BACTERIOLOGÍA INMUNOLOGÍA MICOLOGÍA PARASITOLOGÍA VIROLOGÍA
 EN INGLÉS


BACTERIOLOGÍA – CAPÍTULO SEIS  

ANTIBIÓTICOS - SÍNTESIS DE PROTEÍNAS, SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLÉICOS Y METABOLISMO

Dr Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medicine

Traducido por :
Dr. en C. Paula Figueroa-Arredondo
M. en C. Ana Laura Luna-Torres

VA EL CAPÍTULO 7
 
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
E-MAIL
DR PAULA FIGUEROA

 

PALABRAS CLAVE
Selectividad
Índice Terapéutico
Bactericida
Bacteriostático
MIC
MBC
Prueba de difusión en disco
Sinergismo de los Antibióticos
Antagonismo de los Antibióticos
Antimicrobiano
Resistencia cruzada
Resistencia Múltiple

 


 
Principios y Definiciones 

Selectividad
Todos los agentes anti-microbianos clínicamente efectivos exhiben toxicidad selectiva hacia las bacterias mas que hacia el huésped. Es ésta característica la que distingue a los antibióticos de los desinfectantes. Las bases para la selectividad variar
án dependiendo del antibiótico particular. Cuando la selectividad es alta los antibióticos normalmente no son tóxicos. Sin embargo, aún los antibióticos altamente selectivos tienen efectos secundarios.

Índice Terapéutico
E
l índice terapéutico se define como el cociente entre la dósis téxica para el huésped sobre la dosis terapéutica efectiva. Cuanto ma alto el índice terapéutico, major es el antibiótico.

Categorías de los Antibióticos

Los antibióticos se categorizan como bactericidas si estos matan a las bacterias susceptibles o bacteriostáticos si estos inhiben reversiblemente el crecimiento de  las bacterias. En general el uso de antibióticos bactericidas se prefiere pero muchos factores podrían dictar el uso de un antibiótico bacteriostático. Cuando se usa un antibiótico bacteriostático, la duración de la terapia debe ser suficiente para permitir la erradicación de la bacteria por las defensas humorales y celulares. Si se usaran los antibióticos bactericidas, sería para tratar infecciones del endocardio o las meninges. En tales casos las defensas del huésped son relativamente inefectivas en estos sitios y los peligros impuestos por tales infecciones requieren una pronta erradicación de los microorganismos.

Pruebas de Susceptibilidad a los Antibióticos
Las formas básicas de medir cuantitativamente la actividad in vitro de los antibióticos son la concentración mínima inhibitoria (MIC) y la concentración mínima bactericida (MBC). La MIC es la concentración más baja del antibiótico que da como resultado la inhibición de crecimiento visible (p.ej. colonias en una placa o turbidez en caldo de cultivo) bajo condiciones estándar. La MBC es la concentración mas baja del antibiótico que es capaz de matar el 99.9% del inóculo original en un periodo de tiempo determinado. La Figura 1 ilustra como determinar la MIC de un antibi
ótico.
 

anti-1.jpg (32260 bytes)  Fig 1  Pruebas de Susceptibilidad a los Antibióticos
 

Para que un antibiótico sea efectivo debe ser posible alcanzar la MIC o la MBC en el sitio de la infección. La absorción farmacológica y la distribución del antibiótico van a influenciar la dósis, la ruta y la frecuencia de administración del antibiótico a fin de alcanzar la dosis efectiva en el sitio de la infección.

En los laboratorios clínicos una prueba de susceptibilidad a los antibióticos más común, es la prueba de difusión en disco. En esta prueba el aislamiento bacteriano se inocula uniformemente sobre la superficie de una placa de agar. Un disco de papel filtro impregnado con una cantidad estándar del antibiótico se aplica a la superficie de la placa y se deja difundir el antibiótico hacia el medio adyacente. El resultado es la formación de un gradiente de antibiótico que rodea el disco. Después de la incubación, un césped bacteriano aparece sobre la placa. Las zonas de inhibición del crecimiento bacteriano estarán presentes alrededor del disco con antibiótico. El tamaño de la zona de inhibición dependerá de la tasa de difusión del antibiótico, el grado de sensibilidad del microorganismo y la tasa de crecimiento de la bacteria. La zona de inhibición de la prueba del disco de difusión está inversamente relacionada con la MIC.

La prueba se lleva a cabo bajo condiciones estandarizadas y se han establecido zonas estándar de inhibición para cada antibiótico. Si la zona de inhibición es igual o mayor que la zona estándar, el microorganismo es considerado como sensible al antibiótico. Si la zona de inhibición es menor que la zona estándar, el microorganismo se considera  como resistente. La Figura 1 también ilustra como se forma la zona de difusión del disco y la Figura 2 ilustra algunas de las zonas estándar de inhibición para varios antibióticos.

Terapia de Combinación
La terapia de combinación con dos o más antibióticos se usa en casos especiales: (1) para prevenir el surgimiento de cepas resistentes, (2) para tratar casos de emergencia durante el periodo cuando el diagnóstico del agente etiológico aún se encuentra en proceso y (3) para sacar ventaja del sinergismo de los antibióticos.

El sinergismo de los Antibióticos ocurre cuando el efecto de una combinación es mayor que la suma de los efectos de los antibióticos usados individualmente. El antagonismo de los antibióticos ocurre cuando un antibiótico, usualmente el de menor efecto, interfiere con el efecto de otro antibiótico.

Antibióticos y agentes Quimioterapéuticos
El término antibiótico se refiere estrictamente a substancias de orígen biológico mientras que el término agente quimioterapéutico se refiere a un compuesto químico sintético. La distinción entre estos términos se ha venido borrando debido a que muchos de nuestros más nuevos "antibióticos" son realmente productos biológicos modificados químicamente o más aún son productos biológicos químicamente sintetizados. Los términos genéricos  para referirnos ya sea a los antibióticos o a los agentes quimioterapéuticos son antimicrobianos o agentes antimicrobianos. Sin embargo, el término antibiótico se usa con frecuencia para referirse a todos los tipos de agentes antimicrobianos.

 

 

Figura 2 

Diámetro de la Zona de los estándares de interpretación y correlaciones aproximadas  de las MIC usadas para definir las categorías de interpretación

Agente Antimicrobiano

(cantidad por disco)

y organismo

Diámetro de la Zona (miIímetro  completos) para cada categoría de interpretación

 

Correlación aproximada de MIC (micro gm/ml) para:

R

I

MS

S

R

S

Ampicilina (10 microgramos)

 

 

 

 

 

 

 

Enterobacteriaceae

<11

12-13

 

>14

 

>32

<8

Staphylococcus spp.

<28

 

 

>29

 

beta-Lactamasa

<0.25

Haemophilus spp.

<19

 

 

>20

 

>4

<2

Enterococci

<16

 

>17

 

 

>16

 

Otros streptococcos

<21

 

22-29

>30

 

>4

<0.12

Cloramfenicol (30 micro gm)

<12

13-17

 

>18

 

>25

<12.5

Eritromicina (15 micro gm)

<13

14-17

 

>18

 

>8

<2

Ácido Nalidíxico (30 micro gm)

<13

14-18

 

>19

 

>32

<12

Estreptomicina (10 micro gm

<11

12-14

 

>15

 

 

 

Tetraciclina (30 micro gm)

<14

15-18

 

>19

 

>16

<4

Trimetoprim (5 micro gm)

<10

11-15

 

>16

 

>16

<4

a Adaptado del documento (M2-T3) de los NCCLS Octubre de 1983. Para actualizaciones referirse al documento mas reciente de la MCCLS.

R, Resistente; I, intermedio; MS, moderadamente susceptible; S, susceptible. Un resultado de “I” se debe reportar ya que indica que la prueba puede estar equivocada y se han de requerir nuevas pruebas adicionales. Un resultado “MS” deberá reportarse para indicar  el nivel de susceptibilidad que ha de requerir la máxima dosis segura en la terapia. Las cepas en la categoría “MS” son susceptibles y no intermedias.

c MIC que correlacionan aproximadamente y que se usan para definer las categorías resistentey susceptible. Estas correlaciones no se han de  usar para la interpretación de los resultados de las pruebas de dilución de antimicrobianos.

 

  

Revisión de la Síntesis de Proteínas y el Sitio de Acción de Antimicrobianos que Inhiben la Síntesis de Proteínas

A. Inicio de la Síntesis de Proteínas – La Figura 3 ilustra la fase de  inicio de la síntesis de proteínas y el sitio de acción de antimicrobianos que inhiben este proceso. 

B. Alargamiento – La Figura 4 ilustrates el proceso de alargamiento o elongación y el sitio de acción de antimicrobianos que inhiben este proceso.  

 

Inhibidores de la Síntesis de Proteínas (la mayoría bacteriostáticos)

La selectividad de estos agentes es el resultado de diferencias en el ribosoma procarionte 70S y el ribosoma eucarionte 80S. Debido a que los  ribosomas mitocondriales son similares al ribosoma procariónte estos antimetabolitos pueden tener alguna toxicidad.

A. Antimicrobianos que se unen a la Subunidad Ribosomal 30S

1. Aminoglicosidos (bactericidas) – Son la estreptomicina, kanamycina, gentamicina, tobramycina, amikacina, netilmicina and neomycina (tópica).

a. Modo de acción – Los aminoglicosidos se unen irreversiblemente al ribosoma 30S y detienen el complejo de iniciación 30S (30S-mRNA-tRNA) de manera que ya no puede ocurrir la iniciación. Los aminoglicosidos también disminuyen la síntesus de proteínas que ya ha iniciado e induce una lectura errónea del mRNA.

b. Espectro de Actividad – Es útil en el tratamiento de muchos gram-negativos y algunos gram-positivos; No es útil en anaerobios (ya que se requiere del oxígeno para la incorporación del  antibiótico) o bacterias intracelulares.

c. Resistencia – Es común.

d. Sinergia - Los aminoglicósidos sinergizan con los antibióticos β-lactámicos. El β-lactamico inhibe la síntesis de la pared cellular y por tanto incrementa la permeabilidad de los aminoglicósides.

 

anti-2.jpg (54456 bytes) Fig 3 Antibióticos que actúan al nivel del inicio de la  síntesis de proteínas

 

anti-3.jpg (63598 bytes)   Fig 4  Antibiótics que actúan al nivel de la fase de alargamiento de la  síntesis de proteínas

 

 

2. Tetraciclinas (bacteriostáticos) - tetraciclina, minociclina y doxiciclina.

a. Modo de acción – Las tetraciclinas se unen reversibemente al ribosoma 30S e inhiben la unión del aminoacil-t-RNA al sitio aceptor del ribosoma 70S.

b. Espectro de actividad - Amplio espectro; Útil contra las bacterias intracelulares.

c. Resistencia – Es común

d. Efectos Adversos - Destrucción de la flora normal intestinal que resulta en incremento de infectiones secundarias; produce manchado y deapareamiento de la estructura del hueso y de los dientes.

3. Espectinomicina (bacteriostático)

a. Modo de acción – La espectinomicina interfiere de manera reversibe con la interacción del m-RNA con el ribosome 30S. La espectinomicina es similar estructuralmente a los aminoglicosidos pero causa lectura errónea del mRNA.

b. Espectro de actividad- Se usa en el tratamiento de Neisseria gonorrhoeae resistante a la penicilina.

c. Resistencia - Rara en Neisseria gonorrhoeae

 

 

B. Antimicrobianos que se unen a la Subunidad Ribosomal 50S

1. Chloramfenicol, lincomicina, clindamicina (bacteriostáticos)

a. Modo de acción - Estos antimicrobianos se unen al ribosoma 50S e inhiben la actividad de la peptidil transferase.

b. Espectro de actividad.

(1) Cloramfenicol - Amplio rango

(2) Lincomicina – y  clindamicina – Rango restringido

c. Resistencia - Común

d. Efectos Adversos – El Cloramfenicol es tóxico (suprime a la médula ósea) pero se usa en el tratamiento de la meningitis bacteriana.

2. Macrólidos (bacteriostáticos) - Eritromicina

a. Modo de acción – Los macrólidos inhiben la translocación.

b. Espectro de actividad - Bacterias Gram-positivas, Mycoplasma, Legionella

c. Resistencia - Común

C. Antimicrobianos que Interfieren con los Factores de Elongación (Alargamiento).

1. Fusídico ácido (bacteriostatic)

a. Modo de acción – El ácido Fusídico se une al factor de elongación G (EF-G) e inhibe la liberación de EF-G del complejo EF-G/GDP.

b. Espectro de actividad- Cocos Gram-positive

 

Inhibidores de la Función y Síntesis de los Acidos Nucléicos

La selectividad de estos  agentes es el resultado de las  diferencias a nivel de las enzimas procarioticas y eucarioticas que se ven afectadas por el agente antimicrobiano.

A. Inhibidores de la Función y Síntesis del RNA

1. Rifampin, rifamicina, rifampicina (bactericidas)

a. Modo de acción – Estos antimicrobianos se unen a la RNA polimerasa DNA-dependiente e inhiben el inicio de la síntesis del RNA.

b. Espectro de actividad- Son de amplio espectro pero se usan mas comunmente en el tratamiento de la tuberculosis

c. Resistencia – Es común

d. Terapia de combinación – Dado que la resistencia es común, la rifampina se usa normalmente como terapia de combinación

B. Inhibidores de la Función y Síntesis del DNA (bactericidas)

1. Quinolonas - ácido nalidíxico, ciprofloxacina, ácido oxolínico

a. Modo de acción – Estos antimicrobianos se unen a la subunidad A de la DNA gyrase (topoisomerase), la cual previene el superenrollamiento del DNA, por lo tanto resulta una inhibición de la síntesis del DNA.

b. Espectro de actividad – Cocos Gram-positivos e infecciones del tracto urinario

c. Resistencia – Es común para el ácido nalidíxico; se está desarrollando para la ciprofloxacina

 

anti-4.jpg (89666 bytes)   Fig 5  Metabolismo del ácido Fólico


Antimicrobianos Antimetabolitos

A. Inhibidores de la Síntesis del Ácido Fólico - La selectividadn de estos antimicrobianos es una consequencia del hecho de que las bacterias no pueden usar el ácido fólico pre-formado y deben sintetizar su propio ácido fólico. En contraste, las células de mamíferos usan ácido fólico obtenido de la dieta.

Revisión del metabolismo ácido del fólico – La Figura 5 resume la ruta del metabolismo del ácido fólico e indica los sitios en los cuales actúan los antimetabolitos.

1. Sulfonamidas, sulfonas (bacteriostáticos)

a. Modo de acción – Estos antimicrobianos son análogos del ácido para-aminobenzóico e inhiben competitivamente la formación de ácido dihidroptérico.

b. Espectro de actividad- Actividad de amplio rango contra bacterias gram-positivas y gram-negativas; se usa principalmente en infecciones del  tracto urinario y en infecciones por Nocardia.

c. Resistencia – Es común.

d. Terapia de combinación – Las sulfonamidas se usan en combinación con trimetoprim; esta combinación bloquea dos distintos pasos en el metabolismo del ácido fólico y previene la emergencia de cepas resistentes.

2. Trimetoprim, metotrexato, pirimetamine (bacteriostaticos)

a. Modo de acción - Estos antimicrobianos se unen a la dihidrofolato reductasa e inhiben la formación de ácido tetrahidrofólico.

b. Espectro de actividad – Amplio rango de actividad contra bacterias gram-positivas y gram-negativas; se usan principalmente en infeciones del tracto urinario y en infecciones por Nocardia.

c. Resistencia – Es Común

d. Terapia de Combination - Estos antimicrobianos se usan en combinación con las sulfonamidas; ésta combinación bloquea dos pasos distintos en el metabolismo del ácido fólico y previene la emergencia de cepas resistentes.

B. Agentes Anti-Micobacterianos- Los agentes antimicobacterianos se usan generalmente en combinación con otros antimicrobianos, ya que el tratamiento es prolongado y la resistencia se desarrolla rápidamente ante los agentes antimicrobianos usados en forma individual.

1. Ácido Para-aminosalicílic (PSA) (bacteriostático)

a. Modo de acción - Similar a las sulfonamidas

b. Espectro de actividad - Específico para Mycobacterium tuberculosis

2. Dapsona (bacteriostático)

a. Modo de acción - Similar a las sulfonamidas

b. Espectro de actividad- Se usa en el tratamiento de la lepra.

3. Isoniazida (INH) (bacteriostático)

a. Modo de acción – La isoniazida inhibe la síntesis de los ácidos micólicos.

b. Espectro de actividad- Se usa en el tratamiento de la tuberculosis

c. Resistencia – Ya se ha desarrollado.

 

 

VI. Resistencia contra las drogas Antimicrobianas

A. Principios y Definiciones.

1. Resistencia clínica a los agentes antimicrobianos ocurre cuando la MIC de la droga para una cepa particular excede a aquella que es capaz de alcanzarse in vivo en forma segura. La resistencia a un antimicrobiano puede originarse (1) por mutación en el gene que determina la sensibilidad/resistencia al agente o (2) por adquisición de un DNA extracromosomal (plásmido) conteniendo genes de resistencia. La resistencia que aparece después de la introducción de un agente antimicrobiano en el medio ambiente, resulta normalmente de un proceso de selección, por ejemplo: el agente selecciona, es decir, solo permite que el desarrollo a los sobrevivientes de aquellas cepas que poseen el gen de resistencia. La resistencia se puede desarrollar en un solo paso o puede resultar de la acumulación de mutaciones múltiples.

2. La resistencia cruzada implica que un solo mecanismo confiere resistencia a múltiples agentes antimicrobianos mientras que la resistencia múltiple implica que están involucrados múltiples mecanismos. La resistencia cruzada se observa comúnmente en aquellos agentes antimicrobianos relacionados muy cercanamente, mientras que la resistencia múltiple se observa con agentes antimicrobianos cuyos mecanismos de acción no están relacionados.

B. Mecanismos de Resistencia

1. Permeabilidad alterada ante el agente antimicrobiano- Una permeabilidad alterada puede ser atribuído a la incapacidad del agente antimicrobiano para penetrar en la célula bacteriana o alternativamente para exportar activamente el agente desde el interior de la célula.

2. Inactivación del agente antimicrobiano- La resistencia a menudo es el resultado de la producción de una enzima que es capaz de inactivar el agente antimicrobiano.

3. Alteración del sitio blanco – La resistencia se puede producir debido a la alteración del sitio blanco que reconoce el agente antimicrobiano.

4. Reemplazamiento de una ruta sensible – La resistencia puede resultar de la adquisición de una enzima nueva que reemplace la sensible.

 

  Regreso a la Sección de Bacteriología de Microbiología e Immunología On-line


El mantenimiento de ésta página es conducido por
Richard Hunt