INFECTIOUS DISEASE

İMMÜNOLOJİ –BÖLÜM İKİ
KOMPLEMAN

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

ENGLISH

FRANCAIS

SHQIP

ESPANOL

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

ÖĞRENİM HEDEFLERİ
Kompleman aktivasyonun farklı yollarının anlaşılması

Kompleman aktivasyonunun enzimatik ve non-enzimatik mekanizmaları

Kompleman aktivasyon ürünlerinin biyolojik özellikleri

Kompleman sisteminin konak direnci, enflamasyon ve zedelenmedeki önemi

Kompleman aktivasyonunu ve ürünlerini düzenleyen mekanizmaların anlaşılması


  Jules Bordet  (1870-1961), discoverer of complement   National Library of Medicine

Şekil 1
Komplena aktivasyon yolları
 

KOMPLEMAN VE FONKSİYONLARI

Geçmişte kompleman terimi (C), bakteriyi parçalayabilen ısıya duayarlı (serum 56 C’de 30 dk bekletilildiğinde aktivitesi yok/inaktive olmaktadır) serum bileşenini adlandırmak için kullanılmıştır. Bununla birlikte komplemanın şimdi konak immün sistemine başka yollarlada katkıda bulunduğu bilinmektedir. Kompleman, fagositozu güçlendirmek için bakteriyi opsonize edebilir, polimorfonükleer hücreler (PMN) ve makrofajlarında içinde bulunduğu çok çeşitli hücreyi toplayıp aktive edebilir, antikor cevabının düzenlenmesine katılabilir ve immün komplekslerin ve apoptotik hücrelerin temizlenmesine destek olabilirler. Komplemanın aynı zamanda konağa zararlı etkileride bulunmaktadır; enflamasyonu ve doku zedelenmesine katkıda bulununabilir ve anaflaksiyi tetikleyebilir.

Kompleman sistemi, serumda aralarında hepatosit, makrofaj ve bağırsak epitel hücrelerininde bulunduğu çok çeşitli hücreler tarafından üretilen 20’nin üzerinde proteinden oluşmaktadır (Tablo 1). Bir kısım kompleman proteini immüngloblulinleri veya hücre membran bileşenlerine bağlanmaktadır. Diğerleri proenzim tabiatındadır ve aktive edildiklerinde bir veya daha fazla kompleman proteinlerini oluşturmak üzere parçalanmaktadırlar. Birtakım kompleman proteinleri parçalandıklarında hücreleri aktive eden, vasküler permiabiliteyi artıran veya bakteriyi opsonize eden kompleman parçalarını oluşturmaktadır.

 

KOMPLEMAN AKTİVASYON YOLLARI

Kompleman aktivasyon dört yolla oluşabilmektedir (Şekil 1): klasik yol, lektin yolu, alternatif yol ve membran atak yolu (litik yol). Klasik ve alternatif yolların her ikisi de C5 konvertaz enziminin aktivasyonuna yol açarlar ve membran atak yolunun aktivasyonu için zorunlu olan C5b üretiminini gerçekleştirirler.

 

MOVIE
Complement Activation and Biological Functions 
High Resolution Quicktime 
Low Resolution Quicktime
© Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP
More  detailed complement pathways from CGAP/Biocarta

Klasik Yol (Şekil 2)

C1 aktivasyonu
C1, çoklu alt birimi olan bir proteindir ve üç farklı protein (C1q, C1r ve C1s) içermektedir, antijen ile etkileşime geçmiş olan IgG ve IgM’in Fc bölgesine bağlanırlar. C1, antijen ile kompleks oluşturmamış bir antikora bağlanmaz ve bağlanma işlemi kalsiyum ve magnezyum iyonları gerektirir. (Not: bazı durumlarda C1 agrege olmuş immünglobüline (örneğin agrege IgG) veya antikor yokluğunda dahi belirli patojenlerin yüzeyine bağlanabilir). C1’in antikora C1q ile bağlanmasıda sıkıca sabitlenmesinden önce C1q en az iki antikor molekülü arasında çapraz bağlantı kurmalıdır. C1q’nun bağlanması C1r’nin aktivasyonuna yol açar ve bu sırayla C1s’i aktive eder. Sonuçta aktive edilmiş “C1qrs”oluşur ve bu enzim C4’ü, C4a veC4b olmak üzere iki parçaya ayırır.

C4 ve C2 aktivasyonu (C3 konvertaz üretimi)
C4b parçası membrana bağlanır ve C4a parçası ise mikroçevreye serbest bırakılır. Aktive edilmiş “C1qrs” aynı zamanda C2’yi C2a ve C2b parçalarına bölmektedir. C2a, C4b ile birlikte olan membrana bağlanır ve C2b mikroçevreye serbest bırakılır. Sonuçta oluşan C4bC2a kompleksi bir C3 konvertaz enzimidir ve C3’ü, C3a ve C3b fragmanlarına ayıracaktır.

C3 aktivasyonu (C5 konvertaz üretimi)
C3b molekülü, C4b ve C2a ile ilişkili mebrana bağlanır ve C3a mikroçevreye salınır. Oluşan C4bC2aC3b kompleksi bir C5 konvertaz enzimidir. C5 konvertazın oluşumu ile klasik yol sonlanmış olmaktadır.

Klasik yolun birçok ürününün, konak defansına katkılarda bulunan kuvvetli biyolojik aktiviteleri vardır. Ancak bu ürünlerin bazıları, eğer kontrolsüz bir şekilde üretilmişse konağa zaralı etkileri de bulunabilmektedir. Tablo 2’de klasik yoldaki komponentlerin biyolojik aktiviteleri özetlenmiştir.
 

        
Klasik yol düzenlenmemesi durumunda sürekli devam eden bir C2b, C3a ve C4a üretimi olacaktır. Bu nedenle klasik yolun aktivitesinin kontrol edildiğii bazı yollar mevcuttur. Tablo 3’te bu düzenlenme yolları özetlenmiştir.  
 

 Klasik yolun düzenlenmesinde C1-INH’in önemi, bu inhibitörün eksik olduğu kişilerde gösterilmiştir. C1-INH eksikliği herediter anjioödem gelişimi ile ilişkilidir.

B 
Klasik yolda C5 konvertaz üretimi

C
Klasik yol ile C3’ün aktivasyonu

Şekil 2

Lektin Yolu

Lektin yolu (şekil 3) klasik yol ile çok yakından ilişkilidir. Bu yol, mannoz-bağlayan lektin (MBL)’nin mannoz içeren polisakkarit (mannan) taşıyan bakteriyel yüzeylere bağlanması ile başlatılmaktadır. MBL’nin patojene bağlanması iki serin proteazı olan MASP-1 ve MASP-2’nin (MBL-associated serine proteases) etkileşime girmeşine yol açmaktadır. MASP-1 ve MASP-2 sırasıyla C1r ve C1s’e benzemektedir, MBL ise C1q’ya benzemektedir. MBL/MASP-1/MASP-2, üçlü-moleküler kompleksin oluşumu, MASP’ların aktivasyonuna ve C4’ün C4a ve C4b’e olan sonraki kırılmalarına neden olmaktadır. C4b membrana bağlanırken C4a mikroçevreye serbest bırakılmaktadır. Aktive MASP’lar aynı zamanda C2’yi C2a ve C2b’ye bölmektedir. C2a, C4b ile ilişkili membrana bağlanır ve C2b mikroçevreye salınır. Oluşan C4bC2a’ kompleksi bir C3 konvertazdır ve bu C3’ü C3a ve C3b’ye yıkar. C3b, C4b ile ilişkili membrana bağlanırken C3a mikro çevreye salınır. Bu sefer oluşan ürün olan C4bC2aC3b, bir C5 konvertazdır. C5’in oluşumu ile lektin yolu tamamlanmış olur.

Lektin yolunun biyolojik aktivitesi ve düzenleyici protinleri klasik yol ile aynıdır.
 

Alternatif Yol

Alternatif yol, C3’ün aktivasyonu ile başlamaktadır ve normal bir serumda bulunan B ve D Faktörleri ve Mg++ katyonuna gereksinim duymaktadır.

C3b ilmik oluşumunun büyütülmesi (Şekil 4)
Serumda C3i üretmek için C3’ün spontan hidrolizi düşük düzeydedir. Faktör B, C3i’ye bağlanır ve Faktör B’yi Bb’ ye parçalayacak olan Faktör D için duyarlı hale gelir. C3iBb kompleksi C3 konvertaz olarak işlev görür ve C3’ü C3a ve C3b’ye parçalar. C3b birkez oluştuğunda Faktör B onu bağlar ve Faktör D tarafından parçalanmaya yatkın hale gelir. Oluşan C3bBb kompleksi de bir C3 konvertazdır ve daha fazla C3b üretmeye devam edecektir. Eğer bu işlem kontrol edilmezse serumdaki tüm C3’ler tükenecektir. Bu nedenle C3b’nin spontan üretimi sıkı bir şeklide kontrol edilmektedir.
 

 Şekil 6 Cr1 ile aktif C3’ün düzenlenmesi

 Şekil 7 C3 konvertazın dengelenmesi

Şekil 8
Alternatif yolun stabilize edilmiş C5 konvertazı
 

Amplifikasyon ilmiğinin kontrolu (Şekil 5 ve 6)
Spontan olarak üretilen C3b otolog konak membranlarına bağlanır, DAF (decay accelerating factor) ile etkileşime girer ve DAF, Faktör B ile C3b ilişkisini engellemektedir bu sebeple ek C3 konvertaz oluşumu engellenir. Ek olarak DAF zaten oluşmuş olan C3 konvertazdaki Bb’nin C3b’den ayrılmasını hızlandırır doalayısıyla ek C3b üretimi durur. Bazı hücreler kompleman reseptör 1 (CR1)’e sahiptir. C3b’nin CR1’e bağlanması Faktör I tarafından C3b’nin enzimatik parçalanmasını kolaylaştırır. Ek olarak C3 konvertazın (C3bBb) CR1’e bağlanması kompleksten Bb’yi ayırır. Bu nedenle, kompleman reseptörüne sahip hücrelerde CR1 aynı zamanda amplifikasyon ilmiğinin kontrolünde rol oynar. Sonuç olarak Faktör H hücredeki veya sıvı fazdaki C3b’ye bağlanabilir ve Faktör I tarafından C3b’nin enzimatik parçalanmasını kolaylaştırır. Böylece amplifikasyon ilmiği, C3 konvertaz oluşumunun engellenmesi, C3 konvertazın ayrılması veya C3b’nin enzimatik yıkımı ile kontrol edilir. Amplifikasyon ilmiğinin kontrölünün önemi genetik olarak Faktör H veya I eksikliği olan hastalarda gösterilmiştir. Bu hastalarda C3 yetmezliği bulunmaktadır ve bazı enfeksiyonlara karşı artmış duyarlılıkları vardır.
 

C konvertazın aktivatör yüzeyler tarafından stabilizasyonu (Şekil 7)
Alternatif yolun uygun bir aktivatörü bağlandığında C3b, C3 konvertaz (C3bBb) üretmek için Faktör D tarafından enzimatik olarak parçalanan Faktör B’yi bağlar. Fakat, C3b Faktör I tarafından parçalanmaya dirençlidir ve C3 hızlıca degrade olmaz çünkü aktivatör yüzeyi ile stabilize edilmiştir. Kompleks ilaveten C3bBb bağlayan properdin ile stabilize edilmiştir. Alternatif yolun aktivatörleri patojenlerin yüzey bileşenleridir ve Gram negatif bakterinin lipopolisakkariti ve bazı bakteri ve mantarların hücre duvarını içerir. Böylece C3b aktivatör bir yüzeye bağlandığında C3 konvertaz stabil şekilde kalır ve C3’ün parçalanmasıyla ek C3a ve C3b üretmeye devam eder.

C5 konvertaz oluşumu (Şekil 10)
Aktivatör yüzeydeki stabilize C3 konvertaz tarafından üretilen bazı C3b’ler C3bBbC3b kompleksi oluşturmak üzere C3bBb ile ilişkiye girer. Bu alternatif yolun C5 konvertazıdır. C5 konvertazın oluşumu alternatif yolun sonudur. Alternatif yol birçok gram negatif (önemli derecede Neisseria meningitidis ve N. gonorrhoea), bazı Gram pozitif bakteri ve virüs ve parazitler ile aktive edilebilir ve organizmanın lizisi ile sonuçlanır. Böylece antikor cevabı oluşmadan önce komplemanın alternatif yolunun aktivasyonu ile bazı patojenlere karşı korunma sağlanmış olmaktadır. C3 yetmezliği bu organizmalara karşı artmış duyarlılıkla sonuçlanmaktadır. Alternatif yol daha ilkel bir yol gibi görünmekte ve klasik ve lektin yolları muhtamelen alternatif yoldan gelişmiştir.
 

Alternatif yolun enfeksiyona karşı antikor katılımı olmaksızın non-spesifik bir direnç yolu olduğunu unutmayınız ve böylece bir çok enfeksiyöz etkene karşı birinci savunma hattı içerisinde yer almaktadır.

Birçok gram negatif ve bazı gram pozitif bakteriler, bazı virüsler, parazitler, heterolog kırmızı kan hücreleri, agrege olmuş immünoglobülinler (özellikle IgA) ve bazı diğer proteinler (örneğin proteazlar, pıhtılaşma yolu ürünleri) alternatif yolu aktive edebilir. Bir protein olan kobra venom faktörü (CVF)’nün bu yolu aktive etiği genişçe araştırılmıştır.
 

Membran Atak (Litik) Yolağı (Şekil 9)

Klasik (C4b2a3b), lektin (C4b2a3b) veya alternatif (C3bBb3b) yolun C5 konvertazı C5’i C5a ve C5b’ye parçalar. C5a sıvı fazda kalmaya devam eder ve C5b hızlıca C6 ve C7 ile ilişkiye girer ve membrana eklenir. Sonra C8 bağlanır ve birçok C9 molekülü üzerine bağlanır. C9 moleküller membranda bir delik oluşturur ve hücresel içerik sızar ve lizis meydana gelir. Lizis enzimatik yolla oluşmamakta memebranın fiziksel zedelnmesi sonucu oluşmaktadır. C5bC6C7C8C9 kompleksi membran atak kompleksi (MAC) olarak adlandırılmaktadır.

Litik yolda oluşan C5a’nın birçok potent biyolojik aktivitesi bulunmaktadır. En potent anaflotoksindir. Ek olarak nötrofilleri için kemotaktik faktördür ve solunumsal patlamayı uyarır ve makrofajlar tarafından inflomatuvar sitokin yapımını uyarır. Aktivitesi karboksipeptidaz B (C3-INA) ile inaktive edilerek kontrol edilir.

Bazı C5b67 kompleksi membrandan ayrılabilir ve sıvı faza geçer. Eğer bu gerçekleşirse yakındaki hücreye bağlanarak onların da lizisine neden olur. Olaya katılmayan hücrenin zedelenmeden korunması Protein S (vitronektin) ile olmaktadır. Protein S çözünür haldeki C5b67’yi bağlar ve diğer hücrelere bağlanmasını önler.

 

KOMPLEMAN AKTİVASYONUNUN BİYOLOJİK AKTİF ÜRÜNLERİ

Komplemanın aktivasyonu direnç, anaflaksi ve enflamasyona katkı sağlayan birçok biyolojik aktif molekülün üretimine yol açmaktadır.

Kinin üretimi

Klasik kompleman yolunun aktivasyonu ile üretilen C2b bir prokinindir ve plazmin ile enzimatik olarak deiğişkliğe uğrayarak biyolojik olarak aktif hale geçer. Aşırı C2b üretimi C1 inhibitör (C1-INH) ile C2’nin aktivasyonu kısıtlanarak sağlanır. C1 inhibitör aynı zamanda serpin olarak da bilinir ve C1qrs kompleksinden C1rs’in yerini değiştirir. (Şekil 10). C1-INH’de genetik bir yetmezlik aşırı C2b üretimi ile sonuçlanır ve herediter anjionörotik ödeme neden olur. Bu durum C1-INH üretimini kolaylaştıran Danozol ile tedavi edilebilir veya ε-amino kaproik asit ile plazmin aktivitesi azaltılabilir.
 

Şekil 11
Kompleman proteinleri mikroorganizmanın yüzeyine bağlanır ve kompleman reseptörleri vasıtasıyla fagositozu kolaylaştırır.
 

Şekil 12
C5a’nın biyolojik etkileri
 

Anaflotoksinler

C4a, C3a ve C5a (sırası ile artan aktiviteleri ile) hepsi anaflotoksindir ve bazofil/mast hücre degradasyonuna ve düz kas kasılmalarına neden olurlar. Bu peptitlerin istenilmeyen etkileri karboksipepdidaz B B (C3a-INA) ile kontrol edilir.

Kemotaktik Faktörler

C5a ve MAC (C5b67) her ikiside kemotaktiktir. C5a aynı zamanda nötrofil, bazofil ve makrofajların potent bir aktivatörüdür ve vasküler endotelyal hücrelerdeki adhezyon moleküllerinin uyarılmasına neden olurlar (Şekil 12).

Opsoninler

Mikroorganizma yüzeyindeki C3b ve C4b fagositik hücrenin üzerindeki kompleman reseptörüne (CR1) bağlanır ve fagositozu kolaylaştırır (Şekil 11).

Diğer biyolojik aktif ürünler

C3’ün yıkım ürünleri (iC3b, C3d ve C3e) aynı zamanda farklı hücrelerin farklı reseptörlerine bağlanırlar ve fonksiyonlarını ayarlarlar.

Özetle, kompleman sistemi hem özgül hemde doğal direncin bir parçasıdır ve birçok biyolojik ve patofiztolojik etkilere yol açan ürünlerdir (Tablo 4).

Birçok kompleman kompenentinin genetik eksikliği olduğu bilinmektedir, fakat C3 eksikliği en ciddi ve ölümcül olanıdır. Kompleman eksiklikleri aynı zamanda immün kompleks hastalıklarında (örneğin SLE) ve akut ve kronik bakteiyel, viral ve parazitik enfeksiyonlarda da meydana gelebilir.
 

Öğrenilenler

Kompleman sisteminin proteinleri

C3 aktivasyonunda faklı yolların benzerleikleri ve darklıllıkları

Özgül ve doğal immünitede farklı yolların önemi

Özgül ve doğal bağışıklığın güçlendirilmesinde farklı kompleman aktivasyon ürünlerinin rolleri
 

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

 

This page last changed on Monday, March 21, 2016
Page maintained by Richard Hunt