INFECTIOUS DISEASE

RNA tümör virüsleri ayrı bir sayfaya taşındı
İzleyin Sonraki aşağıda
 

 
 

VIROLOJİ - BÖLÜM ALTI
KISIM BİR
ONKOJENIK VIRUSLAR
DNA Tümör Virusları

Dr Richard Hunt
Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren. Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi
 

EN FRANCAIS

En Español

NË SHQIPTARE

ENGLISH

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

ÖĞRETİM HEDEFLERİ

İnsanlarda kansere neden olan virusları öğrenmek

Virüs tarafından hücrenin nasıl transforme edildiğini öğrenmek

DNA ve RNA tumor virusleri arsındaki farkları öğrenmek

Hücre transformasyonuna RNA viral onkogenezin nasıl sonuçlandırdğını anlama

 

  

Kanserler, hücre proliferasyonunun normal sınırlarının bozulması sonucu oluşur. Bu tip bozulmaların oluşabileceği yolak sayısının oldukça sınırlı olduğu açıktır ve mutasyon veya diğer bazı ekspresyon bozukluklarının sınırsız hücre büyümesine neden olduğu en az kırk tane hücresel gen bulunabilir.

Değişmiş olan ekspresyonun büyüme kontrolünün kaybına yol açtığı iki sınıf gen vardır:

• Büyüme için uyarıcı olup hiperaktif hale geldiğinde kansere sebep olan genlerdir. Bu genlerdeki mutasyonlar baskın olacaktır. Bu genlere onkogenler denir.
• Hücre büyümesini inhibe edip durdurulduklarında kansere sebep olan genler. Bu genlerdeki mutasyonlar çekinik olacaktır. Bunlar anti-onkogenler veya tümör baskılayıcı genlerdir.
  
  Virüsler kanserde yer alırlar çünkü bu genlerin bir kopyasını taşıyabilirler ya da hücrede bu gen kopyalarından bir tanesinin ekspresyonunu değiştirebilirler. Bunlar onkogenik virüslerdir (diğer bir deyişle onkovirüsler veya tümör virüsleridir).
  
   

Hücresel proto-onkogenlerin keşfini anlamak

Hücresel onkogenlerin virusun yokluğunda nasıl kanser yapabildiğini öğrenmek

Anti-onkogenlerin keşfinine yol açan keşiflerin nasıl olduğunu öğrenmek

Anti-onkogenlerin keşfininin nasıl olduğunu anlamak DNA virusları nasıl kansere neden olur göstermek
 

Tümör virüslerinin iki sınıfı vardır:

• DNA tümör virüsleri
• RNA tümör virüsleri, bu aynı zamanda RETROVİRÜSLER olarak adlandırılmaktadır

Bu iki sınıfın kendilerini eşlemek için çok farklı yolları olduğunu görmekteyiz ancak yaşam döngülerinde bir tek ortak noktaları bulunmaktadır: kendi genomlarını konak hücreye entegre edebilme yeteneğidir. Ancak bu tip bir entegrasyon tümör oluşumu için bir önkoşul değildir.

TRANSFORMASYON VE ONKOGENLER

Eğer bir virüs bir hücreyi konak olarak seçerse ve o hücrenin özelliklerini değiştirirse o hücreye transforme hücre denir. Bir virüs tarafından gerçekleşen transformasyon bir hücrenin biyolojik özelliklerinin değişimidir. Bu, hücrenin viral genler tarafından kontrol edilmesiyle oluşur ve enfekte hücrelerde neoplazinin belirli özellikleri görülür.

Transformasyon sıklıkla büyüme kontrolünün kaybını, ankoraj-bağımsız büyümeyi, ekstraselüler matrikse geçebilme yeteneğini, dediferensiyasyonu ve ölümsüzleştirilmeyi içerir. Karsinomalarda birçok epitel hücre epitelyal-mezenkimal transformasyon geçirir. Transforme olan hücreler genellikle kromozomal anormallikleri ve genelde transformasyonda görülen değişimleri gösterir. Ancak her zaman olmamakla birlikte viral genomun konak hücre kromozomuna entegrasyonu sonucu oluşur.

Tümöre sebep olabilen viral genom bölgesi (DNA tümör virüslerinde DNA veya RNA-tümör virüslerinde RNA) onkogen olarak adlandırılır. Bu yabancı gen hücreye virüsle taşınabilir ve konak hücrenin yeni özelliklere sahip olmasına neden olabilir.
Retrovirüslerde viral onkogenlerin keşfi bunların sadece virüslere ait olmadığını ve homolog genlerin (proto-onkogen denir) bütün hücrelerde bulunduğunu göstermiştir. Hatta, virüs kendi evrimi esnasında bir hücresel geni alır ve bunu takiben bu gen değişmiş olur. Normalde, hücresel proto-onkogenler pasif hücrelerde eksprese edilmez çünkü bunlar büyüme (vücut hücrelerinin çoğunda oluşmaz) ve gelişimde yer almazlar veya hücrenin sıkı kontrolü altında eksprese edilirler. Ancak, viral onkogen taşımayan hücre tümör virüsleri tarafından enfekte hale geldiğinde bu genler anormal bir şekilde eksprese edilir hale gelebilir. Bunun nasıl gerçekleştiğini daha sonra göreceğiz ancak bir virüsün iki yolla kansere sebep olabileceği açıktır: bir onkogeni hücreye taşıyabilir veya hücresel proto-onkogeni aktive edebilir.

Hücresel onkogenlerin keşfi non-viral uyarılmış kanserlere sebep olabilen mekanizmaların açığa çıkarılmasına yol açmıştır. Enfekte hücrelerde ve hücresel proto-onkogenlerin eksprese edildiği hücrelerde viral ve hücresel onkogenlerin protein ürünlerinin ne olduğunu araştırmalıyız. Bunların fonksiyonlarının hücrelerin neoplastik fenotipe transforme edilebildiği mekanizmaları güçlü bir şekilde öne sürdüğünü görmeliyiz. Hücresel onkogenlerin keşfi hücresel genlerin tümör represör (baskılayıcı) genler veya anti-onkogenler adı veirlen farklı bir sınıfının keşfine sebep olmuştur.

İlk olarak retrovirüsler tarafından oluşmuş viral ve hücresel onkogenlerin yer alması DNA tümör virüs onkogenlerinin yer almasından çok daha açıktır ancak tümör represör genlerinin keşfi (retrovirüslerin nasıl kansere yol açtığına ilişkin bilgimize dayanarak) DNA virüs onkogenlerinin aktivitesinin aydınlatılmasına sebep olmuştur.

Retrovirüslerin onkogenez mekanizmasının aydınlatılmasında aracı olmasına rağmen çoğu insan kanserleri, retrovirüsler bazı hayvan kanserlerinde önemli olmasına rağmen, muhtemelen retroviral enfeksiyondan kaynaklanmamaktadır. Birçok insan tümörünün DNA tümör virüsleriyle enfeksiyonda kaynaklanabileceği çok daha açık hale gelmektedir.
 

 
Papilloma virus
Copyright 1994 Veterinary Sciences Division, Queens University Belfast

DNA TUMOR VIRUSLARI

DNA tümör virüsü RNA’ya transkribe olup sonradan proteine transle olan bir DNA genomu içerir (Şekil 1). İki türlü yaşam ömürleri vardır:

• Serbest hücrelerde viral genomun bütün kısımları eksprese edilir. Bu, viral replikasyona, hücre lizisine ve hücre ölümüne sebep olur
• Replikasyon için serbest olmayan hücrelerde viral DNA her zaman olmamakla birlikte genelde hücre kromozomunun bazı bölgelerine rastgele olarak entegre olurlar. Viral genomun sadece bir kısmı eksprese edilir. Bu, virüsün erken kontrol fonksiyonlarıdır (örneğin; T antijenleri). Viral yapısal proteinler yapılmaz ve çoğalan virüsler salınmazlar.
   

  
Papilloma virus
Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission)

Papilloma virus bilgisayarda renklendirilmiş EM görüntüsü. Tüm72 kapsomerin esas yapısal proteini pentamerlerdir.
Copyright Dr Linda M Stannard, 1995 (used with permission)

Şekil 3A

Perine anal bölgede zührevi siğiller. Kondiloma acuminata, ya da genital siğiller, Human Papilloma Virus (HPV)'un neden olduğu cinsel yolla bulaşan bir hastalıktır
CDC
 

İNSAN KANSERLERİNDE YER ALAN DNA TÜMÖR VİRÜSLERİ

İlk keşfedilen DNA tümör virüsleri tavşan fibroma virüsü ve Shope papilloma virüsüdür. Her ikisi de Richard Shope tarafından 1930’da keşfedilmiştir. Papillomalar siğiller gibi epitelyal hücrelerin benign büyümesidir. Bunlar vahşi bir tavşandaki tümörden ekstrakte edilip başka bir tavşana enjekte edilmesi ve bu tavşanda da benign papilloma büyümesinin gözlenmesiyle keşfedilmiştir. Ancak, bu filtrat evcil tavşana enjekte edildiğinde sonuç karsinoma oluşmuştur. Bu da malign bir büyümedir. Bu etkileyici gözlem malign bir büyümeden enfeksiyöz virüs izole etme olasılığının daha uzun süremeceğini göstermiştir. Çünkü virüs malign hücrelerin kromozomlarına entegre olmuştur.
 

KÜÇÜK DNA TUMOR VIRUSLARI

AİLE: PAPILLOMAVIRIDAE

PAPILLOMA VIRUSLAR

Papillomaviridae ailesi önceleri Papovaviridae ailesinde (isimlendirme şu şekildedir: Pa: papilloma; Po: polyoma; Va: vacuolating) yer alan Polyomaviridae içerisinde sınıflandırılmaktaydı. Bu terim artık kullanılmamaktadır. Papilloma ve polyoma günümüzde farklı aileler olarak kabul edilmektedir.

Papillomaviridae küçük, zarfsız ikozahedral DNA virüsleridir (şekil 2). Temel kapsid proteini olan L1 72 pentamerden (kapsomer) oluşur. Bu protein ikozahedral kapsidin oluşması için gerekli olan herşeydir ve kendi kendine birleşerek oluşur. Her bir pentamer diğer minör kapsid protein molekülleri olan L2 ve L3 ile ilişkilidir. Papilloma virüsleri yaklaşık 8 kilobazlık genom büyüklüğüne sahiptirler ve DNA konak hücre tarafından kodlanan histon proteinleriyle kompleks halindedir.
Bu virüsler siğillere (şekil 3A) ve aynı zamanda insan ve hayvan kanserlerine sebep olurlar. Siğiller genellikle tehlikeli değildir ancak tehlikeli karsinomalara dönüşebilirler. Bu, epidermodisplazi verruciformisli hastalarda görülmektedir (şekil 3B).

Epidermodisplazi verruciformis aynı zamanda Lewandowsky-Lutz displazisi veya Lutz-Lewandowsky epidermodisplazi verruciformis olarak da bilinmektedir ve çok nadirdir. Anormal, kontrolsüz papilloma virüsünün replikasyonuna sebep olan otozomal resesif bir mutasyondur. Bu, vücudun çeşitli bölgelerinde, özellikle de ellerde ve ayaklarda pulsu leke ve papüllerin oluşmasına sebep olur. Yüksek riskli deri karsinoması ile ilişkili olan Epidermodisplazi verruciformis tipik olarak HPV tip 5 ve 8 ile ilişkilidir (diğer tipler de yer alabilir). Bunlar çoğu insanı enfekte eder (popülasyonu %80’i) ve genellikle asemptomatiktir.

Papilloma virüsleri aynı zamanda insan penil, rahim, servikal ve anal karsinomaları ile de ilişkili bulunmuştur ve bu hastalıkların sebebi olmaları çok muhtemeldir. Hatta, genital siğiller karsinomalara dönüşebilirler.

Larinkste, özofagusta ve akciğerde squamöz hücre karsinoması histolojik açıdan servikal karsinomaya oldukça benzemektedir ve bunlar da papilloma virüslerini içerebilir. Günümüzde, belirli oral-faringeal kanserlerle HPV16 arasında güçlü bir sebep ilişkisi olduğu ortaya konmuştur.
100’den fazla insan papilloma virüs tipi bulunmaktadır ancak hepsi kanserlerle ilişkili değildir. Ayrıca, papillomalar dünya çapında kadınlarda görülen kanserlerin %16’sına ve bütün kanserlerin %10’una sebep olabilirler.
 

   Epidermodysplasia verruciformis. Bu yaygın, belirgin kaşıntılı, eritematoz döküntülü. İnsan papillomavirus infeksiyonu kaynaklı olduğu bulundu.
International Association of Physicians in AIDS Care

Epidermodysplasia verruciformis:Elin dorsal tarfında hiperkeratotik siğil lezyonu


Epidermodysplasia verruciformis: Histopatolojik görüntü: Epidermiste Koiliosit ve ılımlı displazi (H&E x100)
From: Reza Mahmoud Robati MD, Afsaneh Marefat MD, Marjan Saeedi MD, Mohammad Rahmati-Roodsari MD, Zahra Asadi-Kani MD
Dermatology Online Journal 15 (4): 8, 2009 (used under Creative Commons license)
 

Şekil 3B
Verruköz karsinom. Epitel yüzey olgunlaşması, parakeratoz ve hiperkeratoz gösterir. hücresel atipi az veya hiç yoktur. Stroma hafif kronik inflamasyon gösterir.
The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR) Image Archive

 

Şekil 4A
Polyomavirus SV40’ın Transmisyon elektron mikrografisi
Dr. Erskine Palmer CDC

 

Şekil 4B
İnsan polyomaviruslar ve ilişkili hastalıkları.
Her insan polyomavirus doku tropizmi ve hastalıkları.
doi:10.1371/journal.ppat.1003206.g001
From: The Rapidly Expanding Family of Human Polyomaviruses: Recent Developments in Understanding Their Life Cycle and Role in Human Pathology. Martyn K. White, Jennifer Gordon and Kamel Khalili. PLOS Pathogens. Used under Creative Commons License

 

Vulvar, penil ve servikal kanserler tip 16 ve 18 papilloma virüsleriyle (ve diğerleri) ilişkilidir ancak en yaygın genital insan papilloma virüsleri (HPV) tip 6 ve 11’dir. Tahmin edilebileceği gibi belirli kanserlerin sebepleri iseler tip 16 ve 18 insan keratinositlerin transformasyonuna sebep olur. Almanya’da yapılan bir çalışmada 30 HPV tip 16 ile enfekte kadından 1 tanesinde malignant hastalık geliştirecekken 500 enfekte insanda 1 kişide penil veya vulvar kanser gelişeceği gösterilmiştir. Bütün enfekte kişiler kanser geliştirmediğinden dolayı büyük olasılıkla hastalığı uyarıcı bazı kofaktörler mevcuttur. Bu tip kofaktörler sığırda sindirim sistemi karsinomasında saptanmıştır. Eğrelti otunu içeren beslenmesinin hastalıkla ilişkili olduğu bulunmuştur. HIV enfeksiyonu ve AIDS olan bireyler, diğer immün baskılayıcı formlarına sahip hastalar gibi HPV ilişkili kanserler için yüksek risklidir.

Bir virüsün hastalıkla ilişkili olması (sıklıkla tümörlerde, neoplastik hücrelerdeki viral genom kopyasının varlığı) o virüsün kansere sebep olduğunu göstermez. İlişki neden olmaktan çok geçici olabilir. Bütün bunlara rağmen birçok örnekte epidemiyolojik veriler oldukça güçlüdür ve insan servikal kanserinde anti-HPV aşının etkinliği HPV’nin servikal kansere yol açtığı tartışmasını zorlamaktadır.
 

HPV aşısı servikal kansere oldukça etkili görünüyor

HPV oral kansere yol açabilir

HPV tipleri: insan kanseri nedeni

HPV asıları: Gardasil ve Cervarix

 

AILE: POLYOMAVIRIDAE

POLYOMA VIRUSLAR

Polyomaviridae ailesi (şekil 4A) küçük, zarfsız ikozahedral DNA virüsleridir (şekil 2). Temel kapsid proteini VP1’dir ve 72 pentamerden oluşur. Her bir pentamer diğer minör kapsid proteini olan VP2 veya VP3 ile ilişkilidir. 5 kilobazlık bir genoma sahiptirler. Her partikül 40-50 nanometredir.

Günümüze kadar, sadece bir cins polyoma virüsü bulunmaktaydı. Ancak, 2010 yılında daha fazlası keşfedilmiştir. Tek cins üçe ayrılmıştır:

• Ortopolyomavirüs. Klasik memeli polyomavirüslerini kapsar (ör; JCPyV, BKPyV, SV40, fare polyomavirüsü, vb.)
• Wukipolyomavirüs. Günümüzde keşfedilmiş insan polyomavirüsleridir. Karolinska Enstitüsü polyomavirüsü (KIPyV) ve Washington Üniversitesi polyomavirüsü (WUPyV)
• Avipolyomavirüs. Kuşlara ait polyomavirüslerini kapsar

Birçok polyoma virüsü insan hastalıklarıyla ilişkilidir (şekil 4b)

Fare (Murin) Polyoma virus
Polyoma virüsü bu şekilde isimlendirilmiştir çünkü birçok hayvan türünde farklı birçok bölgelerde birçok tümöre sebep olur. İlk olarak AK faresinden izole edilmiştir ve fare hücrelerinde replikasyon için tamamen serbesttir. Fare ve hamsterlarda lösemilere sebep olmaktadır.

Simian virus 40
SV40 virüsü ilk olarak al yanaklı maymun karaciğer hücresinde keşfedilmiş olup inaktif çocuk felci aşısı virüsü elde etmek için kullanılmıştır. Bu hücrelerde inaktif virüs yapılıp Afrika Yeşil Maymunu karaciğer hücresine verildiğinde, aşının sitopatik bir etki gösterdiği bulunmuştur. Bu, aşı virüsünü inaktif hale getirmek için kullanılan formalinle öldürülmemiş canlı virüsün varlığının göstergesidir. SV40 al yanaklı maymun karaciğer hücresinde replike olur ancak bunların üzerinde sitopatik etkiye sahip değildir. Çocuk felci aşısının ilk olarak yapıldığı kişiler kontamine edici SV40 almışlardır çünkü kanlarında anti-SV40 antikorları (büyük tümör antijenine (T-antijenine) karşı) tespit edilebilirdi. Bu kişilerde yüksek kanser insidansı görülmemiştir.

SV40, konak hayvan üzerinde açıkça bir etkisi olmayan bir maymun virüsü olmasına rağmen, yavru hamsterlara enjekte edildiğinde sarkomalara sebep olur. Hamster tümör hücreleri enfektif virüs üretmez.

İnsan polyoma viruslar
İlk iki insan polyoma izolatları BK ve JC olarak bilinmekte olup 1971 yılında keşfedilmiştir. Hiçbirisi tümörden elde edilmemiştir. BK böbrek nakli olmuş bir hastanın idrarından ve JC ilerleyici multifokal lökoensefalopatiye (PML) giden Hodgkin’s lenfoma hastalarının beyninden elde edilmiştir. Ancak, bunlar hayvanlara enjekte edildiğinde tümörlere sebep olmaktadır. İnsan popülasyonunun %70-80’i JC için seropozitiftir. Bu virüsün immünsüpresyonla ilişkili bir hastalık olan PML etkeni olduğu bilinmektedir (yavaş viral hastalıklara bakınız). 1979’da bu hastalığın oluşma oranı 10 milyonda 1.5 idi. AIDS yüzünden çok daha yaygın hale geldi ve AIDS hastalarının %5’inde görülmektedir. BK virüsü ise immünsüprese renal transplant alıcılarında nefropati ve graft kaybının önemli bir sebebidir ve batı ülkelerinde neredeyse herkesin 10 yaşlarında anti-BK virüs antikoru bulunur. Günümüzde, BK viral DNA insan prostat kanseriyle ilişkilidir.

Günümüzde diğer üç insan polyoma virüsleri de açıklanmıştır: KI, WU ve Merkel hücre polyoma virüsü. En sondaki virüs nadir bir deri kanserine sebep olur (Merkel ücre karsinoması, aşağıdaki kutucuğa bakınız).
 

BK virus ve insan prostat kanseri

Polyoma virus nadir deri kanseri nednidir

Polyoma virusler ve insan hastalıkları

WEB KAYNAKLARI

Cutaneous manifestations of human papilloma virus

Epidermodysplasia verruciformis
E-medicine

Human papilloma vaccine
CDC

Şekil 5

Adenovirus
Copyright Dr Stephen Fuller, 1998 

Adenovirus
CDC

  Adenovirus  Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission).
 

Polyoma virüsleri genellikle litiktir (lizise sebep olurlar) ve transformasyon oluşması transfrome olan virüsün defektif olmasındandır. Konak DNA’sına entegrasyondan sonra sadece erken fonksiyonları mRNA’ya transkribe edilir ve protein ürün olarak eksprese edilir. Bunlar tümör antijenleridir. Tümör antijenleri genlerinin ekspresyonu hücrelerin transformasyonu için önemli olduğundan bunlar onkogenler olarak sınıflandırılabilir.
BİR ONKOGENİN TANIMI: BİR ONKOGEN, NORMAL BİR HÜCREYİ MALİGNANT BİR HÜCREYE DÖNÜŞTÜREBİLEN PROTEİNİ KODLAYAN GENDİR. BU GEN BİR VİRÜS TARAFINDAN TAŞINDIĞINDA VİRAL ONKOGEN ADINI ALIR.

 

AILE: ADENOVIRIDAE

ADENOVIRUSLAR

Bu virüsler (şekil 5) 35 kilobazlık genom büyüklükleriyle bir şekilde polyoma ve papilloma virüslerinden daha büyüktürler. İlk olarak insan tonsilleri ve adenoidlerinden izole edilmiş olup insanlarda oldukça onkogeniktirler ve virüsün sadece bi kısmı konak genomuna entegre olur. Bu kısım, ilk fonksiyonları gerçekleştiren birçok T-antijeni kodlar. Tümör taşıyan hayvanlar T antijenlerine karşı antikorlar oluşturur.

Hiçbir insan kanseri Adenoviruslarla tümden ilişkililendirilememiştir.
 

Papilloma virüsleri, adenovirüs veya polyoma virüsü tarafından oluşan tümörler viral DNA içerirler ancak enfeksiyöz virüs oluşturmazlar. Ancak virüsün varlığı tümör antijenlerine karşı antikorların oluşmasına sebep olur. Adenovirüslerin sebep olduğu durumlarda viral genomun sadece bir kısmı konak hücre kromozomunda bulunurken SV40 genomunun hepsini veya bir kısmını entegre edebilir. Bütün SV40 genomu entegre olsa da olmasa da genomun sadece ir kısmı mRNA’ya ve proteine transkribe olur ve bu bölge virüs replikasyon döngüsünün erken fonksiyonlarını kodlayan bölgedir.

Birçok DNA virüslerinin erken veya geç fonksiyonları bulunur. Erken fonksiyonalr virüs üretimi için hücreyi hazırlayan proteinlerin ekspresyonu sonucudur ve viral DNA replikasyonunda yer alırlar. Bu proteinler genom replikasyonundan önce eksprese edilirler ve genellikle olgun virüs partikülünde son bulmazlar. Geç fonksiyonlar ise olgun virüsü oluşturmak için bir araya gelen viral yapısal proteinlerin ekspresyonunun sonucudur. Bunlar DNA replikasyonu esnasında veya sonrasında eksprese edilirler. Erken fonsiyonlar viral genomun replikasyonunda yer aldığından dolayı konak hücre DNA’sının replikasyonunu değiştirebilmeleri süpriz değildir.

SV40 bu tip T antijeni olarak iki protein eksprese eder (büyük T ve küçük T antijeni). Büyük T antijeni viral DNA replikasyonunda replikasyon orijinine bağlanarak ve transkripsiyonu uyararak cis-regülatör elementi gibi davranır. Aynı zamanda konak hücre DNA polimeraz alfasına bağlanabilir ve aktivitesini düzenleyebilir.

Daha sonra göreceğimiz gibi, hücrede DNA replikasyonu süpresör proteinleri tarafından kontrol edilir (en iyi çalışılanlar retinoblastoma (Rb) ve p53 süpresör proteinleridir). SV40 büyük T antijeni direkt olarak bu proteinlere bağlanabilir ve bunları inaktif hale getirebilir. Böylece hücreyi G0 fazından S fazına geçmesi için uyarır. Polyoma virüslerinin küçük genomları olmasından dolayı DNA replikasyonu için birçok hücre fonksiyonuna gerek duyarlar ve virüsün hücreyi S fazına geçirmesi önemlidir çünkü viral DNA replikasyonu için uygun bir ortam yaratır.

Bu yüzden SV büyük T antijeni:

• bir hücrenin kanseröz duruma dönüşümü için gereklidir
• konak hücreyi DNA’sı replike etmesi için uyarır
• çoğunlukla nukleusta bulunur (nüklear lokalizasyon sinyaliyle hedef alır) ancak küçük bir kısım hücre yüzeyine gider (bu bir tümör-spesifik transplantasyon antijenidir)
• hücresel DNA’ya bağlanır
• p53 proteinine bağlanır (aşağıda bakınız)

Fare polyoma virüsünde onkogen olarak rol alan orta T antigeni de bulunmaktadır.

Benzer şekilde adenovirüsle indüklenmiş tümörlerde viral genomun sadece bir kısmı entegre olur ve yine bunlar genlerin erken bölgeleridir. Bu bölge E1A ve E1B proteinlerini kodlar. Papilloma virüsü ile indüklenmiş tümörde de iki erken gen olan E6 ve E7 eksprese edilir.

Bu yüzden, papilloma, polyoma ve adenovirüsleri hücre trasnformasyonuna benzer şekilde sebep olmaktadır: erken fonksiyon genlerinin konak kromozomuna entegrasyonu ve bu DNA sentezini kontrol edici genlerin viral yapısal proteinlerin üretimi olmaksızın ekspresyonudur. Daha sonra göreceğimiz üzere, bu üç virüs tipi de tümör süpresör genleriyle etkileşime geçerek hücre proliferasyonunu uyarırlar.

DNA tümör virüslerinin T antijenleri hakkında onkogenler olarak iki önemli noktaya dikkat edilmelidir:

• Bunlar gerçek viral genlerdir. Enfekte olmayan hücrede hücresel homolog yoktur
• Bunlar litik enfeksiyonda gereklidir çünkü viral ve hücresel DNA transkripsiyonunun kontrolünde yer alırlar.

Bu özellikler daha sonra tartışılacak olan retroviral onkogenleriyle zıt olmalıdır.
 

  Herpes virus. Negatif boyama
Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permsssion).

  Herpes Simplex Virus’da DNA kapsidinin faj-benzeri paketi, Sıvı Kristal
(F.P.Booy, W.W.Newcomb, B.L.Trus, J.C.Brown, T.S.Baker, and A.C.Steven, in CELL, Vol 64 pp 1007-1015, March 8, 1991)

Herpes Simplex Virus (TEM x169,920) © Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Used with permission

 

AILE: HERPESVIRIDAE

HERPESVIRUSLAR
Herpesvirüsleri (şekil 6) yukarıda bahsedilen DNA virüslerinden çok daha büyüktür ve 100-200 kilobaz büyüklüğünde genoma sahiptir. Büyüklüklerinden dolayı bu virüslerin hücreleri nasıl transforme ettiğine yönelik keşfedilmesi gereken çok şey vardır.

Bu büyük zarflı virüslerin insan kanserlerinde gösteren önemli kanıtlar vardır ve hayvanlarda oldukça tümörijeniktir. Herpes virüs genomu spesifik bölgelerden konak hücresine entegre olur ve kromozomal kırılma veya diğer hasara (aşağıda bakınız) sebep olabilir. Herpes virüsleri sıklıkla ko-karsinojendirler. Onkogenezde vur-kaç mekanizmasına sahip olabilir. Belki de enfeksiyonda erken safhalarda proteinleri eksprese ederek kromozomal kırılmaya veya diğer hasarlara yol açarlar.

Herpes virüsleri 100’den fazla gen içerir. Bu virüsler, virüs üretimi için serbest olmayan ancak virüsleri transforme eden hücreleri enfekte ettiğinde sadece bir grup viral DNA (yaklaşık 9) eksprese edilir. Bu genler nüklear antijenleri veya membran proteinlerini kodlar. Herpes-transforme hücrelerde bütün dokuz transformasyon-ilişkili genler ekprese edilmez.

Epstein-Barr virus (İnsan herpes virus 4)
EBV (şekil 7A) güçlü bir şekilde kanserle ilişkili olan bir herpes virüsüdür. Primer olarak lenfositleri ve epitel hücrelerini enfekte eder. Enfekte epitelyal hücrelerden virüs alındığında (üretici enfeksiyon) lenfositlerde enfkeksiyon genellikle üretici değildir.

EBV nedensel olarak şunlarla ilişkilidir:

• Tropiklerde Burkitt’s lenfoması (şekil 7B) iken malarya –endemik bölgelerde daha yaygındır
• Özellikle Ç, ve SE Asya’da nazofaringeal kanser, belirli diyetler ko-karsiojen olarak ol alır.
• İmmün süprese kişilerde B hücre lenfoması (organ nakli veya HIV gibi)
• Hastaların yüksek bir yüzdesinde görülen Hodgkin’s lenfoma (yaklaşık %40 etkilenmiş hasta)
• X’e bağlı lenfoproliferatif Hastalık (Duncan sendromu)

EBV marmosetlerde lenfomaya sebep olabilir ve insan B lenfositlerini in vitroda transorme edebilir.

Aynı zamanda EBV enfeksiyöz mononükleozise sebep olur. Bu diğer bir deyişle glandular ateş olarak da bilinmektedir (şekil 7D). Bu, tahlikesiz bir büyüme olan B-lenfosit enfeksiyonunun kendiliğinden çözülmesidir. Sıklıkla enfeksiyon belirlenmez (sub-klinikal) ve batı ülkelerinde popülasyonun neredeyse yarsı 20 yaşına geldiklerinde enfekte hale gelirler. Bu virüsün neden bazı popülasyonlarda benign hastalığa sebep olurken diğerlerinde malignant hastalık olduğu bilinmemektedir.
 

Neden Burkitt's lenfoma dünyanın belli bölgelerinde sınırlıdır?

X-geçişili lenfoproliferatif hastalık vr EBV

  Şekil 7B
Epstein-Barr Virus nedenli Burkitt's Lenfoma The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR) Image Archive.

 

Şekil 7C
Burkitt's lenfomanın dağılımı
 

A   B
Şekil 7D
Sağlıklı kişiden periferik kan örneği (A) ve Epstein-Barr virus (EBV) ile infekte infectious mononucleosis hastası (B). Heriki smearda Giemsa ile boyanmıştır
© Gloria J. Delisle and Lewis Tomalty Queens University Kingston, Ontario, Canada and The MicrobeLibrary

 

Şekil 7F
Sitomegalovirus virionlarının Transmisyon elektron mikrografisi (x49,200)
CDC
 

 

İnsan Herpes Virus 8 (HHV-8, Kaposi Sarkom Herpes Virus)
HHV-8 lenfositleri ve epitelyal/endotelyal hücreleri enfekte eder ve Kaposi sarkomasının etkenidir. Aynı zamanda primer efüzyon lenfoma, multisentrik Castleman’s (aynı zamanda Castelman’s) hastalığı (MCD), MCD-ilişkili immünoblastik/plasmablastik lenfoma ve çeşitli lenfoproliferatif bozuklukları içeren hematolojik malignansilerle de ilişkilidir.

EBV ve HHV-8’in HIV ile enfekte hastalarda oral lezyonlar ve neoplasmlar ile ilişkili oldukları bulunmuştur. Bu hastaların içinde benign olup bu virüslerin çoğaldığı dil epitelinde beyaz şişliklere sebep olan oral tüylü lökoplaki (OHL, şekil 7E)’dir.
 

Castleman's hastalığı

 

Human sitomegalovirus (İnsan Herpes Virus 5)
Bu herpes virüsü (şekil 7F) sıklıkla Kaposi sarkomasıyla ilişkilidir ancak günümüzde bu hastalığın insan herpes virüsü 8 tarafından oluştuğu düşünülmektedir.

Herpes virüsleri ve bu hastalıkla ilgili daha fazla bilgi için bölüm 11’deki Viroloji kısmına gidiniz.
 

  Bu kadın hepatit B ve karaciğer kanserli. O Kamboçyalı mülteciydi ve bir mülteci kampında geldikten sonra 4 ay öldü(karaciğer kanseri tanı sonrası ortalama yaşam süresi 6 aydır) Immunization Action Coalition Courtesy of Patricia Walker, MD, Ramsey Clinic Associates, St. Paul, MN

 

AILE: HEPADNAVIRIDAE

HEPATIT B VIRUS

Hepatit B virüsü (şekil 9) diğer DNA tümör virüslerinden oldukça farklıdır. Hatta bir DNA virüsü olmasına rağmen replikasyonu bakımından onkornavirüslere (RNA tümör virüsleri) daha çok benzemektedir. DNA RNA’ya sadece viral proteinlerin üretimi için değil aynı zamanda genom replikasyonu için de transkribe olur. Genomik RNA tekrar genomik DNA’ya transkribe edilir. Buna reverse transkripsiyon denir. Bu, çoğu DNA tümör virüsü için tipik değildir ancak reverse transkripsiyon RNA-tümör virüslerinin yaşam döngülerinde çok önemli bir faktördür. Aşağıya bakınız.

Hepatit B virüsü ve sebep olduğu hastalık hakkında daha fazla bilgi için bölüm 18 ve 19, kısım 2’ye gidiniz.

Hepatit B çok yaygın bir haslk sağlığı problemidir ve dünyanın en yaygın kanserlerinden birisi olan hepatoselüler karsinoma (HCC) (şekil 8) HBV tarafından oluşur. HBsAg (hepatit B virüsü yüzey antijeni) kronik taşıyıcıları ile HCC insidansı arasında güçlü bir ilişki vardır. Tayvan’da HBsAg taşıyıcılarının taşıyıcı olmayanlara göre 217 kat daha fazla HCC riski olduğu gösterilmiştir. HBsAg taıyıcı ölümlerinin %51’i karaciğer sirozu veya HCC tarafından oluşur. Genel popülasyonda ise %2’dir.

 

Hepatit B virionları

Hepatit B virion ve surface antijen komponentlerinin diagramatik sunumu

 Hepatit B Virus

Şekil 9

All four images: Copyright Dr Linda M Stannard, University of Cape Town, South Africa, 1995 (used with permission).

 

Hepatit C ve hepatoseluler karsinom

Hepatit B ve C onkogenezi: hepatoseluler karsinomda

 

  Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Sunday, June 05, 2016
Page maintained by Richard Hunt