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OBJETIVOS
Ressaltar as principais citocinas que são mediadoras da: (i) imunidade
natural, (ii) imunidade adaptativa e (iii) hematopoiese.
Discutir a regulação das respostas imune
PALAVRAS CHAVE
Monocinas, Linfocinas, Interleucinas, Quimiocinas, Redundância, TNF-α,
IL-1, IL-10, IL-12, Interferons, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, TGF-β, GM-CSF,
M-CSF, G-CSF, Tregss
Figura 1
Receptores para várias citocinas mostrando subunidades comuns |
visão geral
Citocinas são um grupo diversificado de proteínas não humorais que agem como
mediadoras entre células. Elas foram inicialmente identificadas como produtos
das células imunes que agem como mediadoras e reguladores dos processos imunes
mas agora se sabe que muitas citocinas são produzidas por células que não são do
sistema imune e que têm efeito no sistema não-imune também. Citocinas estão
sendo usadas clinicamente como modificadores de resposta biológica para o
tratamento de várias doenças. O termo citocina é um termo geral usado para
descrever um grande grupo de proteínas mas há outros termos que são comumente
usados para descrever tipos particulares de citocinas. Estes incluem:
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Monocinas, citocinas produzidas pelas células mononucleares fagocíticas
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Linfocinas, citocinas produzidas por linfócitos ativados, especialmente células
Th
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Interleucinas, citocinas que agem como mediadores entre leucócitos
Citocinas não são tipicamente armazenadas como proteínas pré-formadas. Ao invés
disso a sua síntese é iniciada por transcrição gênica e seus RNAm têm vida curta.
Eles são produzidos à medida que é são necessitados para as respostas imunes.
Muitas citocinas individuais são produzidas por muitos tipos de células e agem
em muitos tipos celulares (isto é, elas são pleiotrópicas) e em muitos casos
citocinas têm ações similares (isto é, elas são redundantes). A redundância é
devida à natureza dos receptores de citocina. Receptores para citocinas são
heterodímeros (às vezes heterotrímeros) que podem ser agrupados em famílias em
que uma subunidade é comum a todos os membros de uma dada família. Alguns
exemplos são mostrados na Figura 1. Uma vez que a subunidade comum a todos os
membros da família funciona na ligação da citocina e na transdução de sinal, um
receptor para uma citocina pode responder a outra citocina da mesma família.
Assim, um indivíduo que não tem IL-2, por exemplo, não é severamente afetado
porque outras citocinas (IL-15, IL-7, IL-9, etc.) assumem a sua função.
Similarmente, uma mutação em uma subunidade de receptor de citocina que não seja
a comum tem muito pouco efeito. Por exemplo, uma mutação no gene para a
subunidade gama da IL-2R causa imunodeficiência combinada severa ligada ao X (XSCID)
caracterizada por defeitos celulares de células T e B completos ou quase
completos.
Uma citocina frequentemente influencia a síntese de outras citocinas. Elas podem
produzir cascatas, ou aumentam ou suprimem a produção de outras citocinas. Além
disso, elas podem frequentemente influenciar a ação de outras citocinas. Os
efeitos podem ser:
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Antagonistico
-
Aditivo
-
Sinergístico
Citocinas se ligam a receptores específicos em células-alvo com grande afinidade
e as células que respondem a citocinas são: 1) a mesma célula que secretou a
citocina (autocrina); 2) uma célula próxima (parácrina) ou 3) uma célula
distante atingida por meio da circulação (endócrina). Respostas celulares a
citocinas são geralmente lentas (horas) porque elas requerem síntese de novo RNAm e de proteínas
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Figura 2
Ações imunorregulatórias do interferon gama no sistema imune. Observe as
atividades antiproliferativa e antiviral são mais fracas do que as do
IFN alfa e IFN beta. IFN gama é a mais potente dos três na ativação de
macrófago e na indução da expressão de MHC classe II |
CATEGORIAS DE CITOCINAS
Citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas
suas funções ou suas origens mas é importante lembrar que devido ao
fato de elas poderem ser produzidas por muitos tipos diferentes de
células e agirem em muitos tipos diferentes de células, qualquer
tentativa de categorizá-las será sujeita a limitações.
Mediadores da imunidade natural
Citocinas que têm papel importante no sistema imune inato incluem:
TNF-α, IL-1, IL-10, IL-12, interferons tipo I (IFN-α e IFN-β), IFN-γ,
e quimiocinas.
TNF-α
Fator de necrose tumoral alfa é produzido por macrófagos ativados em
resposta a micróbios, especialmente ao lipopolissacarídeo (LPS) de
bactéria Gram negativa. É um mediador importante em inflamação aguda.
Ele media o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os locais
da infecção através da estimulação das células endoteliais que
produzem moléculas de adesão e pela produção de quimiocinas que são
citocinas quimiotácticas. TNF- α também age no hipotálamo para
produzir febre e promove a produção de proteínas de fase aguda.
IL-1
Interleucina 1 é uma outra citocina inflamatória produzida pelos
macrófagos ativados. Seu efeito é similar ao do TNF-α e também ajuda
a ativar células T.
IL-10
Interleucina 10 é produzida pelos macrófagos ativados e células Th2.
É predominantemente uma citocina inibidora. Ela inibe a produção do
IFN-γ pelas células Th1, que muda as respostas imunes para um tipo
Th2. Ela também inibe a produção de citocina por macrófagos ativados
e a expressão de moléculas de MHC classe II e moléculas co-estimulatórias
em macrófagos, resultando no bloqueio das respostas imunes.
IL-12
Interleucina 12 é produzida pelos macrófagos ativados e células
dendríticas. Ela estimula a produção de IFN-γ e induz a
diferenciação de células Th para se tornarem células Th1. Além
disso, ela aumenta as funções citolíticas de Tc em células NK.
Interferons tipo I
Interferons tipo I (IFN-α e IFN-β) são produzidos por muitos tipos
de células e eles funcionam inibindo a replicação viral nas células.
Eles também aumentam a expressão de moléculas de MHC classe I em
células tornando-as mais susceptíveis à morte pelas CTLs.
Interferons tipo I também ativam células NK.
INF-γ
Interferon gama é uma citocina importante produzida primariamente
pelas células Th1, embora ela possa também ser produzida pelas
células Tc e NK em uma extensão menor. Ela tem numerosas funções
tanto no sistema imune inato como no adaptativo como mostrado na
Figura 2.
Quimiocinas
Quimiocinas são citocinas quimiotácticas produzidas por muitos tipos
de leucócitos e outros tipos celulares. Elas representam uma grande
família de moléculas que funcionam no recrutamento de leucócitos
para os locais da infecção e participam no tráfico de linfócitos
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Figura 3
Ações imunorregulatórias da interleucina-2
Figura 4
Proliferação de célula T e citocinas. Quando células T estão em repouso
elas não fazem citocinas tais como as interleucinas 2, 4 ou 7. Nem
expressam grandes quantidades de seus receptores. Não há receptores para
IL-2. A ativação de células T leva à formação de receptores de IL-2 de
alta afinidade e à indução da síntese e secreção de IL-2 e IL-4. Estes
se ligam aos seus receptores e as células proliferam. Quando a
estimulação por interleucinas diminui (ex. Quanto a estimulação do
antígeno diminui), os receptores diminuem e a fase proliferativa está
terminada. Obs.: estimulação pelas citocinas pode ser parácrina e
autócrina. |
Mediadores da imunidade adaptativa
Citocinas que têm uma participação importante no sistema imune adptativo
incluem: IL-2, IL-4, IL-5, TGF-β, IL-10 e IFN-γ.
IL-2
Interleucina 2 é produzida pelas células Th, embora ela possa também ser
produzida pelas células Tc em menor extensão. Ela é o mais importante fator
de crescimento para as células T. Ela promove o crescimento de células B e
pode ativar células NK e monócitos como mostrado na Figura 3. IL-2 age em
células T de forma autócrina. A ativação de células T resulta na expressão
de IL-2R e na produção de IL-2. A IL-2 se liga à IL-R e promove a divisão
celular. Quando as células T não estão mais sendo estimuladas pelo antígeno,
a IL-2R irá eventualmente decair e a fase proliferativa termina. Figura 4.
IL-4
Interleucina 4 é produzida pelos macrófagos e células Th2. Ela estimula o
desenvolvimento de células Th2 a partir de células Th virgens e promove o
crescimento de células Th2 diferenciadas resultando na produção de uma
resposta humoral. Ela também estimula a mudança de classe de Ig para o
isotipo IgE.
IL-5
Interleucina 5 é produzida pelas células Th2 e funciona na promoção do
crescimento e diferenciação de células B e eosinófilos. Ela também ativa
eosinófilos maduros.
TGF-β
Fator de transformação de crescimento beta é produzido pelas células T e
muitos outros tipos celulares. Ela é primariamente uma citocina inibidora.
Ela inibe a proliferação de células T e a ativação de macrófagos. Ela também
age nos PMNs e nas células endoteliais bloqueando os efeitos de citocinas
pró-inflamatórias.
Estimuladores da hematopoiese
Algumas citocinas estimulam a diferenciação de células hematopoiéticas. Elas
incluem GM-CSF que promove a diferenciação de progenitores de medula óssea,
M-CSF, que promove crescimento e diferenciação de progenitores em monócitos
e macrófagos e G-CSF, que promove produção de PMNs
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Figura 5a
Rede da citocina. Comunicação entre linfócitos e macrófagos e o
hipotálamo, suprarrenais e o fígado |
REDE DE CITOCINAS
Embora tenhamos focalizado a produção e ação de citocinas nas células do
sistema imune, é importante lembrar que muitas delas têm efeitos em
outras células e sistemas de órgãos. Um diagrama esquemático mostrando
algumas das interações na rede de citocinas é apresentada na Figura 5a,
b e c.
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Figura 6
Regulação por anticorpo. Anticorpo solúvel compete com Ig de superfície
pela ligação ao antígeno (esquerda) ou anticorpos solúveis se ligam ao
receptor de Fc produzindo um sinal inibidor (direita) |
IMUNORREGULAÇÃO
A magnitude de uma resposta imune é determinada pelo equilíbrio
entre ativação por antígeno de linfócitos e influências regulatórias
negativas que impedem ou silenciam a resposta. Mecanismos
regulatórios podem agir no reconhecimento, ativação ou fases
efetoras de uma resposta imune. Exemplos de regulação que já foram
discutidos incluem:
- Reconhecimento de antígeno na ausência de co-estimulação resultando
em anergia
- Recognhecimento de antígeno com acoplamento de B7 em CTLA-4
resultando em regulação negativa da ativação de célula T
- Citocinas com atividades estimulatórias ou inibitórias nas células
imunes
- Interações idiotipo/anti-idiotipo levando à estimulação ou inibição
de respostas imunes.
Além destas há outras formas pelas quais as respostas imunes podem
ser reguladas.
Regulação pelo anticorpo (Figura 6)
Anticorpos solúveis podem competir com os receptores de antígeno nas
células B e bloquear ou impedir a ativação da célula B. Além disso
complexos antígeno-anticorpo podem se ligar aos receptores Fc nas
células B, enviando um sinal inibidor às células B.
Regulação por células T regulatórias (Tregs)
Células T regulatórias (Tregs) são uma população de células
recentemente descrita que regulam respostas imunes. Elas não impedem
a ativação inicial de célula T; ao contrário, elas inibem uma
resposta contínua e impedem respostas crônicas e potencialmente
danosas. Elas não têm características de células Th1 ou Th2 mas elas
podem suprimimir as respostas de Th1 e Th2.
Tregs de ocorrência
natural
O timo gera células
CD4+/CD25+/Foxp3+ que funcionam como Tregs. Essas Tregs suprimem
respostas imunes de uma forma dependente de contato celular mas o
mecanismo de supressão ainda não está determinado.
Tregs induzidas
Na periferia algumas células T são induzidas
para se tornarem Tregs por antígeno e IL-10 ou TGF-β. Tregs
induzidas por IL-10 são CD4+/CD25+/Foxp3- e são referidas como
células Tr1. Essas células suprimem as respostas imunes pela
secreção de IL10. Tregs induzidas por TGF-β são CD4+/CD25+/Foxp3+ e
são referidas como Tregs induzidas. Essas células suprimem pela
secreção de TGF-β.
Tregs CD8+
Algumas células CD8+ podem também ser induzidas pelo
antígenos e IL-10 para se tornarem uma célula Treg. Essas células
são CD8+/Foxp3+ e elas suprimem por um mecanismo dependente de
contato celular ou por secreção de citocinas. Essas células têm sido
demonstradas in vitro e hoje em dia se sabe que elas existem in
vivo.
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Figura 2
Figura 3
