DOENÇAS INFECCIOSAS

IMUNOLOGIA -  CAPÍTULO OITO 

FORMAÇÃO DE ANTICORPOS 

Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine

Tradução:
PhD. Myres Hopkins

EM INGLÊS

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS

Discriminação entre o próprio/não próprio
Um aspecto característico do sistema imune específico é que ele normalmente distingue entre o próprio e o não próprio e reage apenas contra o não próprio.

Memória
Um segundo aspecto da resposta imune específica é que ele demonstra memória. O sistema imune “se lembra” de que já viu um antígeno antes e reage a uma segunda exposição do antígeno de maneira diferente da primeira exposição. Geralmente apenas uma exposição ao mesmo antígeno irá iniciar a resposta por memória.

Especificidade
Um terceiro aspecto característico do sistema imune específico é que há um elevado grau de especificidade em suas reações. A resposta a um antígeno particular é específica para aquele antígeno ou para alguns antígenos estreitamente relacionados.

N.B. Estas são características de todas as respostas imunes específicas. 

PALAVRAS CHAVE

Fase de equilíbrio
Resposta primária
Fase estacionária
Mudança de classe
Fase de decaimento catabólico
Fase latente/indutiva
Fase de declínio
Fase de eliminação imune
Fase log
Resposta secundária /anaméstica

Figura 1

Destino do imunógeno

Eliminação após injeção primária
A cinética de eliminação do antígeno do corpo após a primeira administração é mostrada na Figura 1.

•  Fase de equilíbrio
  A primeira fase é chamada de fase de equíbrio ou equilibração. Durante este tempo o antígeno se equilibra entre os compartimentos vasculares e extravasculares por difusão. Este é normalmente um processo rápido. Uma vez que antígenos particulados não difundem, eles não têm esta fase.
   
• Fase de decaimento catabólico
  Nesta fase as células hospedeiras e enzimas metabolizam o antígeno. A maioria dos antígenos é englobada por macrófagos e outras células fagocíticas. A duração vai depender do imunógeno e do hospedeiro.
   
• Fase de eliminação imune

Nesta fase os anticorpos recém sintetizados se combinam com o antígeno produzindo complexos antígeno/anticorpo que são fagocitados e degradados. Os anticorpos aparecem no soro somente após concluida a fase de eliminação imune.

Eliminação após injeção secundária
Se há anticorpo circulando no soro a injeção de um antígeno pela segunda vez resulta em uma eliminação imune rápida. Se não há anticorpo circulando então a injeção do antígeno pela segunda vez resulta em todas as três fases, mas o ataque da fase de eliminação é acelerado.

Cinética de respostas de anticorpos a um antígeno T-dependente

Resposta primária (1^ria) de anticorpos
A cinética de uma resposta primária de anticorpos a um antígeno é ilustrada na Figura 2.

• Fase indutiva e latente ou lag – Nesta fase o antígeno é reconhecido como estranho e as células começam a proliferar e a se diferenciar em resposta ao antígeno. A duração desta fase irá variar dependendo do antígeno mas é normalmente de 5-7 dias.
   
• Fase log ou Exponencial – Nesta fase a concentração do anticorpo aumenta exponencialmente pois as células B que foram estimuladas pelo antígeno se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos.
   
• Fase de plateau ou de equiliíbrio estacionário – Nesta fase a síntese de anticorpos é equilibrada com o decaimento de anticorpos, de forma que não há incremento na concentração de anticorpos.
   
• Fase de declínio ou de decaimento – Nesta fase a taxa de degradação de anticorpos excede a taxa de síntese e o nível de anticorpos cai. Eventualmente o nível atinge os níveis constitutivos.

Resposta secundária (2^ria), de memória ou anamnésica (Figura 3)

• Fase lag
  Em uma resposta secundária há uma fase lag mas é normalmente mais curta do que a observada na resposta primária.
   
• Fase log – A fase log em uma resposta secundária é mais rápida e atinge níveis mais elevados de anticorpos.
   
• Fase de equilibrio estacionário
   
• Fase de declínio – A fase de declínio não é tão rápida e o anticorpo pode persistir durante meses, anos ou mesmo durante a vida toda.

Especificidade das respostas 1^ria  e 2^ria

O anticorpo produzido em resposta a um antígeno é específico para aquele antígeno, embora possa também fazer reação cruzada com outros antígenos que sejam estruturalmente semelhantes ao antígeno que o originou. Em geral respostas secundárias são emitidas pelo mesmo antígeno usado na resposta primária. Entretanto, em algumas situações um antígeno estreitamente relacionado pode produzir uma resposta secundária, mas esta é uma rara exceção.

Mudanças qualitativas no anticorpo durante as respostas 1^ria  e 2^ria

Variação de classe de Ig
Na resposta primária a classe principal de anticorpo produzido é a IgM, enquanto que na resposta secundária é IgG (ou IgA ou IgE) (Figura 4). Os anticorpos que persistem na resposta secundária são os anticorpos IgG.

Afinidade
A afinidade de Ac IgG produzidos aumenta progressivamente durante a resposta, particularmente após doses pequenas do antígeno (Figura 5). Isso é chamado de maturação por afinidade. Maturação por afinidade é mais pronunciada após uma segunda provocação pelo antígeno.

Uma explicação para a maturação por afinidade é a seleção clonal ilustrada na Figura 6. Uma segunda explicação para a maturação por afinidade é que após ocorrida a mudança de classe na resposta imune, mutações somáticas ocorrem, o que aprimora os anticorpos para se tornarem de afinidade mais elevada. Há evidência experimental para este mecanismo, ambora não se saiba como o mecanismo de mutação somática é ativado após exposição ao antígeno.

Avidez
Como consequência do aumento de afinidade, a avidez dos anticorpos aumenta durante a resposta.

Reatividade-cruzada
Como resultado da afinidade tardia aumentada na resposta, também ocorre um aumento na reatividade cruzada detectável. Uma explicação para o porque do aumento da afinidade levando a um aumento da reatividade cruzada detectável está ilustrado no seguinte exemplo.

Se um mínimo de afinidade de 10^-6 é necessária para detectar a reação, inicialmente em uma resposta imune a reação de um antígeno de reação cruzada com uma afinidade de 10^-3 não será detectada. Entretanto, mais tarde na resposta, quando a afinidade aumentar 1000 vezes, a reação com ambos os antígenos imunizante e de reação cruzada será detectada.

Eventos celulares durante as respostas 1^rias  e 2^rias a antígenos T-independentes

Resposta primária (Figura 7)

• Fase lag
  Clones de células T e B com os receptores apropriados de antígenos, tornam´se ativados e começam a proliferar. Os clones expandidos de células B se diferenciam em plasmócitos que começam a secretar anticorpos.
   
• Fase log
  Os plasmócitos inicialmente secretam anticorpo IgM uma vez que o gene de cadeia pesada C_μ está mais perto do gene VDJ rearranjado. Eventualmente algumas células B trocam a produção de IgM pela produção de IgG, IgA ou IgE. À medida que mais células B proliferam e se diferenciam em células secretoras de anticorpos a concentração de anticorpos aumenta exponencialmente.
   
• Fase estacionária
  À medida que o antígeno é esgotado, as células T e B não são mais ativadas. Em adição a isso, mecanismos que regulam negativamente a resposta imune começam a participar. Além do mais, plasmócitos começam a morrer. Quando a taxa de síntese de anticorpo se iguala à taxa de decaimento, a fase estacionária é atingida.
   
• Fase de declínio
  Quando nenhum anticorpo novo é produzido porque o antígeno não está mais presente para ativar células T e B e o anticorpo residual é paulatinamente degradado, a fase de decaimento é atingida.

 Figura 8

 Figura  9

Resposta secundária (Figura 8)

Nem todas as células T e B que são estimuladas pelo antígeno durante a primeira ameaça do antígeno morrem. Algumas delas são células de vida longa e constituem o que referimos como pool de células de memória. Tanto células de memória T como células de memória B são produzidas e células de memónia T sobrevivem mais tempo do que células de memória B. Numa ameaça secundária pelo antígeno não somente células virgens T e B são ativadas, como também células de memória e porisso há um tempo de latência menor na resposta secundária. Uma vez que há um clone expandido de células sendo estimuladas a taxa de produção de anticorpos também é aumentada durante a fase log da produção de anticorpos e níveis mais elevados são atingidos. Igualmente, visto que muitas senão todas as células de memória B terão mudado para a produção de IgG (IgA ou IgE), IgG é produzido mais cedo na resposta secundária. Além disso, uma vez que há um clone expandido de células de memória T que podem ajudar as células B a mutadarem para a produção de IgG (IgA ou IgE), a classe predominante de Ig produzida após a segunda ameaça é IgG (IgA ou IgE).

 

Resposta de Ac a antígenos T-independentes

Respostas a antígenos T-independentes são caracterizadas pela produção de quase que exclusivamente anticorpos IgM e pela ausência de resposta secundária. Uma exposição secundária ao antígeno resulta em outra resposta primária ao antígeno como ilustrado na Figura 9.
 

Mudança de classe

Durante uma resposta por anticorpos a um antígeno T-dependente ocorre uma mudança na classe de Ig produzida de IgM para algumas outras classes (exceto IgD). Nossa compreensão da estrutura dos genes de imunoglobulina ajuda a explicar como ocorre a mudança de classe (Figura 10).

Durante a mudança de classe ocorre outro rearranjo de DNA entre um sítio de mudança (S_μ) no íntron entre as regiões VDJ rearranjadas e o gene C_μ e outro sítio de mudança antes de um dos outros genes de regiões constantes, permitindo dessa forma a expressão de uma nova classe de cadeia pesada. Uma vez que o mesmo gene VDJ é colocado junto de um gene C diferente e uma vez que a especificidade do anticorpo é determinada pelas regiões hipervariáveis dentro da região V, o anticorpo produzido após a ocorrência da mudança, terá a mesma especificidade de antes.

Citocinas secretadas pelas células T auxiliares podem causar a mudança para certos isotipos.
 

Imunoglobulinas de membrana e secretoras

A especificidade de imunoglobulina de membrana em uma célula B e a Ig secretada pela progênie de plasmócitos de uma célula B é a mesma. Uma compreensão de como a especificidade de Ig de membrana e de Ig secretadas por uma célula B individual podem ser a mesma parte de uma compreensão dos genes de imunoglobulina (Figura 11).

Há dois sítios poli-A potenciais no gene da imunoglobulina. Um após o exon para o último domínio de cadeia pesada e o outro após os exons que codificam para os domínios trans-membrana. Se o primeiro sítio poli-A é usado, o pré-RNAm é processado para produzir uma proteína secretora. Se o segundo sítio poli-A é usado, o pré-RNAm é processado para produzir uma forma membranar de imunoglobulina. Entretanto, em todos os casos a mesma região VDJ é usada e porisso a especificidade do anticorpo permanece a mesma. Todos os genes de região C têm essas partes adicionais de membrana associadas a eles e assim, após a mudança de classe outras classes de imunoglobulinas podem ser secretadas ou expressas na superfície das células B.

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