INFECTIOUS DISEASE

ENGLISH

 

VIROLOJİ - BÖLÜM DOKUZ  

ANTİ-VİRAL KEMOTERAPİ

Dr Richard Hunt
Professor
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren.
Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi
 

En Español

ÖĞRETİM HEDEFLERİ
Şu anda, anti-viral maddeler olarak kullanılan ilaçlar ve nasıl etkili maddeler olduğunu aydınlatmak. Bu ilaçların etki modları tartışılacaktır
 

Penisilin gibi antibakteriyel ilaçlar ökaryotik hücrelerde mevcut olmayan hücre duvarı denilen bakteriyel yapıya karşı etkili olmalarıyla büyük başarı sağladı. Tersine, çoğu antiviral ajan virus konak hücre metabolic reaksiyonlarını kullandığı için terapotik kullanımları sınırlı kalmıştır. Böylece antiviral ajanların çoğuna anti hücresel ajanlar denildi. Konak hücre yanıtını uyarmak için aşı kullanılması alternative yaklaşım olarak daha sık sürdürülmektedir. Yine de virus tarafından kodlanan aktiviteler mevcuttur ve bu nedenle potansiyel virus spesifik hedefler ön plandadır. Virülerle ilgili özellikli bir durum büyük bir genoma sahip olmaları ve kendi replikasyon enzimlerini kodlamalarıdır. Yine de ne yazık ki çoğu antiviral in-vitro olarak etkili olmasına rağmen, in-vivo olarak etkisizdir.

İyi bir antiviral ilaç:

1- Virus spesifik fonksiyonlara etki etmeli;
2- Virüsün replike olmaması için hücresel fonksiyonlara etki etmelidir. Antiviral ilaç sadece virus ile enfekte hücreleri öldürmeye spesifik olmalıdır.Bu; virus enfekte hücreye kısıtlı ilaç aktivasyonu ile yapılmaktadır.

İdeal bir ilaç şöyle olmalı:

• Suda çözünür
• Kan akımında sabit
• Hücreler tarafından kolay alınabilen

İdeal bir ilaç şöyle olmamalı:

• Toksik
• Karsinojenik
• Allerjik
• Mutajonik
• Teratojenik

Eğer alternatifi yoksa antiviral ajanın toksisitesi Kabul edilebilir. Örneğin semptomatik kuduz veya hemorajik ateşte olduğu gibi.
Belli ki, iyi bir ilaç konak hücresine virusten daha fazla toksisite göstermelidir. Selektivite ilaçların terapotik indeksine gore ölçülür.

Terapotik indeks (T.I): hücre için toksik olan minimum doz
                                 virus için toksik olan minimum doz

Etkili ilaçların terapotik indeksi 100-1000 arası veya daha fazladır.

Tıpkı anti- bakteriyellerde olduğu gibi virüsün de zayıf noktasını bulmalıyız. Bu, virüsün benzersiz bir enzimi olmalı ki böylece ilaç konak hücresine toksik olmasın.

Virüslerin listesi kendi enzimleri ile kodlanmalarına gore bilinmektedir. Bunların arasındaki diğer enzimler: proreazlar, mRNA cap enzimleri, nöraminidazlar, ribonükleazlar, kinazlar ve kılıf enzimleridir.
 

Moleküler Yapı açılır kutuları, kimyasal ve üç boyutlu yapılarını gösterir

Spesifik olmadığı için toksiktir. İlaç virüste olduğu gibi konakta da DNA polimerizasyonunu inhibe eder. Daha iyi antivirallerden biri de 1983 den beri kullanılan pürin analoğu olan asiklovirdir. Herpes DNA replikasyonunu inhibe eder. Ayrıca bir nükleozid analoğudur fakat idoksüridinle karşılaştırıldığında spesifitesi yüksektir ve birçok toksik yan etkiler görülmez. Bu nedenden dolayı aşağı bakınız.

 

Virüsun hayat siklusu; hücre yüzeyine tutunma, replikasyon, protein sentezi vb. Gibi farklı aşamalar içermektedir ve bu aşamaların hepsi antiviral ilaçların hedefi olabilir. Hayat siklusu aşamaları içinde potansiyel teröpatik ajanlar tarafından hedeflenenler:

• Virüsün hücre duvarına bağlılığı (belki de spesifik bir viral reseptör ile yarışmasının sonucu olarak)
• Intraselüler keselere alınma (endozomlar)
• Virüsün soyulması (protein kılıfın kaybı, lipid membranın endozom ile füzyonu) note: endozom/lizozom kompartmanı asidiktir ve bu asiditenin inhibisyonu iyi bir hedef olabilir
• Viral DNA ‘nin konak hücresinin kromozomal DNA ‘sına integrasyonu (nerede görülürse)
• Genomun yeni RNA veya DNA’ ya transkripsiyonu (polimerazlar hedef)
• mRNA traskripsiyonu
• mRNA’nın işlenmesi (poliadenilazyonu, metilasyon,capping, birleştirme)
• Protein translasyonu
• Proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonu ( glikolizasyon, fosforilasyon, yağ açilasyonu, proteolizis) bunlardan bazıları fonksiyonel enfektif viral ürünler için esansiyeldir
• Komponentlerin tam virüsün içinde toplanması

Aşağıdaki bölümlerde bu yaşam döngüsü aşamalarının (Şekil 1) her birine bakacağız.
 

Yakın zamana kadar, herhangi bir virus tarafından bağlanan reseptörü durduran iyi ilaçlar yoktu. (Fakat aşağıda influenza siyalidaz inhibitörüne bakınız) Bununla birlikte, olasılıkları çönünebilir CD4 proteini gibi reseptörleri taklit eden peptidin kullanımını içerir. HIV gp120’ ye bağlanırdı ve hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanmasını durdururdu. Fakat bir stabilite problem mevcuttur. Çözünür protein hızlıca yıkılır ve dolaşımdan temizlenir, yani etkili konsantrasyon yararlı bir sure içinde elde edilemez. Girişimsel proteinleri stabilize etmek için yapılmıştır fakat çok az bir başarı elde edilmiştir. Enfekte hücreleri öldürmek için toksinlere eş çözünür CD4 girişimleri olmuştur, yine çok az başarı sağlanmıştır. Bazı olgularda, laboratuvar çalışmalarında çözünür CD4, virüsü daha enfeksiyoz yapmaktadır. Bunun niçin olduğu bilinmiyor fakat muhtemel açıklama gp120’ ye bağlanmanın ikincisinde konfarmasyonel bir değişikliğe neden olmasının, bunun bir hücrenin HIV ile enfeksiyonunda CD4 antijeni ile birlikte ko-reseptör için daha yüksek afinite sağlamasının önemli olduğu şeklindedir (bakınız HIV). Ayrıca, çözünür CD4 gp120’ ye bağlı olmasının füzyonu desteklemesi muhtemeldir.

PRO 542 stabilize eklemek için, çözünür CD4’ ün genetik olarak bir immunglobuline füzyon olmuş tetramerik formudur. Bu CD4- immunglobin füzyon protein; insane CD4’ ü D1 ve D2 domainlerini ve ıgG2 ağır ile hafif zincir sabit bölgelerini içerir. Gp120 için yüksek affiniteye sahiptir.

HIV’ in bir hücreyi enfekte etmesi için hem CD4 antijen ve bir ko-reseptörüne hem bir kemokin reseptörüne bağlanmalıdır. Kemokin reseptörleri kemokinlere bağlanır ve bu HIV gp120’ ye bağlanmayı engelleyebilir. Bir kemokin derives (RANTES) virus bağlanmasına karşı bir ajan olarak kullanılmıştır. CCR5 kemokin reseptörüne bağlanmaya ek olarak, doğal kemokinler gibi olan bu deriveler endositoz ile ko-reseptörü down regüle ederek virüsün bağlanmasını zorlaştırırlar. RANTES gibi kemokinler proinflamatuardır ve lökositler için kemotaktiktir fakat bu özellikler N-terminal uçlarda kimyasal modifikasyon ile azaltılabilir. Bazı kemokin deriveleri HIV bağlanmasına karşı harika antagonisttirler ve vajinadan HIV’ e maruz kalan maymunları koruyabilir. Anti- reseptör monoclonal antikorlar da virus bağlanmasını engellemek için geliştirilmiştir. Koreseptörün transmembran dizisi analoğu olan peptidleri kullanmak diğer bir yaklaşımdır. Bunlar koreseptör proteinin yedi transmembran alfa heliksi arasındaki etkileşimi bozarlar.

AMD-3100
Kimyasal ismi: 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane, 1,1'-(1,4-phenylenebis(methylene))bis-, octahydrochloride
HIV ko-reseptör etkileşimlerini bozan peptid yaklaşımlarına ek olarak; bazı küçük molekül inhibitörleri geliştirilmiştir. Örneğin, AMD3100/JM-3100 ko-reseptörün CXCR4 (fusin) olarak bilinen, ligand bağlama bölgesine bağlanarak ortaya çıkar ve CXCR4 ile gp120’ in V3 döngüsü arasındaki etkileşimi bloke eder.

Maravirok
Kimyasal ismi: 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide.
(Marka ismi selzentry, ABD dışında Celsentri)
Ağustos 2007 de HİV + hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır. Bu ilaç kemokin reseptörü olan CCR5 ile glikoprotein (gp)120 arasındaki etkileşimi engeller. HİV farklı bir ko-reseptör olan CXCR4 ‘ ü de kullandığı için HIV tropism testi ilacın etkinliğini belirlemede kullanılır. Bir çalışmada geneleksel HAART tedavisine maravirok un eklenmesiyle üçlü kombinasyon tedavisi, standart HAART tedavisiyle karşılaştırılmış ve HAART tedavisine günde iki doz maravirok eklenen hastalarda standart HAART tedavisi alan hastalara göre HİV RNA düzeyleri 50 kopya/ml daha az bulunmuştur.

VİRAL VE KONAK HÜCRE MEMBRANINA FÜZYON

HİV’in gp41 ile konak hücreye füzyonunu bloke eden ajanlar

Enfuvirtid
Diğer isimler :DP-178, pentafusid, T-20, Fuzeon

Gp41 in peptid türevleri muhtemelen gp41 ile hücre membranı arasındaki etkileşimi füzyon sırasında bloke ederek veya füzyon için gerekli olan iki gp41 molekülünü bağlantısının sonucu olan yapısal değişikliği durdurarak enfeksiyonu inhibe eder. Enfuvirtid, gp41’ in 127-162 arasındaki rezidülerine karşılık gelen 36 aminoasitlik bir peptiddir ve bu yapısal değişikliği bloke eder. Klinik çalışmalarda plazma viral yükünde neredeyse 2 log’ luk azalma elde edilmiştir. Bu ilaç 2003 yılında onaylanmıştır fakat, yeni sonuçlar biyoyararlanımının düşük olduğunu ve direçli mutantların ortaya çıktığını öne sürmüştür.

Gp41 üzerinde küçük molekül inhibitörünü tutmak için bir kavite bulunmaktadır. Seçilmiş olan D-aminoasit içeren peptidler bu kaviteyi doldurrak füzyonu inhibe eder.

Diğerleri

RFI-641
Kimyasal ismi: 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamoylmethyl-sulfamoyl)-phenylamino]-(1,3,5) triazin-2-ylamino}-biphenyl-2,2"-disulfonic acid
RFI-641 RSV’ nin hücre membranına füzyonunu inhibe eder. Virüsün füzyon (F) proteininin yapısını değiştirdiği görülmektedir ve in vivo olarak hayvan modellerinde etkilidir. RSV A ve B suşlarına etkilidir. Bu ilaç ribavirinden daha iyidir (RSV enfeksiyonun tedavisinde rutin olarak kullanılan tek ilaç) ve RSV’ ye spesifik görünmektedir. İlacın şu anda toksisite ve verilme problemleri nedeniyle rutin kullanımı terk edilmiştir. Oral olarak alınamaz bu yüzden aerosol olarak verilir fakat yaşlı hastalarda bu bir problem oluşturmaktadır. Belki yenidoğanlarda kullanılabilir ve türevleri daha az toksik olabilir.

BMS-433771
Kimyasal ismi; 2H-Imidazo(4,5-c)pyridin-2-one, 1-cyclopropyl-1,3-dihydro-3-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-benzimidazol-2-yl)methyl)-
BMS-433771 RSV füzyon inhibitörüdür. Viral F proteinin inhibe ederek çalışır. RSV A ve B ‘ nin ikisi üzerine de etkilidir. İki kemirgen modelinde enfeksiyondan önce oral olarak verildiğinde RSV’ ye karşı etkilidir. Klinikte kullanılabilir.
 

Virüsün soyulması (zarflı virüslerde lipid zarfın kaybı veya zarfsız virüslerde nükleokapsid proteinlerin kaybı) ph bağımlı füzyonun sonucu olarak düşük ph’ lı endozom veya lizozomlarda ortaya çıkar. Note:bazı virüsler füzyon için asidik çevreye ihtiyaç duymazlar ve plazma membranı ile kaynaşırlar. Bu herpes virus ve HİV ‘de görülen bir durumdur ve sinsitya oluşumuna öncülük etmektedir.
 

Arildona ve WIN bileşikleri
Kimyasal ismi: 4-(6-(2-Chloro-4-methoxy)phenoxy)hexyl-3,5-heptanedione

Arildona ve WIN bileşkleri lipid membranı olmayan picorna virüslerin soyulmasını inhibe eder. İlaç virüsün VPI proteinin içine girer ve iyon transportunu bloke eder.

Plekonaril
Kimyasal ismi: 3-(3,5-Dimethyl-4-(3-(3-methyl-5-isoxazolyl)propoxy)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole 

Diğer isimleri:Win 63843, Picovir

WIN bileşikleri gibi çalışır. Nükleokapsid içindeki hidrofobik cebe uyar ve RNA ‘dan nükleokapsid proteinlerinin sıyrılmasını durdurarak virüsün replikasyonunu önler. Oral yoldan alınan bileşen çeşitli enterovirüs ve rinovirüslere karşı geniş aktiviteye sahiptir fakat semptamlar sırasındaki redüksiyon küçüktür ve bazı popülasyonlarda görülür. Daha önce, oral formülasyon ile karşılaştırıldığında plecoranil bir burun içi formülasyon olup, optimize edilmiş bir dağıtım yaklaşımı temsil etmektedir.

MOLEKÜLER YAPI
Arildone
Pleconaril

Amantadine
Kimyasal ismi: tricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-amine hydrochloride
Diğer isimler: Symmetrel, Mantadix, Amantan

Rimantadine
Kimyasal ismi: alpha-methyltricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-methanamine hydrochloride
Diğer isimleri: Flumadine
Aslen lizozomotropik olarak bilinmekte ve endositik veziküller ile ve lizozomların asidifikasyonunu engellediği düşünülmekteydi. Şu an, virüsün soyulmasından önce ortaya çıkan aşamada zarflı virüsün endozomunun asidifikasyonu için gerekli olan M2 iyon kanalı isimli viral proteine etkili olduğu bilinmektedir. Bu ilaçlar aynı zamanda influenza HA glikoproteinin matürasyonuna etkilidir. Böylece sonraki kuşakların enfektivitesi zayıflamıştır.

Bu ilaçlar influenza A’ ya karşı (influenza B‘ ye karşı değil) oral profilakside iyidir. Immunsüprese hastalarda ve yaşlılarda aşıya alternatif iyi bir seçenektir. Buna karşı batı ülkereinde çok fazla kullanılmamaktadır. Profilaktif rimantadin Eski Sovyet Sosyalist Cumhuriyet birliği (SSCB) ülkelerinin çoğunda kullanılmıştır. Her iki ilaçta ABD’ de lisans almıştırKuş giribi pandemisi olasılığı nedeniyle henüz H5N1’ e karşı etkili bir aşı olmadığından ve pandemik tür tespit edildikten sonra aşı geliştirilmesi birkaç ay sürebileceğinden bu ilaçlar tekrar gündeme gelmiştir.

2005-2006 influenza sezonunda H3N2 suşlarının %92’si, H1N1 suşlarının %25’ inde olduğu gibi bu ilaçlara karşı dirence sebep olan mutasyona sahipti,
Benzer promlemler 2006-2007 yıllarında görüldü ve bu ilaçlar önerilmedi. Bu ilaçlar dolaşımdaki major tiplerin direnç yüzdesi düşene kadar önerilmez.
 

WEB KAYNAKLARI
Antiviral İlaçlar ve Grip
CDC

MOLEKÜLER YAPI
Amantadine
Rimantadine

Sahip olduğumuz en iyi antiviral ilaçlar bu gruptadır.
Selektiftirler çünkü:

• Virus muhtemelen, ilacı aktiflemek için kendi enzimlerinin kullanır. Ve/veya
• Muhtemelen viral polimeraz konak enzimlerine göre ilaca çok daha sensitiftir.
   

Timidin kinaz substratları

Herpes simplex (ve diğer) virüslerin timidin kinazları (Şekil 6) virüsün fosforile nükleit asit öncülerinin yüksek konsantrasyonda olmadğı hücrelerde çoğalmasına izin verir. Bunlar genellikle kendi genomlarını replike etmeyen hücrelerdir.(sinir hücreleri gibi) ancak bölünmeyen hücreler fosforile olmayan nükleoisdlere sahiptir. Virüs kendi kinazları ile hücrenin nükleosidlerini fosforilleyerek bölünmeyen hücrelerde yaşayabilir.
Timidin dışında diğer nükleozidlerde de çalıştığı için enzimin isimlendirilmesi kısmen yanlıştır. (timidin en iyi substrattır). Demek ki enzim substrata spesifik değildir. Konak hücre diğer nükleozidleri fosforile eden başka enzimlere sahip olduğundan,bu hücrelerin timidin kinazı timidine çok spesifik olup bu durumla çelişmektedir. Viral enzimin bu spesifiteden yoksun olması nükleozid analoğu ilaçların çalışmasına izin vermekte ve onları fosforillemektedir. Konak enzimi yüksek spesifitesinden dolayı bu konuda daha az iyidir (çoğu kez ilacı fosforillemez).

Diğer avantajı viral enzimin ilacı fosforillemekte oldukça iyi olduğu gerçeğidir. Biz nükleozid analoğunu non-fosforile formda uygulayabiliriz. Bu kullanışlıdır çünkü plazma membranı spesifik transport proteininden yoksun olduğundan fosforile bileşiklere karşı geçirgenliği zayıftır; bu yüzden fosforile ilacın hücre içine geçmesi zordur.
Hücrenin endojen enzimlerini fazla üretmesi veya kendi timidin kinazları ile aktivasyon gerekliliği nedeniyle virüse karşı ilacın kullanımını kısıtlar (şanslıysak ilaç daha düşük derecede aktive olur).

Bu ilaçların en iyi kullanım sonuçlarını özetleyecek olursak:

• Sadece virus enfekte hücrelerce aktive olurlar
• Viral DNA polimerazın ilaca, konak enziminden daha sensitive olmasından dolayı ilacın aktive formu daha spesifik hale getirilir.

Çoğu nükleik asid sentezi inhibitörü ilaç şekeri, bazı veye her ikisi değiştirilmiş nükleozid analoglarıdır. Asiklovir bu grup ilaçlara en iyi örnektir ve herpes virus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Hücreye nükleozid formunda plazma membranından girer,sonra herpes virus timidin kinazı tarafından hücre içinde spesifik olarak fosforillenerek aktif forma geçer. Sonra polimerizasyonu inhibe ederek DNA sentezini bloke eder, bir zincir sonlandırıcıdır.

 

DNA Sentez Inhibitorleri

(1) Şeker modifikasyonları

Asiklovir/asikloguanozin
Kimyasa ismi; 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine, acycloguanosine (ACG)
Diğer isimleri: asiklovir, zovirax
Yukarıda bahsedildiği gibi bu ilaç çok selektifdir ve bizim iyi antiviral ilaçlarımızdan biridir. Enfekte olmayan hücreler tarafından active edilmediği için (çünkü ilaç çok spesifik olan hücretimidin kinazı için zayıf substrattır.) enfekte olmayan hücrelere toksik değildir (bazı renal disfonksiyonlar hariç )
Dahası herpes simplex virüsün DNA polimerazı, hücresel DNA polimerazdan on kat daha sensitiftir. Bu ilaç yarışmalı inhibitördür- dGTP ile yarışır- ayrıca daha önemli olan etkisi DNA’ nın içine birleştiğinde zincir sonlandırıcı olmasıdır. Oral, topical veya intraveöz olarak kullanılır.

HSV-1, HSV-2 ve VZV asiklovire duyarlıdır.

Asiklovir herpes simplex keratiti, latent HSV, herpes labialis, genital herpese karşı etkilidir. Uzun sure kullanımından sonra asiklovir direçnli mutantlar bir problemdir ve timidin kinaz veya polimeraz genindeki değişikliklerin sonucu olarak görülür. Asiklovirin L-valin esteri olan ön ilaç formu olarak adlandırılan valasiklovir ((VACV), Zelitrex, Valtrex) mevcuttur. Oral olarak alınır.
 

Pensiklovir
Kimyasal ismi:9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)guanine
Diğer isimleri: PCV, denavir, Vektavir
HSV-1, HSV-2, VZV’ ye karşı kullanılır. Asiklovire benzer etki gösterir. Zincir sonlandırıcıdır. Çözünürlüğü olmadığı için sadece topical krem olarak kullanılabilir.

Famsiklovir
Kimyasal ismi; diacetyl ester of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)-6-deoxyguanine
Diğer isimleri: FCV,Famvir
Pensiklovirin ön ilacıdır. İki ester grubunun hidrolizi ve oksidasyonun sonucu olarak pensiklovire dönüştürülür. Esterifikasyondan dolayı suda çözünebilir ve oral olarak kulanılabilir. HSV-1, HSV-2, VZV enfeksiyonlarında kullanılır.
 

MOLEKULER YAPI
Acyclovir

Gansiklovir
Kimyasal ismi; 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
Diğer isimleri:DHPG, GCV, Cymevene, Cytovene
Asiklovirle çok benzer bir ilaçtır, sadece fazladan OH vardır. Ayrıca gansiklovirin L-valin esteri olan valgansiklovir olarak adlandırılan ön ilacı da mevcuttur. Oral vangansiklovir muhtemelen tedavi ve CMV enfeksiyonlarını önlemede iv gansiklovirin yerini alacaktır. Gansiklovir CMV’ ye karşı etkili olan bir ilaç seçeneğidir. Asiklovir CMV’ ye karşı kütürde bazen etkilidir fakat gansiklovirin üstünlüğünden dolayı bu enfeksiyoların tedavisinde fazla kullanılmaz.

Asiklovir gibi gansiklovir de viral DNA polimerazı etkiler ve zincir sonlandırıcı olarak etki gösterir. Herpes virus enfekte hücrelerde öncelikle viral timidin kinaz tarafından fosforillenir sonra hücre kinazı ilacın trifosfat formunu oluşturur, böylece ilaç, DNA zinciriyle birleşir ve zincir sonlandırılır. Ancak CMV timidin kinaz kodlamaz. Gansiklovir, CMV’ nin kodladığı enfekte hücrelere spesifitesini açıklayan protein kinaz (UL97) tarafından fosforillenir. Viral polimeraz gansiklovire konak enziminden 30 kat fazla affinite gösterir. Bu yüzden selektivitesi başarılıdır.

Normalde gansiklovir iv olarak 10 mg/kg/gün dozunda veya oral olarak 3000 mg/gün olarak verilir.genellikle AIDS hastalarındaki CMV retinintinde kullanılır ki onun Vitrasert olarak bilinen intraoküler (intravitreal) implant vardır. Lokalize tedavi için 4,5 mg gansiklovir içerir.

 

MOLEKULER YAPI
Ganciclovir

Adenozin arabinozid
Kimyasal ismi: 9-beta-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amine
Diğer isimleri: Vidarabin, ara-A
Asiklovir ve gansiklovir tam şeker halkasına sahip olmadıkları için zincir sonlandırıcıdırlar. Uygun 3’ OH grubu DNA uzamasındaki eksiklik sırasında fosfodiester bağ formunun oluşumuna ihtiyaç duyar. Adenozin arabinozid tam şekere sahiptir fakat riboz değil arabinozdur. Bu ilacın birkaç yan etkisi mevcuttur ve sadece potansiyel ölümcül hastalıkta kullanılır. Ek olarak kan akımından kolayca deamine olarak daha az efektif formu olan ara- hipoksantine dönüşür.
 

Zidovudin
Kimyasal ismi: 3′-azido-2′,3′-dideoxythymidine
Diğer ismi: Azidothymidine, AZT, Retrovir® - Şekil 11A
Bu ilaç da zincir sonlandırıcıdır. Hücre kinazı tarafından fosforillenir ve kendi timidin kinazları olmadan virüslere karşı kullanılır (HIV gibi). Spesifite hesaba katıldığında revers transkriptaz (RNA bağımlı DNA polimeraz) ilaca insan DNA bağımlı DNA polimerazından daha sensitiftir. Fakat bazı toksik etkiler mevcuttur. Anti HIV tip 1 ve tip 2 ilacı olarak kullanılır (bakınız HIV). RNA polimeraz 2’ nin retrovirüsün viral genomunun sentezinde kullanılması ve virüsün yüksek oranda mutasyonunun sonucu nedeniyle ilacın varlığının selektif baskısı direçli viral mutantların çıkmasına hızla öncülük eder. Bunların hepsi revers transkriptazda mutasyonlara sahiptir. Dirençli mutantların çıkması nedeniyle AZT diğer ilaçlarla kombine olarak verilir.
 

MOLEKÜLER YAPI
AZT

Şekil 11B
Sidofovir

 

  Şekil 11C
28 aylık çocukta Ekzema vaccinatum
 

Sidofovir
Kimyasal ismi:HPMPC
Diğer isimleri: Vistide
Sidofovir hem DNA zincir sonlandırıcı hem de DNA polimeraz inhibitörüdür. Nükleozid monofosfattaki C-O-P zincirinin bir fosfonat ( C-P) ile yer değiştirmesiyle oluşan enzimatik olarak yarılanma ömrü uzun kararlı türevi sağlanmış bir asiklik nükleozid fosfonattır (fosfat değil)
Fosfonometoksi- nükleozid formda verilir ve hücre içinde iki kez hücresel kinazlar kullanılarak (pirimidin nükleozid monofosfat kiraz ve pirimidin nükleozid difosfat kinaz. Nükleozid formda kullanılan ve ilk fosfatı viral timidin kinaz tarafından eklenen asiklovir ile karşılaştırıldığında viral kinaz kullanılmaz ) fosforillenerek aktif formu olan difosfata çevrilir.

Sidofovir, virus konsantrasyonu kadar sayıdaki DNA polimerazı inhibe eder, bu değer insan DNA polimerazını inhibe etmek için gerekenden oldukça azdır. Nefrotoksisite ve bazı diğer yan etkileri olmasına rağmen gansiklovirden daha az yan etki göstererek herpes virüslere karşı etkilidir. İlacın renal tübüler sekresyonunu bloke etmek için beraberinde probenesid verilmelidir.

Sidofovir CMV enfeksiyonlarının tedavisinde oldukça yararlıdır ve AIDS hastalarında CMV retinitinin tedavisinde endikedir. Asiklovir dirençli herpes enfeksiyonlarının tedavisinde yararlı olabilir. Ayrıca pox virüslere molloscum contagiosum virus dahil, bir polyoma virus olan BK virüse, adenovirüslere karşı etkilidir. Her ne kadar gerçekleştirilmiş bir kontrol çalışması olmasada immunkompromize hastalarda adenovirus kaynaklı gastroenteritlerin tedavisinde umut vericidir ve HAART tedavisine ek tedavi olarak progresif multifocal lökoensefalopati (PML) olan AIDS hastalarının tedavisinde kullanılmıştır. Ikinci olarak diğer insan polyoma virüsü olan JC’ den kaynaklanır.

Sidofovir mart 2007’ de deneysel bir ilaç olan ST-246 İle beraber aşı egzeması olan 2 yaşında bir erkek olgunun tedavisinde kullanıldı. Canlı çiçek hastalığı virüsü içeren aşı, genellikle immunkompremise olan taşıyıcılara geçebilmesi çiçek aşısının beklenmeyen bir yan etkisidir. Bu vakada, egzemadan dolayı virus hastanın deri hücrelerine girmeyi başarmış ve çoğalmış, başlangıçta yaygın rash a sebep olmuş sonra merkezi çukurlaşan büller yapan çiçek hastalığı enfeksiyonu görülmüştür. Rash hastaların keratinize derilerin %50’ sini kapsamaktadır. Aşı egzeması ölümcül (fatal) olabilmesine rağmen, bu hasta 48 saatten sonra taburcu edilmiştir.
 

WEB KAYNAKLARI
Sidofovir
Medicinenet

VAKA RAPORU
Askeri bir Çiçek Aşısı ile kişisinin Vaccinia Virüsü'nün ev halkına bulaştırması

Diğer şeker modifikasyonları

Dideoksinozin
Kimyasal ismi: 2′,3′-dideoxyinosine
Diğer isimleri: DDI ,didanozin, videx
AZT direçli HIV hastalarına karşı kullanılmak ve AZT ile kombinasyon tedavisinde lisanslıdır.
 

MOLEKÜLER YAPI
DDI

Zalsitabin
Kimyasal simi: 2′,3′-dideoxycytidine
Diğer isimleri: Dideoksitosin, DDC, Hivid
DDC de HIV hastalarında AZT ile kullanımında lisanslıdır. Ayrıca AZT ilebirlikte, viral poilmeraza spesifitesi eksik olduğundan ve hızlı ortaya çıkan direçli HIV mutant türleri nedeniyle toksisite bildirilmektedir.

Stavudin
Kimyasal ismi: 2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxythymidine
Diğer isimleri: d4T, Zerit
Kombinasyon tedavisinde özelliklle de ilerlemiş HIV hastalığında kullanılır.

Lamivudin
Kimyasal ismi: (−)-β-L-3′-thia-2′,3′-dideoxycytidine
Diğer isimleri: 3tc, Epivir, Zeffix
HIV-1, 2 ve ayrıca hepatit B virüse karşı etkilidir. Her ikisinde de revers transkripsiyon sırasında zincir sonlandırıcı olarakk görev yapar. HIV için 3TC, AZT ile combine ilaç (combivir) olarak veya AZT ve abakavir ile (Trizivir) verilebilir.

Abakavir
Kimyasal simi: 1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol succinate
Diğer isimleri: ABC, Ziagen

Emtrisitabin
Kimyasal ismi: (−)-β-L-3′-thia-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
Diğer isimleri: FTC, Emtriva
HIV ve HBV’ ye karşı etkili diğer revers transkriptaz inhibitörüdür.

Tenofovir disoproxil
Kimyasal ismi: Fumarate salt of bis(isopropoxycarbonyloxymethyl) ester of (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine
Diğer isimleri: PMPA, Viread
Tenofovir; retroviral ve hepatit B revers transkriptaza karşı etkilidir ve bir zincir sonlandırıcıdır. Sıklıkla Lamivudin ve nükleozid olmayan revers transkriptaz (efavirenz) ile combine olarak kullanılır. Lamivudin ve abakavir ile combine olarak kullanılmamalıdır. HIV enfeksiyonu tedavisinde lisanslı olmasına ilaveten, tenofovir ayrıca hepatit B tedavisinde de uygundur.
 

(2) Baz modifikasyonları

Bunlar, viral DNA polimeraz tarafından DNA ile birleşmiş pirimidin analoglarıdır. Unstabil baz çiftlerine ve mutant proteinlerdeki mis-translasyon sonuçlarına şekil verirler. Hücre içi fosforilasyondan sonra viral DNA polimerazın yarışmalı inhibitörleridir.

Bromovinil Deoksirudin (brivudin)
Kimyasal ismi: E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine, bromovinyldeoxyuridine
Diğer isimler: BVDU, Zostex, Zonavir, Zerpex
BVDU, HSV tip 1 ve VZV tedavisinde kullanılır. Spesifitesinden dolayı ilaç başlangıçta viral timidin kinaz ile fosforillenir. HSV keratiti ve genital herpesi de içeren çeşitli HSV ve VZV enfeksiyonlarında kullanılır. Oral veya topikal verilebilir.

Iodo- deoksirudin (idoksuridin)
Kimyasal ismi: 5-iodo-2′-deoxyuridine
Diğer isimleri: IDU, IUdR, Herpid, Stoxil, Virudox
BVDU ile benzerdir ve şu anda başlıca HSV keratitinde göz damlası veya topikal krem olarak kullanılır.

Triflurotimidin (trifluridin)
Kimyasal ismi: 5-trifluoromethyl-2′-deoxyuridine
Diğer isimleri: TFT, Viroptic
Etki biçimi BVDU ve IDU ile benzerdir. Bu da viral timidin kinaz tarafından active edilir. HSV keratitinde topikal krem veya göz damlası olarak kullanılır.

 

(3) Non-nukleozid reverz transkriptaz inhibitorleri

(Bakınız Şekil 16)
HIV tedavisinde AZT ve diğer nükleozid analogları ile olan problemlerden dolayı aynı enzimi, yani revers transkriptazı inhibe eden farklı yaklaşımlar geliştirildi. Alternatif ilaçlar, revers transkriptazın fonksiyonunu kaybetmeden taşıyabileceği mutasyonların sayısı limitli olduğundan olduğundan kombinasyon tedavisinde kullanışlı olabilir. Açıkça, revers transkriptazın non-nükleozid non- kompetatif inhibitörüne dirençli olan mutasyonlar, enzimi kompetatif nükleozid analoğuna dirençli yapan mutasyondan farklı bir yerde olabilir.

Non-nükleozid inhibitörleri sahip olduğumuz en potent ve selektif ,nanomolar konsantrasyonlarda çalışan revers transkriptaz inhibitörleridir. Kültür hücreleri (antiviral aktivitesi sitotoksik konsantrasyondan 10.000 -100.000 kat düşük konsantrasyon) ile yapılan testlerde minimal toksisitesi olduğu ve AZT gibi nükleozid analogları ile sinerjistik olarak çalıştığı gösterilmiştir. Dahası, üstelik nükleozid analoğu dirençli HIV’ e karşı da etkili. Bu nedenle; bu ilaçlar yüksek töropatik indekse sahiptir ve biyoyararlanımları iyidir böylece antiviral konsantrasyonlara hızlıca ulaşılabilir. Revers transkriptaz molekülündeki allosterik cebi hedef alan non-kompetatif revers transkriptaz inhibitörleridir.
 

Şaşırtıcı olmayan biçimde, bu ilaçlar revers transkriptazı hedef aldığı için kültür hücrelerinde sadece birkaç geçit olmasına rağmen hızla dirençli mutantlar ortaya çıkar. Hastalarda da dirençli mutantlar ortaya çıkar. Bu nedenle monoterapide kullanımları sınırlıdır ancak dirençli virüsler diğer non nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine çapraz direnç göstermesine rağmen nükleozid analog inhibitörlerine göstermez. Ayrıca bu ilaçların yüksek konsantrasyonlarda direncin üstesinden gelebileceğini gösteren bazı kanıtlar vardır.

Kimyasal olarak farklı olan ajanlardan oluşan bir derleme:

Nevirapin
Kimyasal ismi: 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2′,3′-f][1,4]diazepin-6-one
Diğer isimleri: NVP veya BIRG-587, Viramun
Monoterapide bu ilaç HIV virion miktarında ilk düşüşe neden olur fakat direnç meydana gelir ve virus titreleri tekrar yüksek derecelere çıkar. Bu ilaç AIDS hastalarının tedavisinde onaylanmıştır.

Delavirdin
Kimyasal ismi: 1-(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl-carbonyl)-4-[3-(1-methylethyl-amino)pyridinyl)piperazine monomethane sulfonate
Diğer isimleri: Reskriptor
Heteroaril piperazin bileşiğidir. Bu ilacın AZT ve 3TC ile kombine terapisinde kullanılmasıyla CD4 hücrelerinde önemli artış gözlenmiştir. Önceden AZT ile tedavi edilen çok düşük CD4 hücresi olan hastalarda umut verici sonuçlar mevcuttur. AZT ve 3TC ile kombinasyonda DLV, AZT direncinin ortaya çıkmasını geciktirebilir. Ilaç hızlı emilir. DLV, AZT gibi nükleozid analogları ile combine olarak ve aşağıda bahsedilecek olan proteaz inhibitörleri ile kullanılır.
 

MOLEKÜLER YAPI
Nevirapine
Efavirenz

Efavirenz
Kimyasal ismi:(−)6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one
Diğer isimler: Sustiva, Stocrin, DMP-266
Efavirenz diğer ilaçlarla kombine kullanılır, viral yükü en az proteaz inhibitörü indinavirin nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile eşdeğer kombinasyonu kadar iyi süprese edebilir. Viral yükteki azalmayı değerlendiren bir kıyaslamada, efavirenz + AZT+ 3TC ve indinavir+AZT+3TC ile tedavi edilen control grubu karşılaştırıldığında 2-24 haftalar arasındaki tüm noktalarda efavirenz kombinasyonun control koluna gore viral yükü gönüllülerin önemli ölçüde yüksek kısmında 400 kopya altına süprese ettiği görülmüştür.

 

4) Diğer non-nukleozid polimeraze inhibitorleri

Foskarnet
Kimyasal isim: trisodium phosphonoformate
Diğer isimleri: Foscavir, PFA, fosfono formic asid
DNA polimerazın yarışmalı inhibitörüdür. Pirofosfat kısmına bağlanır. Viral DNA polimeraz, hücre DNA polimerazından 10-100 kat düşük konsantrasyonda inhibe edilir, bir miktar seçicilik verir. AIDS hastalarında ve immunkompremize diğer hastalarda CMV retinitinde iv olarak kullanılır. Enfekte virus asiklovir gibi diğer ilaçlara direnç kazandığında kullanışlıdır.
 

MOLEKÜLER YAPI
Foscarnet

 Şekil 19b
Ribavirin

Retrovirüsler RNA genomlarını, revers transkriptazı kullanarak kopyalarlar. DNA sirküler provirus olarak kalabilir ya da hücresel DNA ile birleşebilir. Ikinci bahsedilen şey, genomic ve messanger RNA transkripsiyonu için gereklidir. Bu nedenle integrasyon, viral replikasyon için gereklidir. Viral DNA integrasyonu, pol geni tarafından kodlanmış integraz enzimi tarafından gerçekleştirilir. Replikasyon için integrasyon gerekliliği, integrazın selektif ilaç hedefi olabileceği anlamına gelir. Yakın zamanda spesifik bir integraz inhibitörü onaylanmıştır.

Raltegravir
Kimyasal isim: is N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1,6-dihydro-5-hydroxy-1-methyl-2-[1-methyl-1-[[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]-6-oxo-4-pyrimidinecarboxamide monopotassium salt.
Diğer isimleri: Isentress® , MK-0518 - şekil 19a
Isentress, proteaz inhibitörleri gibi diğer ilaçlara dirençli hastalarda HAART rejiminin parçası olarak kullanılabilir. 24 haftadan uzun periyotta HAART tedavisinde Sustiva ile karşılaştırılmıştır. Ilacı kullananların %80’ den fazlasında kanda virus seviyelerinde hemen hemen hiç saptanamayacak düzeye düşüş görülmüştür. HIV enfekte çocuklarda onaylanmamıştır.

RNA SENTEZ INHIBITORLERİ

Ribavirin
Kimyasal isim: 1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
Diğer isimleri: Virazol, Virazid, Viramid, şekil 19b
Bu ilaç pirimidin veya pürin değildir. In vitro olarak ve zayıf düzeyde in vivo olarak non- kompetatif şekilde influenza RNA polimerazını inhibe eder. Guanozin analoğu gibi etki edebilir ve mRNA 5’ cap formasyonunu inhibe eder. Cap normalde metil guanozin içerir. Ancak ribavirinin polio virus enfeksiyonlarına karşı kullanıldığı bilinir ve bu virus metil guanozin cap e sahip değildir, bu yüzden ribavirinin etkisinde başka mekanizmalar olmalıdır. Muhtemelen bu ilaç, viral RNA içinde hücrede enfeksiyon için onu yetersiz hale getiren yeni dizi oluşturan mutasyonlar ortaya koyar.
 

Aerosol formu RSV ‘ ye karşı kullanılır ve Lassa ateşine karşı iv olarak kullanılır. HIV’ e karşı ilk kombinasyon tedavisi denemelerinde, ribavirinin AZT’ nin etkilerinin antagonize ettiği bulunmuştur.

Neplanokin A
Kimyasal ismi4-Cyclopentene-1,2-diol, 3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-, (1S,2R,3R)-
Diğer isimleri: dihidropropil adenine, Vidarabin
Bu ilaç, S-adenozilhomosistein hidrolazın potent bir inhibitörüdür. Ayrıca m RNA keppingini inhibe edebilir. S-adenozilhomosistein hidrolaz inhibitörlerinin antiviral etkisini pox, paramikso, rabdo, filo, bunya, arena ve reovirüslere karşı gösterdiği kanıtlanmıştır. Ayrıca tat transaktivasyon sürecini inhibe ederek HIV replikasyonuna karışır.

Sofosbuvir
Bu ilaç (Gliead sciences) hepatit C virüsünün RNA polimeraz enzimini inhibe eder. Yeni sentezlenen viral RNA içine katılmış bir zincir sonlandırıcı nükleotid analoğudur. Etkisi, hastanın hangi hepatit C genotipi ile enfekte olduğuna gore değişir. US’de hastaların yaklaşık ¼’ ü hepatit C genotip 2 ve 3 ile enfektedir. Bu hastalar interferon olmadan ribavirin ve sofosbuvir kombinasyonu ile tedavi edilir. Interferon enjeksiyon şeklinde uygulanmak zorunda olduğu için, bu hepatit C’ nin oral tedavisinde bir ilk olacaktır.

US’ de hepatit C hastalarının %70’ den fazlası genotip 1 ile enfektedir. 12 haftadan uzun süreli sofosbuvir ile beraber interferon+ ribavirine gereksinim duyarlar. Klinik denemelerde, önceden tedavi almamış hastaların %90’ ında interferon ve ribavirin sofosbuvir ile kombine alındığında tedavi sonunda virüsün kanda saptanamadığı gösterilmiştir.
 

MOLEKÜLER YAPI 
Ribavirin

Ribozimler, nükleid asitlerin spesifik bölücüleri arasında katalitik olan RNA molekülleridir. Heptazim, çok iyi korunan bölgelerde hepatit C RNA’ sını parçalayan bir ribozimdir (böylece direnç gelişme ihtimali azalır). Hepatit C virüsünün bilinen tüm tiplerini tanır ve keser, böylece viral replikasyonu durdurur. Heptazim, klinik denemelerde başarılı olamamıştır.
 

Virüsler konak hücre translasyon mekanizmalarını kullandığı için viral protein sentez inhibitörü olan ilaçların gelişmesinde yavaş ilerlenmiştir. Bu sınıfta tek bir ilaç mevcuttur.

Fomivirsen
Kimyasal ismi: Antisense oligonükleotid
Diğer isimleri: ISIS 2922, Vitravene
Fomivirsen, fosforothiote stabilize ettiği 21 nükleozitten oluşan antisense oligonükleotiddir. CMV retinitinde intraoküler enjeksiyon olarak uygulanabilir. CMV mRNA’ sının en yakın ilk iki proteinini özellikle hibride ederek translasyonunu önler.
 

Proteaz inhibitörleri

Çoğu virus yapmış oldukları proteinleri bölmelidir. Yüzey glikoproteinleri için, genellikle sekretuar yolakta (golgi cisimciği gibi) konak proteazı ile gerçekleşir. Polimeraz veya retrovirüsler ve diğer bazı virüslerin grup spesifik antijenleri (GAGs) gibi internal proteinler için pol geni tarafından kodlanan bir viral proteaz mevcuttur.
HIV aspartil proteazın aktif bölgeye yönelik inhibitörleri, bilinen konak proteolitik enzimleri ile benzer olmayan şekilde geliştirilmiştir ve bu nedenle inhibitörler viral proteinlere spesifite göstermelidir. HIV proteazın etkisi viral infektivitede çok önemlidir. Şu anda biz sonsuz olarak hastalığın ilerlemesini baskılayan bir ilaç rejimi için umutluyuz (Ayrıca bakınız anti HIV ilaçları).

Anti HIV proteaz inhibitörlerinin hepsi substrat analoğudur. Teker teker bireysel olarak kullanıldığında, viral yükü başlangıçtaki değerinin 30-100 arasında aşağı çekebilir fakat bu inhibitörlerin suboptimal dozlarında, tek başına kullanıldığında birkaç aydan sonra supresyon kaybı sonucu olabilir ve proteaz genindeki çoklu mutasyon birikimi, yüksek düzey ilaç direnci verir. Ancak, sürekli suprese olan hastalarda, direnç mutasyonları gelişmez. İlacın seçici baskısı altında bu tarz mutasyonların gelişmesi için replikasyon sürdürüldüğünden dolayı gibi görünmektedir.
 

 

Şekil 21
Saquinavir


 

Sakinavir (SQ)
Kimyasal ismi: cis-N-tert-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-2-quinolylcarbonyl-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(4aS–8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide methane sulfonate
Diğer isimleri: Invirase (sert jel kapsül), Fortovase, yumuşak jel kapsül, (Hoffman- La Roche).
HIV proteaz tarafından tanınan bir protein yerleştiren, bölünmenin bir hidroksietilamin geçiş konumu analoğudur. Mevcut proteaz inhibitörlerinin en az biyoyararlanımı ve en az etkili olanıdır. Yine de SQ+AZT+ddC T4 hücre sayısı 50-300/mm3 olan bireylerde T4 hücrelerinde yükselişle birlikte viremiyi azaltır.

Ritonavir
Kimyasal ismi [5S-(5R,8R,10R,11R)]-10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid 5-thiazolylmethyl ester
Diğer isimleri: Norvir (Abbot Labs).
Bu ilaçlar AIDS tanımlayıcı durumları ve placebo ile karşılaştırıldığında %58 oranında ölümü azaltır. Hastaların %25’ inde bulantıya neden olur. Üçlü ilaç, HAART tedavisinin parçası olarak kullanılır.

Indinavir
Kimyasal ismi [(1S,2R,5(S)-2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl- -erythro)pentonamide
Diğer isimleri: Crixivan (Merke)
Indinavir+ 2 anti-RT ilaç (HAART), hastaların %85’ inde PCR’ ın virüsü saptayamayacağı ölçüde HIV’ i azaltır.

Amprenavir
Kimyasal ismi: 3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(S,2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzene-sulfonamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamate
Diğer isimleri: Agenerase, Prozei (Glaxo)
HAART tedavisi kombinasyonunda kullanılan diğer proteaz inhibitörüdür.

Nelfinavir
Kimyasal ismi 3S-(3R,4aR,8aR,2′S)]-2-[2′-hydroxy-3′-phenylthiomethyl-4′-aza-5′-oxo-5′-[2′-methyl-3′-hydroxyphenyl)-pentyl]-3-(N-(tert-butyl)-carboxamide)-decahydro isoquinoline methane sulfonate
Diğer isimleri: Viracept

Lopinavir
Kimyasal ismi: N-(4(S)-(2-(2,6-dimethylphenoxy)-acetylamino)-3(S)-hydroxy-5-phenyl-1(S)-benzylpentyl)-3-methyl-2(S)-(2-oxo(1,3-diazaperhydroinyl)butanamine
Diğer isimleri: ABT-378/r, Kaletra
Lopinavir, ritonavir ile combine 4/1 oranında diğer bir proteaz inhibitörüdür. Bu da HAART’ ın bir parçası olarak kullanılır.

Atazanavir
Kimyasal ismi -[4-(pyridin-2-yl)phenyl]-5(S)-2,5-bis-{[N-(methoxycarbonyl)- -tert-leucinyl]amino}-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2-azahexane
Diğer isimleri: CGP 73547, BMS-232632, Reyataz (Bristol- Myers Squibb)

Bevimirat
Kimyasal ismi: 3-O-(3′,3′-dimethylsuccinyl) betulinic acid
Diğer isimleri: PA-457 (Panacos Pharmaceuticals)
 

Yukarıda tanımlanan proteaz inhibitörleri, HIV aspartil proteazın genel inhibitörleridir. Bevimirat daha spesifiktir, ayrıca virüsün olgunlaşması ile ilgilidir.

Bulaşıcı virionun içine hücreden tomurcuklanan HIV virüsünün montajı, Gag proteinlerinin prekürsörü olan Pr55Gag’ a bağlıdır. Pr55Gag hücreden tomurcuklanan virus içine monte olur ve aynı zamanda viral proteazın Pr55Gag’ ı; immatür kapsid proteini, matrix proteini, nükleokapsid protein ve p6’ yı içeren birkaç küçük protein böldüğü bir olgunlaşma süreci görülür. İmmature kapsid protein (p25), matür kapsid proteinine (p24) bölünür. Bu olgunlaşma süreci matür virionun electron yoğun konik çekirdeğinin şekillendiği bir yapısal yeniden düzenleme ile sonuçlanır. Bevirimat p25’ in p24’ e matürasyonu sırasında görülen bölünmeyi inhibe eder. Kusurlu, enfeksiyoz olmayan virus parçaçıklarının oluşumunun sonucu p25’in p24’ e bölünmesi kesintiye uğrar.
 

MOLEKÜLER YAPI
Indinavir

HAART (Yüksek etkin antiretroviral tedaviler)

Kombinasyon tedavisi (üçlü ilaç birleşimi, HAART) oldukça effektiftir ve hastaların viral yükünü ölçülebilir seviyelerin altına düşürüebilir. Bu, HIV replikasyonunun durdurulabildiği anlamına gelir. Bu tür bir HAART birleşimi iki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü zidovudin (AZT), lamivudin (3TC) ve bir proteaz inhibitörü indinavirden meydana gelir. Tedavi öncesi 11 milyon kopya/ml kadar yüksek olabilen viral RNA düzeyleri, birkaç hafta içinde bu ilaç kombinasyonu ile ölçülemeyecek düzeylere (biz 20 kopya/ml kadar düşük düzeyleri ölçebiliriz) kadar düşer. Bulgular, bu hastalarda virüsü replike eden NO? olduğunu ve bunun birkaç yıl sürdüğünü akla getirir. Tedavi sonlandırıldığında, virus hafıza T hücrelerinde ve muhtemelen diğer hücrelerde latent olduğu için geri gelir.

Diğer üçlü ilaç kombinasyonu iki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (tenofovir), emtrisitabin ve non-nükleozid reverz transkriptaz inhibitörü efavirenz (sustiva)’ den meydana gelir.

Tüm bu komplike ilaç rejimlerinin sorunu uyumdur. HAART bileşenleri farklı zamanlarda alınmalıdır. Bazen gecenin ortasında yanı sıra gündüz sırasında, farklı gıdalar ile alınması gerekir. Örneğin, sakinavirin yüksek yağlı yemeklerle 2 saat içinde alınmaması ilacın emilememesine yol açar. Diğer taraftan indinavir minimal gıda ile alınmalıdır.

1 hafta üç ilacı almada başarısız olan hastalarda, viral yükde yükselme görülmüştür. Proteaz inhibitörü tedavisine uyumsuzluk; ortaya çıkan yeni visürün alınan inhibitörlere ve ayrıca diğer proteaz inhibitörlerine dirençli olması nedeniyle ciddi endişe uyandırmaktadır. Yeni dirençli mutantlar diğerlerine iletilebildiği için büyük bir problemdir. Bu nedenle uyumsuz olduğu bilinen bir hastaya, direnç bu derece hızlı ortaya çıkabildiği ve başka kişilere yayılabildiği içim ilaç tarif edilmemelidir. HAART çok pahalıdır. Örneğin zidovudine/lamivudin/proteaz inhibitörü kombinasyonu yıllık 12.000 dolara mal olmaktadır.
 

Şekil 22
HAART tedavisi sonrası PCR ile serum HIV RNA seviyesi ölçümü

 

Şekil 23
X-ışını kristalografisinden türemiş bu şemada dimerik HİV aspartil proteazı (şeritler) görülmektedir. Aspartat kalıntıları top ve sopalarla olarak gösterilir. Dört aspartat enzimin aktif yerinde kümelenmiş olduğunu unutmayın. Bir proteaz inhibitörü, aktif siteye bağlantı gösterilmektedir

 

İlaç tedavisi ile HIV enfeksiyonunda kür sağlayabilir miyiz?

Birkaç yıl önce bu olasılık alay olurdu. Daha sonra mevcut ilaçlar, viral yükü sadece küçük bir düzeye kadar azaltırdı ve eğer ikili ilaç kombinasyonu, CD4 hücrelerinde 50/cu yükselişi ve viral yükte 1,5 log düşüşü sağlıyorsa iyi etki ettiği düşünülürdü. Şimdi bunların çok küçük değişiklikler olduğu düşünülmekte. Eğer, üçlü ilaç tedavisi doğru bir şekilde alınırsa hastalarda HIV replikasyonu durdurulabilir gibi görülmektedir. Onu latent formda saklayan hücrelerin dönüştürülmesiyle virüsü elimine etmeyi başarabiliriz. HIV’ in latent rezervuarları kesin olarak var olduğu için bunun zor olabileceğini gösteren kanıtlar vardır. Bir CD4 hücresi timustan ayrıldığı zaman, bir antijenle karşılaşabilir, aktif hale getirir ve daha sonra ölür fakat bu hücrelerin küçük bir kısmı hafıza T hücreleri olur. Dinlenme durumuna döner. Vücutta yıllarca kalabilirler ve HIV ile enfekte olurlarsa provirüse saklanacaklardır. Bu hücreler bu nedenle hastalarda, HIV için bir rezervuar oluştururlar. Bu küçük kısım hücrede enfeksiyon oranı yüksek görülmemektedir, sığınan latent viral DNA da 1/10.000’ den azdır. Bunun anlamı vücuttaki 1000 trilyon lenfositten sadece 10 milyonunun latent olarak enfekte olduğudur. Fakat bu yıllarca devam edebilir ve üçlü tedavi kombinasyonu ile dokunulmaz olacaktırlar. 3 yıldan daha uzun sure kombine tedavi ile tedavi edilen bireylerde, latent olarak enfekte hücrelerin oranı aynı kalmaktadır (1/10.000). ilginç olarak arşiv virüsü, hastaları enfekte edenle aynı direnç patentine sahiptir. Bunun anlamı üç yıldan daha uzun sure içinde muhtemelen HIV replikasyonunun yeni dizileri olmamıştır. Kötü haber hücrelerin bu rezervuarı yıllarca sürebilir.
 

     Şekil 25
İnfluenza virüsü nöraminidazı Relenza ile kompleksi. Sol: Enzim iplikler olarak gösterilir. Relenza boşluk doldurur. Her zincirdeki dimere tek N-asetil glukozamin kalıntısı top ve çubuk olarak gösterilir. Sağ: Enzim, molekülünün yüzeyinde bulunan bir yarığın aktif sitede inhibitörü boşluk dolu gösterilir.

 

PROTEIN MODIFIKASYON INHIBITORLERİ

• Glikolizasyon
  2-deoksi-glukoz ve D-glukozamin in vitro olarak glikolizasyona engel olur. Fakat şaşırtıcı olmayan biçimde in vivo olarak etkisi düşüktür. Castanospermin (bir tür Avustralya kestanesinden türetilen doğal bir ürün) HIV ve diğer retrovirüslerin glikolizasyonuna engel olur. Bu sinsityumlarda belirgin bir azalmaya yol açar. Bir anti HIV ajan olarak bu ilaca olan ilgi azalmıştır.
• Fosforilasyon
  Proteinlerin fosforilsyonunu değiştirerek virüsleri hedef alan hiçbir iyi ilaç bulunamamıştır.
• Siyalizasyon
  İnfluenza virüslerin yüzeyinde iki glikoprotein bulunur: hemaglütinin ve nöraminidaz (siyalidaz). Ikincisinin birkaç fonksiyonu vardır. Solunum yolunda mucus sekresyonlarının dolaşmasına izin verir böylelikle yeni hücreleri enfekte edebilir. Siyalik asit influenza reseptörü olduğu için, enfekte hücrenin yüzeyinden ve virüsten siyalik asidin uzaklaştırılması gerekmektedir, böylece viral partiküller kaçabilir. Nörominidaz bu nedenle virüsün hücreden hücreye yayılmasında çok önemlidir.

Zanamivir
Kimyasal ismi: 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid, 5-acetylamino-4-[(aminoiminomethyl)amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid
Diğer isimleri: CG 167, Relenza
Zanamivir 1997 sonbaharında açıklanan influenzaya karşı kullanılan bir antiviral ajandır. Influenza A ve B virüsünün nöraminidazının güçlü bir inhibitörüdür. Önceden mevcut olan, influenza tip B ‘ ye karşı rimantadin gibi ilaçlar kadar önemlidir. Zanamivirin dizaynı nöraminidazın üç boyutlu yapısına dayanır. Toplumdan edinilmiş tip A ve B influenzanın zanamivir ile tedavisi, eğer ilaç erken başlanırsa sağlam çalışma grubunda major semptomların süresini yaklaşık bir gün düşkün hastalarda yaklaşık 3 gün kısaltır. İnfluenza B’ nin tedavisi ve korunmada onaylanmış anti viral ilaç olmadığı için, zanamivir influenzanın kontrolünde bir boşluğu doldurabilir. Fakat tip B olguların sadece %35 kadarıdır. Diğer taraftan birçok zorluğu olduğunu kanıtlayan bir yaklaşım olarak solunum yoluna ulaşması için aerosole ihtiyaç duyulması dezavantajıdır.

Oseltamivir
Kimyasal ismi: ethyl ester of (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexane-1-carboxylic acid
Diğer isimleri: GS 4104, Ro 64-0796, Tamiflu
Diğer bir nöraminidaz inhibitörü olan oseltamivir, oral olarak verilebilen bir karbo siklik siyalik asid analoğudur.

DİĞER HEDEFLER

Retrovirus hayat döngüsünde, enfeksiyoz virus partikülünün oluşumu için gerekli olan spesifik proteazın hedeflenmesi oldukça başarılıdır. Önceden revers transkriptaz inhibitörleri de başarılıydı. Fakat nükleozid analogları aynı zamanda konağın DNA polimerazını da inhibe ettikleri için bazı yan etkilere neden olurlar. Aksine non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin teropatik indeksi harikadır. Her iki durumda da monoterapi dirençli mutantların hızlı çıkmasına yol açar. Virüsün yaşam düögüsüne karşımak için diğer muhtemel birçok hedef inceleme altındadır ve şiphesiz amaç spesifitedir. Retrovirüsler için yukarıda tariff edilen ilaçlara ek olarak integraz inhibitörleri geniş kapsamlı incelenmektedir fakat henüz klinik olarak rutin tedavide değildir.

Diğer ilginç yaklaşımlar sayfanın altında bulunabilir.
 

WEB KAYNAKLARI
Neuraminidase Inhibitors for Treatment of Influenza A and B Infections

MOLECULAR STRUCTURE
Castanospermine

Zanamivir Relenza
Oseltamivir

  Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Monday, June 06, 2016
Page maintained by Richard Hunt