ENGLISH

   
BAKTERİYOLOJİ – BÖLÜM ON

BAKTERİYEL PATOGENEZİNİN GENEL ÖZELLİKLERİ


Dr Alvin Fox
Emeritus Professor
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren.
Prof. Dr. Mustafa Demirci
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi,
Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji A.D.


 

SPANISH

Logo image © Jeffrey Nelson, Rush University, Chicago, Illinois  and The MicrobeLibrary

ANAHTAR KELİMELER,
Patojen/salgın, normal flora, enfeksiyon, enfeksiyon hastalığı, duyarlı konak, fırsatçı enfeksiyon, nozokomiyal bulaşma, Koch postülatları, adezyon (yapışma), penetrasyon (nüfuz etme), invazyon / yayılma, hücre dışı/ hücre içi parazit, kapsül, ekzotoksin, endotoksin, immünopatoloji, otoimmunite.
 

Patogenez, konağın bağışıklık durumu, enfeksiyon etkeninin türü veya suşunun doğası (hastalık oluşturma, virulans faktörleri) ve ilk maruziyette organizma sayısına göre değişen çok faktörlü bir süreçtir.

Sınırlı sayıda bakteri türü, sağlıklı bireylerde gelişen enfeksiyon hastalıklarının çoğunluğundan sorumludur. Aşılama, antibiyotikler ve etkili halk sağlığı önlemlerinin başarısı nedeniyle, yakın zamana kadar olan salgınların geçmişte olan bir şey olduğu düşünülmektedir. Antibiyotiklere dirençli organizmaların gelişmesi nedeniyle, bu durum hızla değişmektedir.

Tüm insanlar, (deri, bağırsak ve akciğer dahil) kendi dış yüzeylerinde yaşayan bakterilerle (normal flora) ile enfekte edilir. Biz sürekli olarak (hava, su, toprak ve gıda dahil) bakterilere maruz kalmaktayız. Normalde, bizim sahip olduğumuz konak savunma mekanizmaları nedeniyle bu bakterilerin çoğu zararsızdır. Duyarlı hastalarda, bu konak savunması zayıflar ve florada bulunan bakteriler kan dolaşımına girdiklerinde, (ameliyat, kateterizasyon veya diğer tedavi uygulamalarından sonra) genellikle fırsatçı enfeksiyon hastalıklarına neden olurlar. Bulaşıcı hastalıklar, hastanede başladığı zaman, hastane enfeksiyonu (nozokomiyal) olarak adlandırılır. Normal florada, bazı yaygın bakteriler; (deride bulunan) Staphylococcus aureus, S. epidermidis ve Propionibacterium acnes ve bağırsaklarda Bacteroides ve Enterobacteriaceae (ikincisi çok küçük sayılarda) bulunur.

KOCH POSTULATLARI (MODİFİYE)

1. Organizma her zaman bulaşıcı hastalığı olan insanlarda bulunmalı ancak sağlıklı kişilerde olmamalıdır
2. Organizma bulaşıcı hastalığı olan insanlardan izole edilmeli ve saf kültürde üretilmelidir.
3. Saf kültürde izole edilen organizma, duyarlı hayvanlara inoküle edildiğinde hastalığı yeniden başlatmalıdır.
4. Organizma deneysel olarak enfekte hayvanlardan tekrar izole edilmelidir.

Postulatların 3. ve 4. maddeleri, insan hastalığında ajan rolü kesinliğinin kanıtı için son derece önemlidir. Ancak, bu insan hastalığına benzer hayvan modellerinin geliştirilmesi yeteneğine bağlıdır. Bir çok durumda bu tür modeller yoktur.

TRANSMİSYON (BULAŞMA)

Spesifik bakteri türleri (veya türün içinde suşları), insan vücudunda belirli bölgelere farklı yollarla bulaştıktan sonra enfeksiyon başlar. Örneğin, bakteriler havadaki damlacıklar ile solunum yoluna, yiyecek veya suyun tüketilmesi ile yada cinsel temas ile bulaşabilir.
 

Bakteriyel enfeksiyonlar genellikle konağın belirli bir epitel yüzeyine mikrobun yapışmasıyla başlar. Aksi takdirde, bulaşan organizma uzaklaştırılır, örneğin; peristaltizm ve dışkılamayla (bağırsaklardan), hapşırma, öksürük ve siliyer aktiviteyle (solunum yolundan) idrar yapmakla (ürogenital kanaldan). Yapışma non-spesifik "yapışkanlık" değildir. Bakteri hücresinin hücre dışı bileşenleri (adhezinler) ve konak hücrenin (reseptörler) arasında belirli etkileşimler olur. örn.; adhezin-reseptör etkileşimi.

S. pyogenes'in yüzey fimbriyası iki önemli bileşeni M proteini ve lipoteikoik asit içerir. Fibronektin proteini epitel hücreleri ile bağlanır ve lipoteikoik asidin yağlı asit kısımları fibronektin ile etkileşime girerler.

Farklı yüzey özellikleri ile E. coli suşları farklı hastalıklara neden olurlar. E. coli'nin pili yapısı araştırmaları en kapsamlı araştırmalar arasındadır. E.coli'nin fimbriyalarının uçlarında bulunan tanımlanmış adhezinler epitel hücrelerine bağlanmayı kolaylaştırır. Tip 1 fimbria mannoz içeren reseptörlere bağlamanır. P fimbriyumlar glikolipit içeren galaktoza (örn. serebrosidler) bağlanma yeteneğindedirler, epitel hücresi yüzeyinde glikoproteinler bulunmaktadır. Başlangıçta insan eritrositleri P kan grubu antijenlerine bağlandığı gösterildiği için "P" fimbriya olarak adlandırılır.

 

PENETRASYON VE YAYILIM

Bazı bakteriyel patojenler Vibrio kolera gibi epitel yüzeylerde bulunurlar. Diğer türler bu engellere penetre olabilirler ancak yerel kalmaları mümkündür. Diğerleri kana veya oradan başka sistemik bölgelere geçmektedirler. Bu genellikle bağırsak, idrar yolu ve solunum yollarında meydana gelir ve daha az yaygınlıkta deriden olabilmektedir. Örneğin, Shigella endositik etkili olmak için bağırsak epitel hücrelerine penetre olur; bununla birlikte Shigella genellikle kan dolaşımına yayılmaz. Diğer bazı durumlarda, bakteriler (örneğin, Salmonella typhi) kana epitel hücreleri içine geçmektedir. Bu durumda, invazyon bazı durumlarda bakterinin sistemik damar içine geçmesi anlamına gelse de, aslında invazyon bir organizmanın bir hücreye girme kabiliyetini ifade edebilir. Borrelia bir kene ısırığı ile deri yoluyla kana bulaşır. Bazı bakteriler (örn. hiyalüronidaz veya kollajenaz) tarafından salgılanan bazı degradatif ekzotoksinler bağ dokusu aracılığıyla bakterilerin geçişini kolaylaştırmak için bağ dokusu matriksini gevşetebilir.
 

KONAKTA YAŞAYABİLMEK

Birçok bakteriyel patojen, lizozimin veya tek başına komplemanın (alternatif yol) veya kompleman (klasik yol) ve antikor içeren diğer vücut sıvılarının ve plazmanın sitotoksik etkisine direnme yeteneğine sahiptir. Hücre dışı patojenlerin yok edilmesi, büyük ölçüde opsonizasyondan (antio ve/veya kompleman ile) sonra fagositoz sonucu fagositler içinde gerçekleşir. Hücre dışı patojenler için fagositoz tuzağı büyük bir hayatta kalım mekanizmasıdır. Bu mekanizmadan kaçabilmek için kapsül (birçok patojende), protein A (S. aureus) ve M proteini (S. pyogenes) gibi yapılar fonksiyona sahiptir.

Protein A, S. aureus tarafından bir yüzey oluşturmak için salgılanan bir ürün olup, immünoglobülinin Fc kısmına bağlanır. Bakteriler, antikorla bağlanma sonucu, C3 parçalarının bağlanması ile sonuçlan bir süreçte klasik yoldan kompleman kaskatını aktive ederler. Fagositoz, C3-bölgesi veya IgG'nin Fc kısmında uygun resöptörlere opsonize bakterilerin bağlanmasından sonra ortaya çıkar. Protein A bir anti-komplemanterdir (IgG'ye bağlanması üzerine kompleman düzeylerini tüketen kompleman kaskatı devreye girdiği için). Bu nedenle, protein A varlığında (bağlı kompleman aracılığıyla) C3 reseptörleri ile bakteri etkileşimi inhibe olacaktır. Serbest protein A IgG'nin Fc kısmına bağlanır ve sonunda Fc reseptörleri aracılığıyla fagositoz yapısal engelleme nedeniyle olmayabilir.

Peptidoglikan, lipopolisakaridler gibi, alternatif kompleman kaskatını aktifleştirebilir. S. pyogenes de peptidoglikan yeterince açıktır ve bu komplemanı bağlayabilir. A grubu streptokokların M proteini fimbriyasının anti fagositik bileşenidir. M proteini, altta uzanan peptidoglikan tabakaya kopleman bağlanmasını bloklayacak şekilde plazmadan fibrinojeni bağlar. Dolayısıyla streptokoklar non-immün serum içinde fagosite edilemez

Hücre içi patojenler (zorunlu ve fakültatif her ikisi de) fagolizozom içinde öldürülmeden kaçabilmeldir. Bu durum, bu veziküllerden kaçış veya parçalanması ve sonra sitoplazmada serbest yaşayabilme kabiliyeti ile oluşabilir. Alternatif olarak, bunlar fagosomların içinde yaşayabilirler (lizozomların fagozomlarla füzyonu inhibe edilebilir veya eğer lizozomlar ile füzyon oluşursa organizma parçalayıcı enzimlere karşı dirençli olabilir).

DOKU YARALANMASI

Bakteriler öncelikle farklı mekanizmalarla doku yaralanmasına neden olabilirler:

• Ekzotoksinler
• Endotoksinler ve spesifik olmayan bağışıklık
• Spesifik humoral ve hücresel bağışıklık

Ekzotoksinler

Birçok bakteriler, bir enzimatik etkiyle, belirli hücresel yapıları yok edebilen veya değiştirebilen, proteinler (ekzotoksinler) meydana getirirler. Ekzotoksinlerin etkileri genellikle akut görülür ve yeterince güçlü olduklarından ciddi etkilere (örn, ölüm) sıklıkla neden olurlar. Bunun örneklerine; botulizm, şarbon, kolera ve difteri verilebilir. Eğer konak akut enfeksiyondan sağ kurtulursa, sıklıkla ekzotoksin etkisini nötralize eden konak nötralizan antikorlar (anti-toksinler) ortaya çıkarlar. Ekzotoksin sınıfları aşağıda verilmiştir:

Bağ dokusunun hücre dışı matriksi üzerinde etkili olan toksinler

örn; Clostridium perfringens kollajenaz, Staphylococcus aureus hiyalüronidaz.

Bir hücreye bağlanıcı "B" ve enzimatik olarak aktif "A" bileşeni (AB tipi toksinler) içeren toksinler

Bunlar:
a) ADP-ribozilatın aktifleşmesiyle, örn; kolera toksini, E. coli ısıya labil toksin, Pseudomonas aeruginosa ve difteri toksinleri.
b) 28S rRNA üzerine litik etkiyle, örn; shiga ve shiga-benzeri (vero) toksinler.
c) Kısmen belirli bölgelere etkiyle, örn; Botulinum toksini, tetanoz toksini ve şarbon letal toksin.

Membrana hasar veren toksinler

Örn; Staphylococcus aureus delta toksin

Ekstraselüler etki yapan toksinler
Bunlar; proteazları, kolajenazları ve hiyaluronidaz'ları içerirler. Örn; Staphylococcus aureus hiyaluronidaz üretirken, Clostridium perfringens güçlü bir kolajenaz üretir. (Hiyalüronidaz ve Kolajenazla) bağ doku matriksinin hasarlanması, organizmanın daha kolay dokulara yayılmasına izin vermek için, doku liflerini "gevşetmek" olabilir. Ayrıca, bu gruba dahil bir toksin, epidermis içinde tabakaların ayrılmasına neden olan ve yeni doğanlarda haşlanmış deri sendromu nedeni olan Staphylococcus aureus exfolyatindir.

A-B toksinler
Bu tür toksinler iki bileşenden oluşur. Biri hücre yüzeyine bağlanır ve diğeri etkisini göstereceği yere hücre zarı ya da sitoplazma içine geçer. Bu şekilde etki gösterilen klasik toksinler kolera ve difteri toksinleridirler.

(i) ADP-ribozile edici eksotoksinler
Difteri toksini (Corynebacterium diphtheriae tarafından üretilir), faj toksin geni ile kodlanır. Toksin bir polipeptit zinciri olarak sentezlenir ve hızlıca, bir disülfid bağı ile bir arada tutulan bu polipeptid, iki zincire (A ve B) ayrıştırılır. B hücrelere bağlanken, A enzimatik aktiviteye sahiptir. A endositozla hücre içine girer ve endozomdan hücre sitozolüne geçer. Difteri toksini, ribozomlarda uzama faktörünü (EF2) ADP-ribosilatlar ve bu nedenle protein sentezi inhibe olur. Pseudomonas ekzotoksin A'nın, difteri toksini etkisine benzer bir şekli vardır.

Kolera toksininin çeşitli alt-birimleri bulunur ve merkeze yerleştirilmiş bir A alt-birimi ile birlikte bir halka oluşturabilirler. B hücre yüzeyinde gangliosidlere bağlanır ve A'nın hücre içine penetrasyonunu sağlamak için bir kanal oluşturur. A1, proteolitik bölünme ile meydana getirilir ve kullanıma hazır olduktan sonra hücre zarı regülatör kompleksi ADP-ribosilatlanır (substrat olarak NADH kullanarak) ve sonuçta adenilat siklaz aktivasyonuna neden olur. Adenilat siklazın aktivasyonu, siklik AMP üretiminde bir artışa neden olur ki; bağırsak lümeninde sodyum klorür alımında azalma ve sonucunda aktif iyon ve su salgılanmasıyla sulu ishale neden olur. E. coli toksini benzer bir etki şekline sahiptir.

(ii) 28S rRNA üzerinde etkili toksinler
Shiga toksinleri (kromozomaldir) şigelloz patogenezinde rol oynarlarken, Shiga-benzeri toksinler (faj aracılıdır) esas olarak enterohemorraghic E. coli tarafından üretilmektedirler. Onlar ortak etki şekline sahiptirler. A alt-biriminin A parçası, tek bir adenosin kalıntı üzerinde N-glikosidaz aktivitesine sahip ribozoma gider. Örneğin baz ve riboz arasındaki bağ parçalanır.

İshal aktif iyon/su salgılanması sonucunda olmaz, zayıf su emme sonucunda olur bu da epitel hücrelerinin hücre ölümüne yol açan protein sentezinin inhibisyonu sonucundur.

(iii) kısmen özellikli alanlara etkili toksinler
Botulinum nörotoksinleri, tetanospasmin ve B. anthracis letal toksin AB tip ekzotoksinler olarak görünürler. Botulinum toksini nöromüsküler kavşakta asetilkolinin salınımının inhibisyonuna neden olarak etki eder. Tetanoz toksini nöromusküler kavşaklarda görev yapar ve sinapslara aksonlarla taşınır. Daha sonra inhibitör nöronları inaktive ederek etki ederler. Tetanoz ve botulizm ekzotoksinlerinin B bileşenleri var görünse de onların A alt birimlerinin etki şekli bilinmemektedir. B. anthracis letal toksini B bileşeni koruyucu bir antijendir. İlginç olarak, bu aynı zamanda ödem toksin B alt birimi olarak hizmet vermektedir.

Membrana hasar verici toksinler
Bu toksinler, enzimatik olarak membran fosfolipid (veya proteini) bileşenleri sindirir veya deterjan olarak etki ederler. Heriki durumda da hücre zarında zımbalanmış gibi delikler açılmıştır ve sitoplazmik içerikleri süzülebilir. C. perfringens fosfolipazı ("toksin"), membran hasarı oluşturan toksinlere bir örnektir. Bu kan damarlarını tahrip eder ve inflamatuar hücrelerin akışını durdurur. Bu, aynı zamanda, zorunlu anaerob üremesinde önemli olan bir anaerobik ortam oluşturulmasına yardımcı olur. S. aureus delta toksini, hücre zarları içine yerleştirilen ve bir deterjan benzeri etkiye sahip olduğuna inanılan, büyük hidrofobik bir proteindir.
 

 

Endotoksinler

Antibiyotik çağın avantajlarına karşın, her yıl yaklaşık 200.000 hastada Gram negatif sepsis gelişir ve bunların yaklaşık % 25-40'ı septik şok ve ölümle sonuçlanır. Septik şokta (sıvıların dokularda havuzlanması nedeniyle ) hipotansiyon, yaygın damar içi pıhtılaşma ve ateş gelişir sonuçta sıklıkla yaygın sistem yetmezlikleri nedeniyle ölümcüldür. Aynı zamanda beyin gibi hassas dokularda etkili olan oksijenlenme eksikliği gelişmektedir. Hastalarda lipid A veya peptidoglikanın toksik aktivitesini ters çevirecek etkili bir tedavi henüz yoktur.

Endotoksinler, bakteri hücre zarfının toksik bileşenleridir. Klasik ve en güçlü endotoksin lipopolisakkariddir. Ancak, peptidoglikan birçok endotoksin benzer özelliklere sahiptir. Bazı peptidoglikanlar zayıfça biyolojik olarak parçalanabilirler ve kronik yanı sıra akut doku yaralanmasına da neden olabilirler. Endotoksinler inflamasyonu "non-spesifik" kışkırtırlar. Örneğin, bağışıklık sistemi hücreleri heryerde (interlökin-1 ve tümör nekroz faktörü de dahil olmak üzere) sitokinleri serbest bırakmaları için uyarılırlar. Endotoksinler da alternatif kompleman yolunu etkinleştir. Etkilenmiş dokulara polimorfonükleer hücrelerin çekimi bu sitokinlerin üretimi sonucunda artar. PG ve LPS ve bazı diğer hücre duvarı bileşenleri (örneğin, pnömokok kökenli teikoik asit) da alternatif kompleman kaskatının aktivatörleridir. Böylece birçok bakteri komplemanı bağlar ve fagositlerce kendi alımını teşvik eder ve antikor yokluğunda öldürülebilir. Bazı kompleman yan ürünleri ayrıca, nötrofillerin kemoatraktanlarıdırlar (kimyasal çekicileridir). Endotoksinler ayrıca potent B hücresi mitojeni, poliklonal B hücresi aktivatörü ve adjuvanıdırlar (heriki antikor ve hücre aracılı bağışıklık için); bu, mikroplar akut olarak ortadan kaldırılmazsa, onlarla mücadelede uygun bir kronik bağışıklık cevabının gelişmesinde önemli bir rol oynamaktadır.

Akut faz süresince bir "birincil" enfeksiyonu "non-antijen spesifik" bir şekilde immun sistemin ortadan kaldırması son derece önemli olacaktır. Organizma devam ederse (veya daha sonraki zamanda bir reinfeksiyon olursa), spesifik bir bağışıklık organizmaların gelişimini yavaşlatma veya enfeksiyonun ortadan kaldırılmasında daha büyük değere sahip olacaktır. Bu durum, tüberküloz, cüzam, Lyme hastalığı ve frengi gibi kronik enfeksiyonlarda önemlidir.

İmmunopatoloji

Enfekte doku genellikle masum bir seyirci olarak immünopatoloji sonuçlarından etkilenir. Bu akut veya kronik enfeksiyonlarda da oluşabilir. Endotoksinler tarafından sitokin üretimi ve kompleman aktivasyon uyarılması süresince, bir immun yanıtının yokluğunda da doku yaralanması oluşabilir. İnatçı canlı mikroplardan sürekli serbest antijenler oluşturulduğunda, ardından hümoral antikorlar ve hücre aracılı bağışıklığın uyarılması ve kronik immunopatolojiler ile sonuçlanır. Bazı kötü parçalanabilir antijenler olduğunda (örneğin, pnömokok kökenli polisakarid ve A grubu streptokok hücre duvarları), hatta canlı ajanların sürekliliğinin yokluğunda, immunopatalojiyi devam edebilir. Bazı diğer bakteriyel antijenler konakçı doku antijenleri ile otoimmünite oluşumuna yol açacak şekilde çapraz reaksiyona girebilirler (örneğin, S. pyogenes M proteini memeli miyozini ile çapraz reaksiyona neden olur). Böylece immünopatoloji, enfeksiyonun ve mikrobiyal antijenlerin ortadan kaldırılmasından sonra bile devam edebilir.

Enfeksiyona karşı bağışıklık sistemi - örnekler

• Hücre dışı parazitler. Antikorlar, organizmanın parçalanması ve/veya bunların fagositler tarafından hızla öldürülmesini sağlayan işaretlenmesiyle opsonizasyonuna neden olurlar.
• Hücre içi parazitler öncelikle hücre aracılı immünite tarafından öldürülür.
• Ekzotoksinler antitoksinler tarafından nötralize edilebilir. Antitoksinler toksoid aşılar (toksoidler antijenik ama zararlı değildir) kullanılarak elde edilebilir. Bu difteri aşı örneğinde ortaya çıkar.
• Bazı organizmalar IgA proteazlar üretirler. Bu dış yüzeyler üzerinde hayatta kalmaya yardımcı olur (H. influenzae, S. pneumoniae, N. gonorrhoeae ve N. meningitidis de dahil olmak üzere).