INFECTIOUS DISEASE

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IMMUNOLOGIE - CHAPITRE SEIZE
TOLERANCE ET AUTOIMMUNITÉ
 

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

 

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OBJECTIFS DU COURS
Comprendre le concept et l’importance de la tolérance
Connaître les facteurs qui déterminent l’induction de tolérance
Comprendre les mécanismes de l’induction de tolérance
Comprendre les concepts de l’auto-immunité et des maladies auto-immunes
Connaître les caractéristiques des maladies auto-immunes principales
Connaître les théories sur l’étiologie des maladies auto-immunes
 

TOLERANCE

INTRODUCTION

La notion de tolérance fait référence à l’absence de réactivité immunologique spécifique envers un antigène, faisant suite à une première rencontre avec ce même antigène. Bien que la tolérance la plus importante soit la non-réactivité vis-à-vis d’antigènes du soi, il est aussi possible d’induire une tolérance à des antigènes du non soi. Lorsqu’un antigène induit de la tolérance on dit qu’il est tolérogène.

TOLERANCE AUX ANTIGÈNES DU SOI

Nous n'avons généralement pas de réponse immunitaire forte contre nos propres (auto-) antigènes : c’est un phénomène appelé tolérance au soi. Lorsque le système immunitaire reconnaît un antigène du soi et répond fortement contre lui, une maladie auto-immune peut alors se développer. Néanmoins, le système immunitaire doit intrinsèquement reconnaître le CMH du soi pour répondre contre un antigène étranger. Ainsi, le système immunitaire est constamment mis au défi de distinguer le soi du non soi et déclencher une réponse appropriée.

INDUCTION DE TOLERANCE AU NON-SOI

La tolérance peut également être induite contre des antigènes du non soi : cela peut se produire en modifiant l'antigène, en l’injectant par des voies spécifiques telles que par voie orale, ou encore lorsque l’antigène est administré alors que le système immunitaire est en train de se développer par exemple. Certaines bactéries et virus ont élaboré des moyens astucieux pour induire une tolérance afin que l'hôte ne les tue pas. Ex: Les patients de la lèpre de type lépromateuse ne déclenchent pas de réponse immunitaire contre Mycobacterium leprae.

TOLERANCE AUX TISSUS ET CELLULES
La tolérance à des antigènes tissulaires et cellulaires peut être induite par l'injection de cellules souches hématopoïétiques chez des animaux nouveau-nés ou sévèrement immunodéprimés (par irradiation létale ou traitement pharmacologique). En outre, la greffe de moelle osseuse allogénique ou de thymus en début de vie se traduit par une tolérance aux cellules et tissus du donneur de greffe. Ces animaux sont connus comme étant des chimères hématopoiétiques. Ces résultats ont des applications pratiques importantes pour ce qui est des greffes de moelle osseuse.

TOLERANCE AUX ANTIGENES SOLUBLES

Un état de tolérance vis-à-vis de nombreux antigènes T-dépendants et thymo-indépendants a pu être obtenu dans différents modèles expérimentaux. Sur la base de ces observations, il est clair qu'un certain nombre de facteurs déterminent si un antigène va stimuler une réponse immunitaire ou induire la tolérance (Tableau 1).
 

CARACTÉRISTIQUES IMMUNOLOGIQUES DE LA TOLERANCE

La tolérance est différente de l'immunosuppression et de l'immunodéficience non spécifique. Il s'agit d'un processus actif et antigène-dépendant induit en réponse à l'antigène. Comme la réponse immunitaire, la tolérance est spécifique et comme la mémoire immunologique, elle peut exister chez les lymphocytes T, les B ou les deux, et enfin, comme la mémoire immunologique, la tolérance au niveau des cellules T est plus durable que la tolérance au niveau des cellules B.
L'induction de la tolérance des lymphocytes T est plus facile à établir et nécessite de relativement plus faibles quantités de tolérogène par comparaison avec la tolérance des cellules B. Le maintien de la tolérance immunologique exige la persistance de l'antigène. La tolérance peut être rompue naturellement (comme dans les maladies auto-immunes) ou artificiellement (comme par exemple sur les animaux de laboratoire, par irradiation aux rayons X, par traitements médicamenteux ou par exposition à des antigènes donnant des réactivités croisées).
La tolérance peut être induite contre l’ensemble ou seulement contre certains épitopes d’un antigène donné et la tolérance à un antigène unique peut exister au niveau des lymphocytes B ou des lymphocytes T niveau ou aux deux niveaux.
 

MECANISMES DE L’INDUCTION DE TOLERANCE

Les mécanismes exacts de l'induction et du maintien de la tolérance ne sont pas entièrement compris. Les données expérimentales, cependant, indiquent plusieurs possibilités.

Délétion clonale
Les lymphocytes T et B sont confrontés à des auto-antigènes au cours de leur développement et ces cellules subissent alors la délétion clonale par un processus appelé apoptose ou mort cellulaire programmée. Par exemple, les cellules T qui se développent dans le thymus n’expriment ni CD4 ni CD8 au début du développement. Ces cellules acquièrent ensuite l’expression de CD4 et de CD8 et sont alors appelées cellules doubles-positives. Ces cellules expriment des niveaux faibles de TCR αβ. Elles subissent une sélection positive après interaction avec les molécules du CMH de classe ou de classe II exprimées sur l'épithélium cortical du thymus. Au cours de ce processus, les cellules ayant une faible affinité pour le CMH sont sélectionnés positivement. Les cellules non sélectionnées meurent par apoptose, un processus appelé «mort par négligence». Ensuite, les cellules perdent soit CD4 ou CD8. Ces cellules T rencontrent alors des peptides du soi présentés par les molécules du CMH du soi exprimées sur les cellules dendritiques. Les cellules T possédant des récepteurs de haute affinité pour le CMH + peptide du soi subissent alors une délétion clonale aussi appelée sélection négative par induction d'apoptose. Toute perturbation de ce processus peut conduire à l'évasion de cellules T auto-réactives qui peuvent alors déclencher des maladies auto-immunes. De même, les cellules B subissent la délétion clonale lorsqu’elles rencontrent des auto-antigènes associés aux cellules ou solubles au début de leur différenciation. Ainsi, la délétion clonale joue un rôle clé pour assurer la tolérance vis-à-vis des auto-antigènes.

Tolérance périphérique
La délétion clonale n'est pas un système infaillible et souvent les cellules T et B ne subissent pas la délétion et donc ces cellules peuvent potentiellement être responsables d’une maladie auto-immune après avoir atteint les organes lymphoïdes périphériques. De ce fait, le système immunitaire a mis au point plusieurs points de contrôle supplémentaires de sorte que la tolérance puisse être maintenue.

Mort cellulaire induite par l’activation
Lors de l'activation, les lymphocytes T produisent non seulement des cytokines ou exercent leurs fonctions effectrices, mais meurent aussi par mort cellulaire programmée ou apoptose. Dans ce processus, le récepteur de mort (Fas) et son ligand (FasL) jouent un rôle crucial. Ainsi, les cellules T normales expriment Fas mais pas FasL. Lors de l'activation, les lymphocytes T se mettent à exprimer FasL qui oeut alors se lier à Fas ce qui déclenche l'apoptose par activation de la caspase-8. L'importance de Fas et FasL est clairement démontrée par l'observation que des souris présentant des mutations dans Fas (mutation lpr) ou FasL (mutation gld) développent un syndrome lymphoprolifératif et des maladies auto-immunes sévères et meurent dans les 6 mois, alors que les souris normales vivent jusqu'à 2 ans. Des mutations similaires de ces gènes apoptotiques chez l’homme conduisent à une maladie appelée le syndrome auto-immun lymphoprolifératif.

Anergie clonale
Les cellules T auto-réactives deviennent anergiques (non répondeuses) à l’antigène lorsqu'elles sont exposées à des antigènes présentés par des cellules présentatrices d'antigènes (APC) n’exprimant pas les molécules de co-stimulation CD80 (B7-1) ou CD86 (B7-2). En outre, tandis que l'activation des cellules T par l'intermédiaire de la molécule CD28 entraîne la production d'IL-2, l'activation de la molécule CTLA-4 conduit à l'inhibition de la production d'IL-2 et à l'anergie. Finalement, les cellules B diminuent l’expression de leur IgM de surface et deviennent anergiques lorsqu'elles sont exposées à de fortes quantités d'antigènes solubles. Ces cellules peuvent aussi augmenter l’ expression des molécules Fas à leur surface. L’interaction de ces cellules B avec des cellules T exprimant FasL entraîne leur mort par apoptose.

L’ignorance clonale
Les lymphocytes T réactifs vis-à-vis d’un auto-antigène absent du thymus vont maturer normalement et migrer vers la périphérie, mais ils ne vont jamais rencontrer l'antigène approprié, car son expression est restreinte à des tissus inaccessibles. Ces cellules peuvent mourir par manque de stimulation. Les cellules B auto-réactives, ayant échappé à la délétion, peuvent ne pas trouver l'antigène ou ne pas bénéficier de l'aide spécifique des cellules T et ne vont donc pas être activées et finiront par mourir.

Anticorps anti-idiotypiques
Ce sont des anticorps qui sont produits contre des idiotypes spécifiques d'autres anticorps. Les anticorps anti-idiotypiques sont produits au cours du processus de tolérisation et ont été mis en évidence dans des modèles d’animaux tolérants. Ces anticorps peuvent empêcher le récepteur des cellules B d'interagir avec l'antigène.

Cellules T régulatrices (anciennement appelées cellules T suppressives)
Récemment, une population distincte de cellules T appelées cellules T régulatrices a été découverte. Les cellules T régulatrices sont très diverses mais la population la mieux caractérisée exprime les marqueurs CD4 et CD25. Etant donné que les cellules T CD4 conventionnelles activées expriment aussi CD25, il était difficile de distinguer les cellules T régulatrices des lymphocytes T activés. Les dernières études montrent que les cellules T régulatrices peuvent êtret définies par l'expression du facteur de transcription Foxp3 de la famille « forkhead ». L’expression de Foxp3 est nécessaire pour le développement et la fonction des cellules T régulatrices. Le mécanisme précis par lequel les cellules T régulatrices suppriment d’autres fonctions des cellules T n'est pas clair. L'un des mécanismes met en jeu la production de cytokines immunosuppressives telles que le TGF-β et l'IL-10. Les mutations génétiques de Foxp3 chez l'homme conduisent au développement d'une maladie auto-immune grave et rapidement mortelle connue sous le nom de syndrome IPEX pour Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked. Cette maladie fournit la preuve la plus évidente que les cellules T régulatrices jouent un rôle essentiel dans la prévention des maladies auto-immunes.

Rupture de la tolérance
La tolérance induite expérimentalement peut être rompue par l'absence prolongée de l'exposition à l’agent tolérogène, par des traitements qui endommagent sévèrement le système immunitaire (x-irradiation) ou par la vaccination avec des antigènes donnant lieu à des réactions croisées. Ces observations sont importantes pour la compréhension des maladies auto-immunes.

 

L'auto-immunité peut être définie comme la rupture des mécanismes responsables de la tolérance et l’induction d'une réponse immunitaire contre les composants du soi. Une telle réponse immunitaire n’a pas toujours des conséquences nuisibles (par exemple, les anticorps anti-idiotypiques). Cependant, dans de nombreuses maladies auto-immunes, il est reconnu que les produits de la réponse immunitaire vont causer des dommages au soi.

MECANISMES EFFECTEURS DES MALADIES AUTOIMMUNES

Aussi bien les anticorps que les cellules T effectrices peuvent être impliquées dans les dommages causés lors des maladies auto-immunes.

CLASSIFICATION GENERALE

Les maladies auto-immunes sont généralement classées sur la base de l'organe ou du tissu concerné. Ces maladies peuvent être soit spécifique d'un organe donné et, dans ce cas, la réponse immunitaire est dirigée contre un antigène (s) associé à l'organe cible endommagé ou soit non spécifique d’organe : dans ce cas, l'anticorps est dirigé contre un antigène non particulièrement associé à l'organe cible (Tableau 2). L'antigène impliqué dans la plupart des maladies auto-immunes peut souvent être déduit du nom de la maladie (Tableau 2).

PREDISPOSITIONS GENETIQUES A L’AUTOIMMUNITE

Des études chez la souris ainsi que des observations chez l'homme suggèrent l’existence d’une prédisposition génétique pour les maladies auto-immunes. L’association entre certains allèles HLA et maladies auto-immunes a été notée (HLA: B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5, etc...)
 

  Figure 1 Hyperpigmentation de la muqueuse buccale dans la maladie d’Addison © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

   Figure 2 Marquage par immunofluorescence des immunoglobulines G (IgG) montrant un profil linéaire et lisse dans le syndrome de Goodpasture © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

Figure 3 Immunofluorescence de pemphigus vulgaris © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

Figure 4 Membrane muqueuse pemphigoïde - immunofluorescence © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

  Figure 5 Elargissement de la parotide dans le syndrome de Sjogren © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

   Figure 6 Dépigmentation dans le vitiligo © Bristol Biomedical Archive. Reproduit avec permission

ETIOLOGIE DES MALADIES AUTO-IMMUNES

L'étiologie exacte des maladies auto-immunes n'est pas connue. Cependant, diverses théories ont été proposées. Il s'agit notamment des théories de l'antigène séquestré, de l'échappement de clones auto-réactifs, de la perte de cellules suppressives, et celle des réactions croisées entre des antigènes exogènes (agents pathogènes) et des auto-antigènes modifiés (infections virales et modifications chimiques).

Antigène séquestré
Les cellules lymphoïdes peuvent ne pas être exposés à des antigènes du soi au cours de leur différenciation, car il se peut que ces antigènes apparaissent tardivement dans le développement ou que leur expression soit confinée à des organes spécialisés (par exemple, les testicules, le cerveau, les yeux, etc.) Une libération d'antigènes à partir de ces organes, résultant d'une lésion ou une chirurgie traumatique accidentelle peut résulter en la stimulation d'une réponse immunitaire et le déclenchement d'une maladie auto-immune.

Echappement de clones auto-réactifs
La sélection négative dans le thymus peut ne pas être pleinement fonctionnelle pour éliminer les cellules auto-réactives. En effet, tous les antigènes du soi ne peuvent être présents dans le thymus et certains antigènes peuvent ne pas être correctement présentés dans le thymus.

Défaut des cellules T régulatrices
Il y a souvent moins de cellules T régulatrices (ou des cellules T régulatrices moins fonctionnelles) dans beaucoup de maladies auto-immunes.

 

Antigènes donnant des réactions croisées
Les antigènes de certains agents pathogènes peuvent avoir des déterminants qui réagissent de façon croisée avec les antigènes du soi et une réponse immunitaire contre ces déterminants peut conduire à des cellules effectrices ou des anticorps contre les antigènes tissulaires. La néphrite postérieure à l’infection à streptocoques, la cardite et la présence d’anticorps anticardiolipine au cours de la syphilis et l'association entre l’infection à Klebsiella et la spondylarthrite ankylosante sont des exemples de telles réactivités croisées.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic de maladies auto-immunes est basé sur les symptômes et la détection d'anticorps (et/ou de lymphocytes T) réactifs contre des antigènes des tissus et des cellules impliquées dans la pathologie. Les anticorps dirigés contre des antigènes associés à la cellule/tissu sont détectés par immunofluorescence. Les anticorps dirigés contre des antigènes solubles sont normalement détectés par ELISA ou des tests radio-immunologiques (voir le tableau ci-dessus). Dans certains cas, un dosage biologique / biochimique peut être utilisé (par exemple : maladie de Basedow, anémie pernicieuse).

TRAITEMENT

Les objectifs du traitement des maladies auto-immunes sont de réduire les symptômes et de contrôler la réponse auto-immune tout en maintenant la capacité de l'organisme à combattre les infections. Les traitements varient beaucoup et dépendent de la maladie et de ses symptômes spécifiques: l’utilisation d’anti-inflammatoires (corticoïdes) et de traitements immunosuppressifs (comme le cyclophosphamide, l’azathioprine, la cyclosporine) est la méthode actuelle de traitement de la plupart des maladies auto-immunes. Des recherches poussées sont menées pour développer des traitements innovants qui incluent: la thérapie anti-TNF alpha dans l'arthrite, l'administration de l'antigène par voie orale pour déclencher la tolérance, d’anticorps anti-idiotypiques, de peptides antigéniques, d’anticorps anti-récepteurs dirigés contre l'IL-2, d’anticorps anti-CD4, anti-TCR etc…

MODELES DE MALADIES AUTOIMMUNES

Il y a un certain nombre de modèles animaux expérimentaux et naturels pour l'étude des maladies auto-immunes. Les modèles expérimentaux incluent l’encéphalite auto-immune expérimentale, la thyroïdite expérimentale, l'arthrite induite par adjuvant, etc…

Des modèles naturels de maladies auto-immunes sont l'anémie hémolytique chez les souris NZB, le lupus érythémateux disséminé chez les souris NZB / NZB (BW), les souris BXSB et LMR et le diabète chez les souris obèses.
 

Vous devez connaître:
Les mécanismes possibles de l'induction de tolérance au soi.
Le rôle de l'antigène et des composants hôte dans l'induction de tolérance.
Les différentes maladies auto-immunes et les organes / antigènes impliqués dans ces conditions.
Les types de tests immunologiques normalement utilisés pour diagnostiquer différentes maladies auto-immunes.
L’étiologie possible de maladies auto-immunes et les principaux modèles expérimentaux.