Dr Richard Hunt

EN INGLÉS

VIROLOGÍA – CAPÍTULO NUEVE  

QUIMIOTERAPIA ANTI-VIRAL

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana 
 

VIDEOCONFERENCIA
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Lectura: Murray et al Capítulo 16
 

OBJETIVOS

Elucidar los fármacos que son usados en la actualidad como agentes antivirales y determinar el porqué son efectivos. El mecanismo de acción de estos fármacos también será discutido
 

VEA TAMBIÉN
El capítulo de Quimioterapia anti-VIH

Los fármacos anti-bacteriales como los antibióticos tipo penicilina han probado ser muy eficaces puesto que actúan contra una estructura bacteriana, la pared celular, que no se encuentra en las células eucarióticas. Al contrario, la mayoría de los agentes anti-virales han probado tener poca eficacia terapéutica dado que el virus usa reacciones metabólicas del huésped y por tanto, muchos de los agentes anti-virales también son anti-celulares. Por ello, el abordaje alternativo de estimular las respuestas inmunes del huésped mediante vacunas ha sido el más usado. No obstante, hay reacciones (i.e. enzimáticas) que son codificadas por le virus y por tanto ofrecen un potencial blanco específico para virus. Este es el caso particular de los virus que tienen genomas grandes y codifican sus propias enzimas de replicación. Aun así, desafortunadamente, muchos anti-virales que aparentemente son eficaces in vitro no lo son in vivo.

Un fármaco anti-viral eficaz debe de:

(i) interferir con una función específica del virus (ya sea porque dicha función es única para el virus de que se trate o la función homóloga en el huésped es mucho menos susceptible al fármaco) 
o
(ii) interferir con una función celular de forma tal que el virus no pueda replicarse. Para ser específico, el fármaco anti-viral sólo debe eliminar células infectadas por el virus. Esto puede lograrse al restringir la activación farmacológica a las células infectadas.

Un fármaco ideal debe de ser:

• Hidrosoluble
• Estable en el torrente sanguíneo
• Fácilmente integrado por las células

Un fármaco ideal NO debe de ser:

• Tóxico
• Carcinogénico
• Alergénico
• Mutagénico
• Teratogénico

La toxicidad de una droga anti-viral puede ser aceptable cuando no se tiene otra alternativa: como, por ejemplo, en rabia sintomática o fiebre hemorrágica

Obviamente, un buen fármaco debe mostrar mucha más toxicidad hacia el virus que hacia la célula huésped. Se mide su selectividad mediante el índice terapéutico del fármaco

Índice terapéutico (I.T.): Dosis mínima que es tóxica a la célula
                                       Dosis mínima que es tóxica al virus

Los fármacos efectivos tienen un I. T. de 100-1000 o mejor. 

Al igual que con los anti-bacterianos, se encuentra en “talón de Aquiles” del virus. Este puede ser alguna enzima única del virus de manera que el fármaco no sea tóxico para la célula huésped.

La siguiente lista es de los virus conocidos por codificar sus propias enzimas. Entre dichas enzimas: proteasas, enzimas chapadoras de ARNm, neuraminidasas, ribonucleasas, kinasas y enzimas que quitan las envolturas.

Las ventanas emergentes de la Estructura Molecular muestran las estructuras químicas y tridimensionales

El primer fármaco antiviral aprobado fue la idoxuridina (1963), un análogo de pirimidina que inhibe la síntesis viral de AND. Aún se emplea de modo tópico en las queratitis herpéticas epiteliales pero ha sido en su mayoría remplazado por otras drogas menos tóxicas. Es tóxica porque carece de especificidad, i.e. el fármaco inhibe la polimerización de AND del huésped así como la del virus.

Una de las mejores drogas anti-virales que tenemos data de 1983: Aciclovir (acicloguanosina) que es un análogo de las purinas. Inhibe la replicación del ADN del herpes. También es un análogo de nucleósido, en contraste con la idoxiuridina, es altamente específico y no exhibe efectos adversos tóxicos severos… para la razón de esto, vea más adelante.

PROBABLES ETAPAS DEL CICLO VITAL EN LAS QUE UN ATAQUE ANTI-VIRAL PUEDE INICIARSE

El ciclo vital de un virus implica varias etapas como el de unión a la superficie celular, replicación, síntesis proteica etc. y todas estas etapas pueden ser blancos de los fármacos antivirales. Entre las etapas del ciclo vital que han sido objetivos de agentes terapéuticos potenciales tenemos:

• Fijación del virus a la superficie celular, quizás como resultado  de competencia por un receptor viral específico
• Absorción en vesículas intracelulares (endosomas)
• Pérdida de la envoltura viral (pérdida de la proteína de envoltura, fusión de la membrana lipídica con endosoma/lisosoma) Nota: el compartimento del endosoma/lisosoma es acídico y la inhibición de la acidificación de este compartimento puede ser un buen blanco
• Integración del ADN viral al ADN cromosómico de la célula huésped (en donde esto ocurre).
• Transcripción del genoma a un nuevo ARN o ADN (las polimerasas son el blanco).
• Transcripción de ARNm
• Procesamiento de ARNm (poli adenilación, metilación, chapado, empalmes)
• Traducción a proteína
• Modificación postraducción de las proteínas (glicosilación, fosforilación, acilación lipídica, proteólisis). Algunos de estos son esenciales para una progenie viral infecciosa funcional.
• Ensamblaje de los componentes en un virus entero

Haremos una revisión de cada una de estas etapas del ciclo vital (figura 1) en las siguientes secciones.

FUENTES EN LA RED (en inglés)

Clases de fármacos anti-VIH
NSAID

UNIÓN AL RECEPTOR O ABSORCIÓN EN VESÍCULAS INTRACELULARES

Aquí, hasta hace poco, no había ningún fármaco bueno que impidiera la unión del receptor a ningún virus (pero refiérase a los inhibidores de sialidasa de influenza más adelante). Sin embargo, entre las posibilidades se incluye el uso de un péptido que imite el receptor tal como la proteína soluble CD4. Este se uniría a la gp120 del VIH e impediría su unión al receptor de superficie celular. No obstante, hay un problema de estabilidad. La proteína soluble es rápidamente metabolizada y depurada de la circulación, i.e. una concentración eficaz no se logra por un periodo significativo. Se han hecho muchos intentos para estabilizar las proteínas pero con muy poco éxito. Se han dado intentos de acoplar las CD4 solubles a toxinas para eliminar células infectadas, pero tampoco han sido eficaces. En algunos casos, las CD4 solubles pueden hacer que el virus sea más infeccioso en estudios de laboratorio. Se desconoce la razón de que esto ocurre pero una posible explicación puede ser que la unión a la gp120 causa un cambio conformacional en esta última dándole mayor afinidad para el co-receptor que es importante, junto con el antígeno CD4, en la infección de una célula por el VIH (vea el capítulo de VIH, sección 7). También es posible que la CD4 soluble unida a la gp120 sea promotora de la fusión.

El PRO 542 es una forma tetramérica del antígeno CD4 soluble genéticamente fusionado a una inmunoglobulina para mayor estabilidad. Esta proteína CD4-inmunoglobulina comprende los dominios D1 y D2 del Cd4 humano y las regiones constantes de cadenas pesada y ligera de la IgG2 humana. Tiene una alta afinidad para la gp120.

Para que el VIH infecte una célula, debe de unirse tanto al antígeno CD4 como a un co-receptor, un receptor de quimiokinas. Los receptores de quimiokinas se unen a quimiokinas y pueden bloquear la unión del VIH a la gp120. Algunos derivados de estas quimiokinas (RANTES) han sido usados como agentes para bloquear la unión viral. Además de unirse con el receptor CCR5 de quimiokinas, estos derivados, al igual que las quimiokinas naturales, provocan una regulación a la baja del co-receptor mediante endocitosis, haciendo más difícil que el virus se una. Las quimiokinas como el RANTES son pro-inflamatorias y quimiotácticas para los leucocitos, sin embargo estas propiedades pueden ser aminoradas mediante modificaciones químicas en la porción N-terminal de la molécula. Estos derivados de las quimiokinas con excelentes antagonistas de unión del VIH y han demostrado que protegen durante la exposición vaginal al mismo en monos. Los anticuerpos monoclonales anti-correceptores también se están desarrollando para el bloqueo de la unión del virus. Otro abordaje en estudio es el uso de péptidos análogos a la secuencia transmembranal del correceptor; estos impiden la interacción entre las siente alfa-hélices trasmembranales del correceptor.

AMD-3100
Nombre químico: 1, 4, 8,11-Tetraazaciclotetradecano, 1,1'-(1,4-fenilenebis (metileno)) bis-, octahidrocloruro
Además de su estudio en la interrupción de la interacción VIH – Correceptor, se han desarrollado también pequeñas moléculas inhibidoras. Por ejemplo, la AMD3100/JM-3100 parece unirse al sitio de unión de ligando del correceptor llamado CXCR4 (fusina) y bloquea la interacción entre el CXCR4 y el asa V3 de la gp120.

FUSIÓN DE LAS MEMBRANAS DEL HUÉSPED CELULAR Y DEL VIRUS

AgentES QUE BLOQUEAN LA FUSIÓN DEL VIH CON LA CÉLULA HUÉSPED AL INTERACTUAR CON gp41

Enfuvirtide
Otros nombres: DP-178, pentafuside, T-20, Fuzeon^®.

Los péptidos derivados de la gp41 pueden inhibir la infección, probablemente al bloquear la interacción de la gp41 con las proteínas de membrana celular durante la fusión o al detener el cambio conformacional que resulta de la asociación de dos moléculas gp41, que es necesario para la fusión. El enfuvirtide (Fuzeon) es un péptido de 36 aminoácidos que corresponde a los residuos 127-162 de la gp41 e impide el cambio conformacional. En ensayos clínicos, se ha logrado una reducción de casi dos medidas logarítmicas en los niveles plasmáticos del virus. Este fármaco fue aprobado en el 2003 pero hay reportes recientes que sugieren que tiene una biodisponibilidad baja y el surgimiento de variantes resistentes.  

Hay una hendidura en la gp41 que puede albergar alguna molécula inhibidora pequeña. Se han identificado péptidos con D-amino ácidos que podrían entrar en esta hendidura e inhibir la fusión.

OTROS

RFI-641
Nombre químico: ácido 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamilmetil-sulfamil)-fenilamina]-(1, 3,5) triazin-2-ilamino}-bifenil-2,2"-disulfónico
RFI-641 (bifenil triazina) inhibe la fusión de la membrana del virus sincitial respiratorio (VSR) con la membrana celular. Parece alterar la conformación de la proteína de fusión (F) del virus y es activo in vivo en muchos modelos animales. Es activo contra las cepas A y B del VSR. Este fármaco es mucho mejor que la ribovirina (la única medicación de rutina en el tratamiento de las infecciones del VSR) y parece a ser específico para el VSR.  Ha sido abandonado del uso rutinario por problemas de toxicidad y gestacionales. No puede ser administrada oralmente y por tanto es administrada en aerosol, no obstante, los pacientes mayores de edad encuentran que este es un modo de aplicación problemático. Puede usarse en infantes y los derivados pueden ser menos tóxicos.

PÉRDIDA DE LA ENVOLTURA VIRAL

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Figura 3

La arildona y los compuestos WIN
Nombre químico: 4-(6-(2-Cloro-4-metoxi) fenoxi) hexil-3,5-heptanediona
La arildona y los compuestos WIN inhiben la pérdida de la envoltura de los picornavirus, los cuales no poseen una membrana lipídica. La droga se inserta en una fosa en la proteína VPI del virus y bloquea el transporte iónico. Para más información vea el capítulo 10, parte 3.

Pleconaril 
Nombre químico: 3-(3,5-Dimetil-4-(3-(3-metil-5-isoxazolil) propoxi) fenil)-5-(trifluorometil)-1, 2,4-oxadiazol
Otros nombres: Win 63843, Picovir
Este actúa como un compuesto WIN al unirse a una parte hidrofóbica en la nucleocápside e interrumpir la replicación del virus deteniendo la pérdida de las proteínas de la nucleocápside del ARN. Este compuesto de administración oral es ampliamente activo contra una variedad de entero- y rino- - virus (picornavirus) pero la disminución de la duración de los síntomas es mínima y sólo se da en algunas poblaciones. Un formula intranasal de pleconaril presenta un abordaje óptimo de administración, cuando se le compara con la formula oral.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Arildona
Pleconaril

Amantadina
Nombre químico: triciclo[3.3.1.1.^3,7]decano-1-amino hidrocloruro
Otros nombres: 1-adamantanamina, Cloruro de amantadina, Symmetrel^®, Mantadix^®, Amantan^®

Rimantadina
Nombre químico: hidrocloruro de alfa-metiltriciclo [3.3.1.1.^{3, 7}] decano-1-metanamina
Otros nombres: cloruro de alfa-metil-1-adamantanemetilamina, Flumadine^®
Originalmente se pensó que estos eran lisosomotrópicos, esto es, se creía que detenían la acidificación del virus envuelto en el endosoma, un proceso necesario para la pérdida de las envolturas víricas. Estos fármacos también pueden actuar en la maduración de la glicoproteína HA de la influenza de manera tal que los viriones progenie sean poco infecciosos.  

Estos fármacos son buenos como profilaxis oral contra la influenza A (pero no para la influenza B). Son una buena alternativa a la vacuna en pacientes inmunocomprometidos y en mayores de edad. Además de esto, no tienen otra utilidad en países occidentales. La rimantadina como profilaxis ha sido usada ampliamente en países de la antigua Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas (URSS). Ambos fármacos están aprobados para su uso en EEUU. El interés en estas drogas ha resurgido puesta la posibilidad de una pandemia de gripe aviar dado que actualmente no hay vacuna para este tipo del virus de la influenza (H5N1) y tomaría varios meses el desarrollarla luego de que se identifique la cepa pandémica.

En la temporada de influenza del 2005-2006, el 92% de las cepas H3N2 examinadas tenían mutaciones que les conferían resistencia a este tipo de fármacos, igual ocurrió con el 25% de las cepas H1N1 evaluadas. Problemas similares se observaron en el 2006-2007 y por ello estos fármacos no son recomendados hasta que el porcentaje de resistencias en las cepas circulantes más importantes se reduzca.

FUENTES EN LA RED (en inglés)
Fármacos antivirales y la Influenza
CDC

ESTRUCTURA MOLECULAR
Amantadina
Rimantadina

El aciclovir es fosforilado primero por una cinasa viral a acicloGMP y luego por cinasas celulares a acicloGDP y acicloGTP

SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLÉICOS 

Los mejores fármacos anti-virales con los que contamos son de este tipo.

Estos son selectivos puesto que:

• El virus puede usar su propia enzima para activar el fármaco   
  y/o
• Las polimerasas virales pueden ser mucho más sensibles al fármaco que las enzimas celulares correspondientes

Substratos de timidina cinasa (o timidina kinasa)

La timidina cinasa (figura 6) del virus herpes simplex (y de otros virus) le permite al mismo crecer en células que no tienen una alta concentración de precursores fosforilados de ácidos nucleicos. Estas usualmente son células que no están replicando su genoma (i.e. células nerviosas). Las células en reposo, sin embargo, tienen nucleósidos no fosforilados. Al portar su propia cinasa, el virus puede crecer en células que no están en división al fosforilar los nucleósidos de las mismas.  

El nombre de la enzima es un término equivocado dado que sólo puede trabajar en otros nucleósidos diferentes de la timidina (aun cuando resulta que la timidina es el mejor sustrato), i.e. la enzima no es sustrato - específica. Esto es contrario a la timidina kinasa celular que es muy específica para la timidina porque la célula tiene otras enzimas para la fosforilación de otros nucleósidos. Esta falta de especificidad de la enzima viral le permite trabajar en los fármacos análogos de los nucleósidos y fosforilarlos. La enzima celular, por su alta especificidad, es mucho menos propensa a esto (y generalmente no fosforila en lo absoluto el fármaco).

El hecho de que la enzima viral pueda fosforilar en fármaco tiene otra ventaja. Se puede administrar el análogo de nucleósido en una forma no fosforilada. Esto es de utilidad puesto que es difícil que un fármaco fosforilado penetre la célula porque las membranas plasmáticas son  poco permeables a los compuestos fosforilados en la ausencia de proteínas de transporte específicas.

Aun así, la necesidad de activación restringe el uso del fármaco a virus que tengan su propia timidina cinasa o que causen que la célula sobre produzca su enzima endógena (lo que, si se tiene suerte, puede activar el fármaco aunque en mucho menor medida).

Para recapitular, la gran ventaja de estos fármacos esta dada porque:

• Sólo son activados por células infectadas por virus 
• La forma activada del fármaco se hace mucho más específica a consecuencia de la polimerasa viral de ADN, que es más sensible al fármaco que la enzima celular.

La mayor parte de los fármacos inhibidores de la síntesis nucleica son análogos de nucleósidos con un sacárido alterado, una base o ambas. El aciclovir (acicloguanosina) es el mejor ejemplo de tales fármacos y es usado para tratar infecciones de herpesvirus. Penetra en la célula a través de la membrana plasmática en su forma de nucleósido y luego es específicamente fosforilado, dentro de la célula por la timidina cinasa del herpesvirus, a una forma más activa. Este luego bloquea la síntesis de ADN al inhibir la polimerización; es un finalizador de cadenas.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ADN

(1) Modificaciones de sacáridos

Aciclovir/Acicloguanosina
Nombre químico: 9-(2-hidroxietoximetil) guanina, acicloguanosina (ACG)
Otros nombres: Aciclovir (ACV), Zovirax^®. (Figura 7).
Como se notó anteriormente, el fármaco es muy selectivo y una de las mejores drogas antivirales. No es tóxica para células no infectadas (excepto en disfunción renal) porque no se active en células no infectadas (porque el fármaco es un sustrato muy pobre para la muy específica timidina cinasa celular). Más aún, la polimerasa de ADN del virus herpes simples es 10 veces más sensible que la polimerasa celular de ADN. Este fármaco es un inhibidor competitivo – compite con el GTPd – pero también actúa de otra manera más importante: al ser incorporado al ADN, actúa como un finalizador (figura 8). Se administra por vía oral, tópica o intravenosa.  

Las VHS-1, VHS-2 y VVZ son susceptibles al aciclovir.

El aciclovir es efectivo contra las queratitis de herpes simplex, VHS latente, erupciones febriles (Herpes labiales), herpes genital. Los mutantes resistentes al aciclovir son un problema luego de uso a largo plazo y han mostrado que resultan de cambios en la timidina cinasa o en el gen de la polimerasa.

Existe una prodroga del aciclovir llamada Valaciclovir ((VACV), Zelitrex^®, Valtrex^®) que es un éster L-valina del fármaco. Esta puede ser tomada vía oral.

Penciclovir
Nombre químico: 9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il) guanina
Otros nombres: PCV, Denavir^®, Vectavir^®
Es utilizado contra VHS-1 y -2 y el VVZ, el Penciclovir tiene una acción similar a la del aciclovir, puesto que es un finalizador de cadena. Debido a su insolubilidad, sólo puede ser utilizado como crema tópica.

Famciclovir
Nombre químico: diacetil éster de 9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il)-6-desoxiguanina
Otros nombres: FCV, Famvir^®.
Este es una prodroga del Penciclovir y se convierte a Penciclovir luego de la oxidación y la hidrólisis de dos grupos ésteres. Debido a la esterificación, es soluble en agua y puede ser administrado por vía oral. También se utiliza para infecciones por VHS-1 y -2 y VVZ.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Aciclovir

Ganciclovir
Nombre químico: 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina
Otros nombres: DHPG, GCV, Cymevene^®, Cytovene^® - figura 9
Este fármaco es muy similar al Aciclovir, solo que tienen un grupo –OH añadido. También se encuentra disponible como una pro-droga llamada Valganciclovir que es un éster L-valina del Ganciclovir (Valcyte). El Valganciclovir oral probablemente reemplazará al Ganciclovir endovenoso en el tratamiento y prevención de las infecciones del citomegalovirus (CMV). El ganciclovir es la droga de elección para el CMV. El aciclovir tiene cierta actividad contra el CMV en los cultivos pero no ha encontrado mucha aplicación terapéutica en este tipo de infecciones dada la superioridad del Ganciclovir.

Al igual que el aciclovir, el ganciclovir tiene su diana en la ADN polimerasa y actúa como un finalizador de cadena. En las células infectadas por herpesvirus, primero es fosforilado por la timidina cinasa vírica y luego por las cinasas celulares producir una forma trifosfato de la droga, la cual es incorporada y provoca la finalización de la cadena de ADN. Sin embargo, el CMV no codifica una timidina cinasa. En vez, el ganciclovir es fosforilado por una proteína cinasa codificada por el CMV llamada UL97 que ajusta su especificidad en las células infectadas. También se adquiere selectividad puesto que la polimerasa viral tiene una afinidad 30 veces mayor por el ganciclovir que la enzima del huésped.  

ESTRUCTURA MOLECULAR
Ganciclovir

ESTRUCTURA MOLECULAR
AZT

Cidofovir
Figura 11B

Figura 11C
Eczema vaccinatum en un niño de 28 meses de edad

Cidofovir
Nombre químico: dihidrato de 1-[(S)-3-hidroxi-2-(fosfonometoxi) propil] citosina (HPMPC) 
Otros nombres: Vistide® - figura 11B

Cidofovir es tanto un finalizador de la cadena de ADN como un inhibidor de la polimerasa de ADN. Es un nucleósido fosfonato (no un fosfato) en el cual el enlace C-O-P de un nucleósido monofosfato ha sido remplazado por un enlace fosfonato (C-P) que provee forma derivada enzimáticamente estable y con una vida media larga.  

El fármaco se administra en forma de fosfonometoxi-nucleósido y es fosforilado dos veces intracelularmente a una forma activa, difosfato mediante dos cinasas celulares (cinasa del monofosfato del nucleósido de pirimidina y cinasa del difosfato del nucleósido de pirimidina. No hay una cinasa vírica implicada, en contraste con el aciclovir el cual es administrado en forma de nucleósido y el primer fosfato es añadido por una timidina cinasa viral).  

El Cidofovir inhibe la polimerasa de ADN de un número de virus a concentraciones que son sustancialmente más bajas que las necesitadas para inhibir las polimerasas de ADN humanas. Es activo contra el herpesvirus con menos efectos secundarios que el ganciclovit aunque muestra nefrotoxicidad, entre otros efectos adversos. Debe ser administrado junto con probenecid para bloquear la secreción tubular renal del mismo.

El Cidofovir es particularmente útil en el tratamiento del citomegalovirus y está indicada en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Podría ser de utilidad en el tratamiento de infecciones herpéticas resistentes al aciclovir. También es activo contra los pox virus, incluyendo el virus del molluscum contagiosum, virus BK, que es un poliomavirus, y adenovirus. Es promisorio para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos para gastroenteritis causada por adenovirus, aun cuando no hay estudios controles realizados todavía, y ha sido usado como terapia adjuntiva a la HAART en el tratamiento de los pacientes con SIDA con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Esta última causada por el virus JC, otro poliomavirus humano.

El Cidofovir fue recientemente (Marzo 2007) usado (junto con una droga experimental, ST-246)  en el tratamiento de un caso de eczema vaccinatum en un niño de dos años. Esta es una consecuencia secundaria inusual de la vacuna de la viruela en la cual el virus vaccinia vivo en la vacuna es transmitido a los contactos del vacunado que son usualmente inmunocomprometidos. En este caso, debido al eczema, el virus pudo penetrar la piel del paciente y replicarse, inicialmente causando una erupción dérmica difusa y luego bullas con un hoyuelo central lo cual es indicativo de infección por vaccinia. La erupción rodeaba el 50% de la piel queratinizada del paciente. Aunque el eczema vaccinatum puede ser fatal, el paciente fue dado de alta luego de 48 días en el hospital.

FUENTES EN LA RED (en ingles)
Cidofovir
Medicinenet

CASE REPORT
Transmisión casera del Virus Vaccinia por contacto con un militar vacunado de varicela.

Otras modificaciones del grupo sacarósido:

Didesoxinosina
Nombre químico: 2′,3′-didesoxinosina
Otros nombres: DDI, Didanosine, Videx®  - figura 12
Este está aprobado para uso contra el VIH en pacientes AZT-resistentes y en tratamientos con fármacos combinados junto al AZT.

ESTRUCTURA MOLECULAR
DDI

Zalcitabina 
Nombre químico: 2′,3′-didesoxicitidina
Otros nombres: Dideoxicitosina, DDC, Hivid®, -  figura 13
DDC también está aprobado para su uso con AZT en pacientes VIH. También, como con al AZT, hay una toxicidad pronunciada debida a la falta de especificidad a la polimerasa viral y la rápido surgimiento de cepas mutágenas resistentes del VIH.  

Stavudine
Nombre químico: 2′,3′-didehidro-2′,3′-didesoxitimidina
Otros nombres: d4T,  Zerit®.
También se usa en terapia combinada, particularmente en los estadios avanzados del VIH.

Lamivudina
Nombre químico: (−)-β-_L-3′-tia-2′,3′-dideoxicitidina
Otros nombres: 3TC, Epivir®, Zeffix®).
Este es activo contra el VIH tipos 1 y 2 y también contra el virus de la hepatitis B. En ambos casos actúa como un finalizador de cadena durante la inversión de la transcripción. Para el VIH, 3TC puede ser administrado con AZT en un medicamento combinado (Combivir®) o con AZT y Abacavir (Trizivir®).

Abacavir
Nombre químico: (1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol succinato
Otros nombres: ABC, Ziagen®

Emtricitabins
Nombre químico: (−)-β-_L-3′-tia-2′,3′-dideoxi-5-fluorocitidina
Otros nombres: (−)-FTC, Emtriva®.
Este es otro inhibidor de la transcriptasa inversa que es activo contra el VIH y el virus de la hepatitis B.

Tenofovir disoproxil fumarato
Nombre químico: Sal fumarato de bis (isopropoxicarboniloximetil) éster de (R)-9-(2-fosfonilmethoxipropil) adenina
Otros nombres: bis (POC) PMPA, Viread®
El Tenofovir es activo contra la transcriptasa inversa retroviral y de hepatitis B y es un finalizador de cadena. Es usualmente usado en combinación con lamivudina y un inhibidor no-nucleósido de la transcriptasa inversa, el efavirenz. No debe de ser usado en combinación con lamivudina y abacavir.

(3) Inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa (figura 16)

Debido a los inconvenientes con el AZT y los otros análogos de nucleósidos en el tratamiento del VIH, el interés en torno a otro abordaje ha ido creciendo, buscándose inhibir la misma enzima, transcriptasa inversa. Fármacos alternativos podrían ser de utilidad en terapias combinadas puesto que hay un número limitado de mutaciones que la transcriptasa inversa puede sufrir sin perder su función. Claramente, las mutaciones que dan resistencia a los inhibidores no-nucleósidos no competitivos de la transcriptasa inversa estarían en una localización diferente de la mutación que provoca que la enzima sea resistente a los análogos nucleósidos competitivos.  

No es de sorprender, puesto que estos fármacos atacan la transcriptasa inversa, que surjan rápidamente mutantes resistentes, aún después de tan solo unos pases en los cultivos celulares. En los pacientes, también han surgido mutantes resistentes rápidamente. Por tanto, tienen muy poco uso como monoterapia; no obstante, aunque las cepas resistentes hacen reacciones cruzadas con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, no lo hacen con inhibidores análogos de los nucleósidos. También hay evidencia de que estas drogas pueden ser capaces de sobrepasar la resistencia a altas concentraciones que parecen ser alcanzables.

Actualmente hay toda una colección de estos agentes que son químicamente distintos:

Nevirapina
Nombre químico: 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido [3,2-b: 2′,3′-f] [1,4] diazepin-6-ona
Otros nombres: NVP o BIRG-587, Viramune®
En monoterapia, esta droga causa un decremento inicial en el número de viriones de VIH pero se establece resistencia y las titulaciones virales vuelven a aumentar a niveles altos. Este fármaco ha sido aprobado en la terapia de pacientes son SIDA.

Delavirdina
Nombre químico: sulfonato monometano de 1-(5-metanosulfonamido-1H-indol-2-il-carbonil)-4-[3-(1-metiletil-amino) piridinil) piperazina
Otro nombre: Rescriptor®.
Este es un compuesto di (heteroaril) piperazina. Se observan aumentos considerables en las células CD4⁺  cuando se da terapia combinada de esta droga con AZT y 3TC. Se han visto resultados promisorios en pacientes con un conteo muy najo de células CD4⁺ que han tenido tratamiento previo con AZT. En combinación con AZT y 3TC, la DLV puede retrasar el surgimiento de la resistencia al AZT. La droga se absorbe rápidamente. La DLV es usada en combinación con un análogo de nucleósido como la AZT y los inhibidores de la proteasa discutidos más adelante.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Nevirapina
Efavirenz

Efavirenz
Nombre químico: (−) 6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Otros nombres: Sustiva^®, Stocrin^®. Anteriormente conocida como DMP-266 - figura 17
El Efavirenz usado en combinación con otras drogas, puede suprimir la carga viral por lo menos tan bien como el inhibidor de proteasa Indinavir en la combinación equivalente con inhibieres nucleósidos de la transcriptasa inversa. En un estudio comparativo de la reducción de carga viral con Efavirenz más AZT más 3TC, la combinación con Efavirenz reprimió la carga viral a menos de 400 copias en una proporción significativamente mayor de voluntarios que en el grupo control, en todas las mediciones hechas entre las semanas 2 y 24 del ensayo.  
 

Figura 18

4) Otros inhibidores no nucleósidos de la polimerasa

Foscarnet
Nombre químico: trisodio fosfonoformato
Otros nombres: Foscarnet sodio, Foscavir^®, PFA, ácido fosfono fórmico -  figura 18
Este es un inhibidor competitivo de la polimerasa de ADN – se une al sitio del pirofosfato. La polimerasa viral de ADN es inhibida a concentraciones de 10 – 100 veces menores que la polimerasa de ADN celular proveyendo así de cierta selectividad. Se utiliza de forma endovenosa para retinitis por CMV en pacientes con SIDA y en otros pacientes inmunocomprometidos. Es útil cuando el virus infectante ha ganado resistencia a otras drogas como el Aciclovir.

ESTRUCUTRA MOLECULAR  
Foscarnet

  Ribavirin
Figura 19b

INTEGRACIÓN DEL ADN

Los retrovirus copian su genoma de ARN a ADN usando la transcriptasa inversa. El ADN puede permanecer como un provirus circular o puede ser integrado al ADN celular. Este ultimo es necesario para la transcripción a ARN genómico y mensajero. Por tanto, la integración es necesaria para la replicación viral La integración del ADN viral es efectuada por la enzima integrasa que es codificada por el gen pol. La necesidad de integración para la replicación significa que la integrasa sería una diana selectiva de los fármacos. Recientemente, se aprobó un inhibidor selectivo de la integrasa.

Raltegravir
Nombre químico: es Sal de monopotasio de N-[(4-Fluorofenil) metil]-1,6-dihidro-5-hidroxi-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1, 3,4-oxadiazol-2-il) carbonil] amino] etil]-6-oxo-4-pirimidina carboxamida.

Otros nombres: Isentress^®, MK-0518 - figura 19a
Isentress puede ser usado como parte del régimen HAART cuando el paciente es resistente a otras drogas como los inhibidores de proteasa. Fue comparable con la (tratamiento estándar) en HAART en un periodo de 24 semanas. Más del 80 porciento de aquellos que tomaron el fármaco presentaron un decremento en la cantidad sanguínea de virus a niveles apenas detectables. No está aprobado para infantes con VIH.  

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ARN

Ribavirina
Nombre químico: 1-β-_D-ribofuranosil-1H-1, 2,4-triazol-3-carboxamida
Otros nombres: Virazole^®, Virazid^®, Viramid^®  - figura 19b
Este fármaco no es una pirimidina ni una purina. Inhibe la ARN-polimerasa de la influenza de manera no competitiva in vitro pero tiene una actividad muy pobre in vivo. Puede actuar como una análogo de la guanosina e inhibe el chapamiento 5’ del ARNm. La chapa normalmente contiene metilguanosina. No obstante, la ribavirina es conocida por inhibir la producción del virus del polio infeccioso y este virus no tiene una chapa de metilguanosina; así que debe de haber mecanismos alternativos para la acción de la ribavirina. Es probable introduzca múltiples mutaciones al ARN viral volviéndolo incapaz para una nueva ronda de infección celular.  

Una presentación en aerosol es usada contra el VSR (virus sincitial respiratorio) y el fármaco se usa de modo endovenoso contra la fiebre de Lassa. N.B. Ribavirina puede antagonizar los efectos del AZT como fue encontrado en algunos estudios iniciales de combinaciones terapéuticas contra el VIH.

Neplanocin A
Nombre químico: 4-Ciclopenteno-1,2-diol, 3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-, (1S,2R,3R)-
Otros nombres: dihidropropil adenina, Vidarabina
Este fármaco, un potente inhibidor de la hidrolasa S-adenosilhomocisteína, puede también inhibir el chapamiento del ARNm. Los inhibidores de la hidrolasa S-adenosilhomocisteína han demostrado ejercer actividad anti-viral contra los pox-, paramixo-, rabdo-, filo-, bunya-, arena-, y reovirus. También interfieren con la replicación del VIH mediante la inhibición del proceso de transactivación Tat.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Ribavirin

ENZIMAS DE CLIVAJE DE ARN

Las ribozimas son moléculas de ARN que tienen propiedades catalíticas dentro de las cuales está el clivaje específico de ácidos nucleicos. La heptazima es una ribozima que rompe el ARN de la hepatitis C en regiones altamente preservadas (así reduciendo la posibilidad de desarrollo de resistencia). Reconoce y rompe todos los tipos conocidos del virus de la hepatitis C, finalizando así la replicación viral. La heptazima no ha tenido éxito en ensayos clínicos.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTÉICA

Se ha hecho poco progreso en el desarrollo de fármacos que inhiban la síntesis viral de proteínas puesto que los virus usan los mecanismos de traducción de la célula huésped. No obstante, un fármaco de esta clase está disponible.

Fomivirsen
Nombre químico: Oligonucleótido de anti-sentido
Otros nombres: ISIS 2922, Vitravene^®.
Fomivirsen es un oligonucleótido de anti-sentido hecho de 21 nucleósidos que son estabilizados con fosforotioato. Puede ser administrado como una inyección intra-ocular para la retinitis por CMV. Específicamente hace híbridos del ARNm de las 2 proteínas tempranas inmediatas del CMV, bloqueando su traducción.

INHIBIDORES DEL PROCESAMIENTO DE PROTEÍNAS

Inhibidores de la proteasa

Muchos virus han de clivar (romper) las proteínas que ellos producen. En el caso de las glicoproteínas de superficie, esto usualmente se lleva a cabo por una proteasa del huésped en la vía secretoria (i.e. cuerpo de Golgi). En el caso de proteínas internas, como la polimerasa o los antígenos grupo-específicos (AGGs) de los retrovirus y de algunos otros virus, hay una proteasa viral que es codificada por el gen POL (figura 20).

Los inhibidores dirigidos a sitios activos del la aspartilproteasa del VIH han sido desarrollados puesto que esta enzima no es similar a las enzimas proteolíticas conocidas del huésped y por tanto estos inhibidores deberían mostrar especificidad para proteínas virales. La acción de la proteasa del VIH es crucial para la infectividad viral. Ahora se tiene la promesa de un régimen terapéutico que pueda suprimir indefinidamente el desarrollo de la enfermedad. (vea también el capítulo de Terapia anti-VIH)

FUENTES EN LA RED
MECANISMO

Mecanismo de la proteasa de aspartil (pulsable). De Edward K. O'Neil y Charles M. Grisham en la Universidad de Virginia en Charlottesville, Virginia

  Saquinavir

Figura 21


Estructura de la proteasa del VSR unido a un péptido análogo del sitio de clivaje del VIH Requiere un plug-in de Chime. Adquiera el Chime aquí – Pulse en la imagen para abrir el archivo
Figura 22A

Saquinavir (SQ)
Nombre químico:  metano sulfonado de cis-N-tert-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-2-quinolilcarbonil-_L-asparaginil]-amino]butil]-(4aS–8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida.
Otros nombres: Invirase^® (cápsulas de gel dura), Fortovase^® cápsulas de gel blanda. (Hoffman-La Roche, figura 21).

Este es un análogo del estado de transición de la hidroxietilamina del sitio de clivaje en una proteína reconocida por la proteasa del VIH. Actualmente, es el menos biodisponible y el menos efectivo de los inhibidores de proteasa. No obstante, la combinación SQ + AZT + ddC ha reducido la viremia y aumentado las células T4 en individuos con conteo de T4 de 50- 300/mm³.

Ritonavir
Nombre químico: ácido [5S-(5R,8R,10R,11R)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-di(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico 5-tiazolilmetil éster
Otros nombres: Norvir^® (Laboratorios Abbot).

Este fármaco reduce los eventos delimitantes del SIDA y la mortalidad en un 58% comparada con placebo. Casa náusea en 25% de los pacientes. Es usado como parte de una terapia antiretroviral triple altamente activa (HAART).

Indinavir
Nombre químico: [(1S,2R,5(S)-2,3,5-tridesoxi-N-(2,3-dihidro-2-hidroxi-1H-inden-1-il)-5-[2-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4-piridinilmetil)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil--eritro)pentonamida
Otros nombres: Crixivan^®. (Merke).

El Indinavir más dos fármacos anti – transcriptasa inversa (HAART) disminuyen el VIH a un punto tal que la PCR no puede detector el virus en un 85% de los pacientes

Amprenavir
Nombre químico: 3S)-tetrahidro-3-furil-N-[(S,2R)-3-(4-amino-N-isobutilbenzeno-sulfonamida)-1-benzil-2-hidroxipropil]carbamato
Otros nombres: , Agenerase^®, Prozei^® (Glaxo)

Este es otro inhibidor de la proteasa usado en la terapia HAART de combinación.

Nelfinavir
Nombre químico: metano sulfonato de [3S-(3R,4aR,8aR,2′S)]-2-[2′-hidroxi-3′-feniltiometil-4′-aza-5′-oxo-5′-[2′-metil-3′-hidroxifenil)-pentil]-3-(N-(tert-butil)-carboxamida)-decahidro isoquinolina
Otros nombres: Viracept^®.

Lopinavir
Nombre químico: N-(4(S)-(2-(2,6-dimetilfenoxi)-acetilamino)-3(S)-hidroxi-5-fenil-1(S)-benzilpentil)-3-metil-2(S)-(2-oxo(1,3-diazaperhidroinil)butanamina
Otros nombres:  ABT-378/r, Kaletra^®.

El Lopinavir es administrado en combinación con Ritonavir, otro inhibidor de la proteasa a una proporción 4/1. También, es usado como parte de la HAART.

Atazanavir
Nombre químico: 1-[4-(piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis-{[N-(metoxicarbonil)--tert-leucinil]amino}-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano
Otros nombres:  CGP 73547, BMS-232632, Reyataz^®. (Bristol-Myers Squibb)

Bevirimato
Nombre químico: ácido 3-O-(3′,3′-dimetilsuccinil) betulínico
Otros nombres: PA-457 (Farmacéuticos Panacos)
Los inhibidores de proteasa descritos anteriormente son inhibidores generales de la aspartilproteasa del VIH. El Bevirimat es más específico pero también está implicado en la maduración del virus.

El ensamblaje del VIH yemado de la célula a un virión infeccioso depende del Pr55Gag, un precursor de las proteínas Gag. El Pr55Gag es ensamblado a una particular vírica que yema de la célula al tiempo que ocurre un proceso de maduración en el que la proteasa viral rompe el P55Gag para generar proteínas más pequeñas incluyendo la proteína inmadura de la cápside, la proteína de matriz, la proteína de la nucleocápside y la p6. La proteína inmadura de cápside (p25) es clivada para formar la proteína madura de cápside (p24). Este proceso de maduración resulta de arreglos y reordenamientos estructurales en los que un núcleo (core) cónico electrodenso del virión maduro se forma. El Bevirimato inhibe el clivaje que ocurre en la maduración de p25 a p24. Específicamente, el clivaje de p25 a p24 es interrumpido, resultando en la formación de partículas víricas defectuosas, no infecciosas.

ESTRUCTURA MOLECULAR
Indinavir

Terapia antiretroviral altamente activa (HAART)

Las terapias de combinación (cócteles triples de fármacos, HAART) son muy efectivos y pueden reducir la carga viral de los pacientes a niveles por debajo de los detectables sugiriendo que la replicación del VIH ha cesado. Uno de estos cócteles HAART consiste en zidovudina (AZT) , lamivudina (3TC), ambos análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa, e Indinavir, un inhibidor de proteasa. Los niveles de ARN viral antes del tratamiento, que pueden ser tan altos como 11 millones de copias por ml, son reducidos a niveles no detectables en unas cuantas semanas por esta combinación farmacológica (se pueden medir hasta 20 copias /ml) (figura 23). La evidencia sugiere que NO hay replicación viral en estos pacientes y esto es mantenido por varios años. Cuando se detiene el tratamiento, el virus vuelve porque ha estado latente en células T de memoria y posiblemente en otras células también.  

Otra combinación farmacológica triple consiste en dos análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa (tenofovir, (R)-9-(2-Fosfonilmetoxipropil)adenina) y emtricitabina (2',3'-Didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina) más el inhibidor no-nucleósido de la transcriptasa inversa, efavirenz (Sustiva).

El problema con todas estas complicados regímenes farmacológicos es la complianza. Los componentes de la terapia HAART deben ser tomados a diferentes horas, a veces en medio de la noche así como durante el día y deben de ser ingeridos con diferentes alimentos. Por ejemplo, si no se toma el saquinavir en las siguientes dos horas postprandiales de una comida rica en grasa, ésta no se absorberá. Por otro lado, el Indinavir debe ser ingerido prácticamente en ayunas.  

En los pacientes que no se toman los tres fármacos durante una semana, hay un incremento marcado de la carga viral. La no complianza con la terapia de inhibidores de la proteasa es un problema serio dado que el nuevo virus que surge es resistente a los inhibidores que se están tomando y también a otros inhibidores de la proteasa. Esto es un gran problema puesto que los nuevos mutantes resistentes pueden ser transmitidos a otros. Por tanto, si se conoce que un paciente no se compromete el/ella probablemente no debe ser introducido a estos fármacos puesto que la resistencia puede surgir tan rápidamente y puede ser transmitidas a allegados. La terapia HAART es muy costosa, por ejemplo la combinación de zidovudina/inhibidor de proteasa cuesta US$12,000 por año.

Nivel de ARN de VIH en suero medido por PCR luego de tratamiento con HAART
Figura 23

¿Podemos curar la infección por VIH con terapia farmacológica?
Algunos años atrás esto probablemente habría sido motivo de burla. Los fármacos disponibles entonces reducían la carga viral en menor medida y se creía que una terapia doble (dos drogas combinadas) actuaba bien si llevaba a un aumento de las células CD4 de 50/cu mm y si la carga viral disminuía 1.5 logs. Hoy en día, estos se consideran cambios muy pequeños. Si, como aparenta ser, al terapia farmacológica triple cuando es tomada correctamente detiene toda replicación del VIH en el paciente, podría ser posible eliminar el virus a medida que las células que lo albergan en su estadio latente lo liberan. Hay evidencia, no obstante, de que esto es difícil porque sin duda existen reservorios latentes del VIH. Cuando una célula CD4 sale del timo, probablemente necesita encontrar un antígeno, activarse y subsiguientemente sufrir muerte celular no sin antes dejar un subgrupo de células T de memoria que revierten a un estado de reposo. Pueden permanecer en el cuerpo por muchos años y si son células infectadas por VIH pueden albergar el provirus. Estas células por tanto forman un reservorio de VIH en el paciente. La tasa de infección de este subgrupo celular  aparentemente no es alto, menos de 1 en 10,000 alberga el ADN viral latente. Esto significa que solo algunos 10,000,000 de los 1000 trillones de linfocitos en el cuerpo están infectados latentemente. Pero estos pueden persistir por décadas y no serán tocados por la terapia de combinación farmacológica triple. En individuos que han sido tratados con la terapia de combinación por más de 3 años, la tasa de células latentes infectadas permanece igual (1 en 10,000). Interesantemente, el virus latente tiene los mismos parámetros de resistencia que aquellos que infectaron el paciente. Esto significa que en más de 3 años no hubo más nuevas replicaciones del VIH. Sin embargo, la mala noticia es que este reservorio de células puede durar décadas.

   Complejo de la neuraminidasa del virus de la influenza con Relenza.  Izquierda: la enzima se muestra como hebras. La relenza esta como rellena. El residuo de N-acetilglucosamina único en cada cadena del dímero se muestra como un ‘bate y un balón’. Derecha: La enzima muestra el inhibidor en el sitio activo en un hoyuelo en la superficie de la molécula.  
Figura 25

INHIBIDORES DE LA MODIFICACIÓN DE PROTEÍNAS

•  Glicosilación
  La 2-deaoxiglucosa y D-glucosamina interfieren con la glicosilación in vitro pero tienen muy poco efecto in vivo. La castanospermina (un producto natural derivado de una especie de castaña australiana) interfiere con la glicosilación del VIH y otros retrovirus. Lleva a una disminución dramática en los sincitios. El interés en este fármaco como un agente anti-VIH ha menguado.
   
• Fosforilación
  No se han encontrado fármacos buenos que ataquen virus mediante alteración de la fosforilación de sus proteínas.
   
• Sialidación
  Dos glicoproteínas han sido encontradas en la superficie de los virus de influenza; la hemaglutinina y la neuraminidasa (sialidasa). Esta última tiene diversas funciones. Permite al virus moverse a través de secreciones mucosas en el tracto respiratorio de modo que pueda infectar nuevas células. Puesto que el ácido siálico es el receptor de la influenza, es necesario remover el ácido siálico de la superficie de las células infectadas y del virus para que las partículas virales puedan escapar (figura 24). La neuraminidasa es por tanto muy importante para la diseminación de célula a célula del virus.

Zanamivir
Nombre químico: ácido 4-guanidino-2,4-didesoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuramínico, ácido 5-acetilamino-4-[(aminoiminometil)amino]-2,6-anhidro-3,4,5-tridesoxi-_D-glicero-_D-galacto-non-2-enonico
Otros nombres: CG 167, Relenza^®
 El Zanamivir es un agente anti-viral para la influenza que fue dado a conocer durante el otoño de 1997. Es un potente inhibidor de la neuraminidasa viral de los virus de la influenza tipos A y B (figura 25). Esto es importante dado que los fármacos disponibles previamente tales como la rimantadina sin inefectivos contra la influenza tipo B. El diseño del Zanamivir está basado en la estructura tridimensional de la neuraminidasa. El tratamiento de la influenza tipos A y B adquiridas en la comunidad con Zanamivir disminuye la duración de sus mayores síntomas a menos de un día en una cohorte de estudio y a menos de 3 días en pacientes con una enfermedad más acentuada si el fármaco era instaurado tempranamente. Puesto que no hay drogas antivirales aprobadas para el tratamiento o prevención de la influenza B, el Zanamivir podría llenar un vacío en el control de la influenza, pero el tipo B es responsable tan solo de un 35% de los casos. Más aún, tiene la desventaja de que requiere una administración en aerosol para el tracto respiratorio, un abordaje que puede probarse dificultoso para muchos. 

Oseltamivir
Nombre químico: etil éster de ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexano-1-carboxílico
Otros nombres: GS 4104, Ro 64-0796, Tamiflu^®
Otro inhibidor de la neuraminidasa, el Oseltamivir es un análogo del ácido siálico carboxílico que puede ser administrado por vía enteral.  

OTROS OBJETIVOS

En el ciclo vital de los retrovirus, el enfocamiento de proteasas específicas que son necesarias para la formación de una partícula vírica infecciosa ha sido particularmente exitoso en el desarrollo de nuevos fármacos. En etapas tempranas, los inhibidores de la transcriptasa inversa también fueron exitosos pero los análogos de nucleósidos causaban severos efectos adversos dado que también inhibían la ADN-polimerasa del huésped. En contraste, los inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa muestran excelentes índices terapéuticos. En cualquier caso, sin embargo, la monoterapia conlleva al rápido surgimiento de mutantes resistentes. Hay muchos otros objetivos en investigación para la intervención de los ciclos vitales de muchos virus, por supuesto, la meta es la especificidad. En el caso de los retrovirus, además de aquellos fármacos descritos anteriormente, los inhibidores de la integrasa están siendo extensivamente estudiados pero ninguno ha logrado todavía ser establecido en tratamientos clínicos de rutina.  

Otros abordajes interesantes pueden ser encontrados en las páginas siguientes

FUENTES EN LA RED (en inglés)
Inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de infecciones por Influenza A y B

ESTRUCTURA MOLECULAR  
Castanospermina

Zanamivir Relenza
Oseltamivir

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