INFECTIOUS DISEASE

TURKISH

 

VIROLOJİ - BÖLÜM YEDİ
KISIM SEKİZ
İNSAN İMMUNYETMEZLİK VIRUSU VE AIDS
HIV’İN LATENTLİĞİ
 

Dr Richard Hunt
Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine
 

Çeviren. Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi

DİĞER HIV VE AIDS BÖLÜMLERİ İÇİN LİNKLER BU sayfanın alt kısmında

Şekil 21
HIV infeksiyonunda CD4 hücre Dinamiği.
 

Şekil 22
İnfekte T4 hücre aktivasyonu
 

Şekil 23
Latentlik
 

HÜCRESEL LATENTLİK

T4 hücreler aktive edilip ve belirli bir antijene karşı bir bağışıklık cevap olarak çoğalma olduktan sonra o antijene cevap sürdükçe çoğu apoptoz ile ölürler. Bununla birlikte, bazı hücreler (bazen T hücreleri olarak ifade edilir), ölmez ve uykuda olurlar. Aynı antijen için, ikinci bir temasa derhal yanıt verebilmek için vücutta uzun bir süre kalır. Buna immünolojik bellek denilir ve bir antijen ile ikinci karşılaşma yanıtını birincil tepkiden daha hızlı olmasının nedeni budur. Uykuda olan T4 hücrelerine bellek T hücreleri denir ve yıllarca sakin (non-çoğalan) kalabilir.

Aktive T4 hücre HIV tarafından enfekte olursa, o da büyük olasılıkla apoptoz ile ölür ancak bu hücrelerin bir kaçı bellek hücrelerini oluşturur. Onların hareketsiz durumunda virüsu çoğaltmazlar ama yine de kromozomlara entegre bir DNA kopyası, provirüs olarak kalırlar (şekil 21). Enfekte bellek hücrelerinin immün stimülasyonu, yalnızca bağışıklık cevapta önemli genlerin ekspresyonunda değil, aynı zamanda yeni virüs parçacıklarının üretimine neden olan HIV genlerinde de önemlidir (Şekil 22).

Dinlenen bellek T hücrelerinde virusun dinlenmesi hücresel latantlik olarak ifade edilir ve birkaç saat ya da birkaç gün veya çok daha uzun süre hücrenin küçük bir kısmında devam edebilir. Son derece aktif antiretroviral tedavilerin (HAART) kullanımı ile tamamen hastanın virüsü ortadan kaldıracağını umuluyordu ama hafıza T4 hücrelerini kemoterapi ile yok edilememesi ve bir ömür boyu devam edebilmesi entegre virüs için bir rezervuar sağlayabilir.

Virüs çoğalmaya başladığında ve T4 hücresi bir antijenik cevap sırasında uyarıldığında latentlik bozulur.

HÜCRESEL LATENTLİĞİN MEKANİZMASI

HIV çoğunlukla CD4 antijeni ve uygun ko-reseptörlerini ifade eden hücreleri infekte eder. Bu T4 lemfositlerininin virüsün ana hedefi olması anlamına gelir. Ancak, virüs sadece (aktif bölünen) aktive hücrelerde değil enfekte naif T4 hücrelerinde (antijen tarafından aktive edilmemiş olanlar) veya dinlenen hafıza T4 hücrelerinde (aktive edilmiş ancak apoptoza gitmemiş ve istirahat döneminde kalan) de çoğalır. Bu hücrelerde virüsun latent olduğu söylenir.

Naif hücrelerde, çoğu HIV kromozomlara entegre değildir. Virüs revers kopyalanmış fakat sitoplazmada bir provirüs (virüs DNA formu) olarak kalır. Bellek T4 hücrelerinde, provirüs genellikle aktif transkripsiyonlu genlerin intronlarında bulunan konak hücre kromozomlarına entegre olur. Hücre antijen ile temas bağlı yeniden aktive olana kadar latent durumda kalır.

Peki neden provirüs sadece aktif T4 hücrelerinde çoğaltılır? Birkaç öneri olmuştur:

• Sessiz T4 hücreleri RNA yapmak için gerekli yeterli küçük moleküllerden (örneğin, nükleotid) yoksun olabilir.

• RNA'ya, HIV genomunun tam transkripsiyon için, küçük bir viral proteinin varlığı, transkripsiyonun trans-aktivatörü (TAT) gereklidir. TAT yokluğunda, transkripsiyon zamanından önce sona erer.

• Ayrıca istirahatT4 hücrelerinde gerekli konak hücre tarafından sağlanan transkripsiyon faktörlerinin eksikliği veya konak hücre-kodlamış transkripsiyon terminatörlerinin varlığı olabilir.

• Entegre provirüs dinlenme hücresinin transkripsiyon mekanizmasına erişimeyebilir. Ancak, yukarıda işaret edildiği gibi, proviruses genellikle aktif transkribe genlerin intronunda bulunduğundan bu durum olası görünmektedir.

Muhtemelen, provirüs sürekli bellek hücrelerinde transkribe edilir ancak viral RNA çıkış öncesi ekleme ihtiyacı nedeniyle çekirdeğin dışına alınamıyor. Normal olarak, eklenmemiş HIV RNA'nın nükleustan çıkışı hareketsiz T4 hücrelerinde eksik olabilen başka bir küçük HIV kodlu protein olan REV'in (Regülatör virion protein ekspresyonu) ekspresyonuna dayanır.

HIV hücresel latentliğinde iki form öne sürülmüştür. Ön birleştirme latentliği, virüs dinlenen naif hücreye içine girer ama muhtemelen çok düşük ATP düzeyleri ön-uyum kompleksinin enerji bağımlı çıkışına engel olduğundan, ters transkripsiyondan sonra tam uzunlukta bir provirüs olarak sitoplazma içinde kalır. T4 hücresi aktive edildiğinde ATP düzeyleri yükselir ve entegrasyonu ve transkripsiyonu çekirdek aktarımı izler. Bazı HIV naif hücrenin çekirdeğine girebilir ancak gerekli nükleotidler kısa kaynaktan dolayı sadece yavaş transkribe edilir. Bu transkriptlerin çoğu asla tamamlanmamış ve hücre tarafından bozulmuştur. Ön-entegrasyon latentlik muhtemelen klinik olarak çok önemli değildir.

Uzun yaşayan bellek T4 hücrelerinin karakteristiğinden dolayı entegrasyon sonrası latentlik klinik olarak çok önemlidir. Bunlar aktive edilmiş ve dinlenme durumundan döndürülmüş hücrelerdir. Yine, küçük virus aktif olarak transkribe edilen genlerin bir intronuna entegre olsa da bu hücrelerde üretilir. HIV tercihen dinlenen hücrelerin bastırılmış kromozom bölgelerine entegre olabileceği düşünüldü ancak böyle değil gibi görünüyor. HİV transkripsiyonu eksikliği aktif genin transkripsiyon promoteri ile başlatıldığı transkripsiyonel girişim olgusunun sonucu olabilir ve polimeraz entegre HIV sekansı boyunca okur (referans 1). HIV sekansı primer transkriptde transkribe edilir ancak yapıştırmadan sonra intronun geri kalanı ile birlikte bozulur. Buna ek olarak, (LTR'de) aşağı doğru HIV promoter aktif yukarı promoter tarafından ortadan kaldırılabilir. Belki HIV promotör aracılığıyla polimeraz okuma doğru transkripsiyon faktörlerini bağlamak için sonrakinin yeteneğini bozabilir. Bu faktörlerin seviyeleri aktif T4 hücrelerinde arttığında, bunun üstesinden gelinecektir.

Yukarıda işaret edildiği gibi, NFkB (Nükleer Faktör kappa B) ve NFAT (aktive edilmiş T-hücrelerinin nükleer faktörü) gibi HİV transkripsiyonu için gerekli transkripsiyon faktörleri eksik veya dinlenme hücrelerinde sitoplazya sınırlı olabilir. HIV LTR bağlanan ve HIV gen transkripsiyonunu arttıran faktörlerin çoğu, NFKB ve NFAT de dahil olmak üzere, enfekte olmayan aktif T4 hücresinin belirli genlerin transkripsiyonu için gereklidir. Normalde, bu faktörler sitoplazmik çünkü onlar sitoplazmik tutma proteinlerine bağlı ama T4 hücresi aktive edildiğinde ayrılır ve transkripsiyon faktörleri çekirdeğini girer. Çekirdekte NFKB ve NFAT eksikliği tamamen HİV transkripsiyonu inhibe etmez ancak TAT yokluğunda, transkriptler zamanından önce sona ermektedir.

TAT, HIV tarafından kodlanmış transkripsiyon faktörü ancak, hücre transkripsiyon faktörlerinden farklı olarak, entegre provirüsun DNA promoteri ve bunun RNA transkribine bağlanabilir. Ikincisi daha önemli olabilir. Hücresel DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri aksine TAT, RNA uzama yerine RNA başlangıçından daha etki eder. Bu çağrılan TAT karşılık elementinin (TAR) RNA'da spesifik sekonder yapıya bağlar. TAT TAR bağlanmasından sonra, iki hücre proteinlerden oluşan TAT (TAT ilişkili kinaz veya TAK) sahip özel bir kinaz ilişkilendirir. Bu proteinlerden biri (CDK9 olarak da adlandırılır), HIV ile enfekte olmuş hücrede iki önemli hedefi fosfatlar. RNA'nın uzamasını devam ettirmek için izin veren, RNA polimeraz II dir. Diğeri fosforilasyon üzerine, TAR ayrılan negatif düzenleyici bir proteindir. TAT aynı zamanda, HIV RNA transkripsiyonu artıran diğer bir çok protein ile ilişkilendirir.

TAT yokluğunda, kısa transkript (yaklaşık 100 nükleotit), HIV ile enfekte olmuş hücrelerde başlatılır ancak polimeraz genellikle TAR sonrası devam etmez. Bu kısa transkript, anti-HIV ilaç kokteylleri ile tedavi edilen enfekte hastalarda bulunur. Bazı tam uzunlukta HIV RNA molekülleri bulunur ama TAT ve REV'in muhtemelen sitoplazmada eklenmemiş HIV RNA'nın yüksek seviyelerini uyarmak için yeterli artışı yok.

KLİNİK LATENTLİK

Hücresel latentlik HIV enfeksiyonu belirtilerini yıllarca AIDS gibi kendini gösteremeyeceği gerçeğini ifade eden klinik latentlikten farklıdır (Şekil 23).
 

Reference 1:  Lassen K, Han Y, Zhou Y, Siliciano J, Siliciano RF. The multifactorial nature of HIV-1 latency.
Trends Mol Med. 2004, 10: 525-31.

 

HIV’IN DİĞER KISIMLARI

KISIM I İNSAN IMMUNYETMEZLİK VIRUS VE AIDS

KISIM II HIV VE AIDS HASTALIĞI

KISIM III HASTALIĞIN GİDİŞATI

KISIM IV İLERLEME VE KOFAKTORLER

KISIM V İSTATISTIK

KISIM VI SUBTİPLER VE KO-RESEPTORLER

KISIM VII HIV’IN HAYAT SİKLUSU VE KOMPONENTLERİ

KISIM VIII HIV’IN LATENLİĞİ

KISIM IX HIV GENOMU

KISIM X CD4 HÜCRE KAYBI

KISIM XI POPULASYON POLİMORFIZMİ

EK I ANTI-HIV AŞILARI

EK II HIV AIDS’E Mİ NEDEN OLUR?

EK III ANTI-HIV KEMOTERAPİSİ

  Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Sunday, August 28, 2016
Page maintained by Richard Hunt