors d’une nouvelle rencontre avec l’antigène, ce sont donc non seulement des cellules T et B naïves qui seront activées, mais aussi les cellules mémoires et, de ce fait, il y a un temps de latence plus court lors de la réponse secondaire. Comme il y a un nombre plus important de clone de cellules qui sera stimulé, le taux de production des anticorps sera également augmenté au cours de la phase logarithmique de la production d'anticorps et des niveaux plus élevés de production seront atteints. En outre, étant donné que beaucoup, si ce n’est la totalité, des cellules B mémoires ont réalisé une commutation de classe vers IgG (mais aussi IgA ou IgE), ce sont les IgG qui seront produites précocement lors d’une réponse secondaire. Finalement, comme il y a aussi davantage de lymphocytes T mémoires qui peuvent aider les cellules B à faire la commutation de classe vers IgG (IgA ou IgE), la classe prédominante des Immunoglobulines produites lors de la réponse secondaire sera l’IgG (et aussi IgA ou IgE).
 

Réponse anticorps contre les antigènes T-indépendants

Les réponses immunitaires contre les antigènes T-indépendants sont caractérisées par la production d'anticorps IgM et une absence de réponse secondaire. La réponse secondaire contre les antigènes T-indépendants conduit, en fait, à une nouvelle réponse primaire, comme illustré dans la Figure 9.
 

Commutation de classe

Au cours de la réponse immunitaire à un antigène T-dépendant, une commutation de classe se produit depuis la classe IgM vers une autre classe (sauf IgD). Notre connaissance de la structure des gènes des immunoglobulines nous permet de comprendre comment se produit la commutation de classe (Figure 10).

Au cours de la commutation vers une autre classe d’anticorps, il se produit un réarrangement d'ADN entre un site de commutation (Su) situé dans l'intron placé entre les régions VDJ réarrangées et le gène Cμ et un autre site de commutation situé en amont de l'un des autres gènes de la région constante de chaîne lourde. Cet événement de recombinaison conduit à rapprocher la région VDJ de l'un des autres gènes de régions constantes, ce qui permet l'expression d'une nouvelle classe de chaîne lourde. Comme le même gène VDJ est amené à proximité d'un gène C différent et que la spécificité de l'anticorps est déterminée par les régions hypervariables de la région V, l'anticorps produit après que le commutation ait eu lieu aura la même spécificité que précédemment.

Ce sont les cytokines sécrétées par les cellules T auxiliaires qui vont provoquer la commutation vers certains isotypes d’anticorps.
 

Immunoglobuline membranaire et sécrétée

La spécificité des immunoglobulines de membrane exprimées à la surface d’une cellule B et de celle de l'Ig secrétée par la forme plasmocytaire de cette cellule B est la même. Les raisons expliquant comment, à partir d'une cellule B donnée, la spécificité de l’immunoglobuline présente à la membrane sera identique à celle sécrétée peuvent être déduites de l’organisation des gènes d'immunoglobulines (Figure 11).

Il y a deux sites potentiels de polyadénylation du gène de l'immunoglobuline. L'un est situé après l'exon codant pour le dernier domaine de la chaîne lourde, et l'autre, après les exons qui codent pour les domaines trans-membranaires. Si le premier site polyA est utilisé, le pré-ARNm sera épissé pour produire une protéine sécrétée. Si le second site polyA est utilisé, le pré-ARNm se épissé pour produire une forme membranaire de l'immunoglobuline. Cependant, dans tous les cas, la région VDJ utilisée est la même et, donc, la spécificité de l'anticorps restera la même. Tous les gènes de régions C ont ces portions supplémentaires codant pour des parties ancrées dans la membrane, et donc, après la commutation vers d'autres classes d'immunoglobulines, celles-ci peuvent être soit sécrétées soit exprimées à la surface des cellules B.
 

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