Bacteroides fragilis grubu insan bağırsaklarında yaşayan zorunlu anaerobik bakteri türlerinden oluşmaktadır. Onlar karın içi enfeksiyon ortamından en çok izole edilen patojenler arasında yer almaktadır. B. fragilis suşları, özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde, metronidazole, karbapenemlere ve beta-laktam antibiyotiklere neredeyse her zaman duyarlıdır (1). Tek antibiyotiğe karşı dirençli izolatlar olduğu vakalar bildirilmiş olmasına rağmen, çoklu ilaca dirençli (ÇİD) B. fragilis suşları son derece nadirdir (1,2). 2013 Mayıs ayında, yakın zamanda Hindistan'da hastalanıp tedavi edilen hastanın, kan ve karın içi abse mayiinden bir ÇİD B. fragilis suşu izole edilmiştir. Bu, Amerika Birleşik Devletleri'nde, ÇİD B. fragilis'in sadece ikinci yayınlanmış olgu sunumu. Bu rapor, Amerika Birleşik Devletleri dışında yatarak tıbbi bakım almış ülkeye dönen turistlerde çoklu ilaca dirençli organizmalar (MDROs) farkındalık gereksinimini, aynı zamanda hem uygun enfeksiyon kontrol önlemlerinin zamanında uygulanmasını hemde uygun antimikrobik yönetimini sağlamak için olgu sunulmuştur.

Olgu (Vaka) Raporu

Önemli tıbbi geçmişi olarak, sadece benign prostat hiperplazisi olan, 70-79 yaşlarında ABD doğumlu bir erkek, 7 Kasım, 2012. Hindistan'a gitti. 1 ay boyunca Hindistan'da seyahat sonrası, şiddetli karın ağrısı gelişmesi sonucu, 11 Aralık 2012 tarihinde Jaipur'da bir hastaneye başvurdu. 4 günlük yatış sırasında, şüpheli kitle biyopsisi ile kolonoskopi yapıldı ve kolonda iyi farklılaşmış adenokarsinomu olduğu bulundu. Bilgisayarlı Karın tomografisi (BT) metastatik kanser düşündüren çok sayıda büyük karaciğer lezyonları yanı sıra perikolik lenfadenopati gösterdi. Ona hastaneye kabulü sırasında, bir ünite eritrosit süspansiyonu ve birkaç doz tanımlanmamış intravenöz antibiyotik verildi. Çekal kitlenin cerrahi rezeksiyon tavsiye edildi ama ikinci bir tıbbi görüş almak için Yeni Delhi'ye seyahat etmek kararı verildi. Orada, Ocak 5-9 arasında hastaneye yatırıldı. Sınırlı belgelerine göre, bu yatış süresince, verilen antibiyotikler görünmüyor. Hasta daha sonra Amerika Birleşik Devletleri'ne geri döndü ve Seattle, Washington'da bir kanser merkezinde değerlendirildi. Şubat 2013’de orada ayaktan beş kür kemoterapi almış. Kemoterapi sırasında, kısa bir nötropeniye girme süresince, 3 gün levofloksasin aldı.

2013 Mayıs ayında, kemoterapi sonrası, hasta kompleks bir tümör rezeksiyonu için Washington Üniversitesi Tıp Merkezi'ne kabul edildi. Preoperatif olarak tek doz sefazolin ve metronidazol aldı. Ameliyat sonrası 4. günde, 25,000/ mikroL. maksimum lökosit sayımı ile lökositoz gelişti. Kan kültürlerinde bakteriyel üreme olmadı. CT taraması karın bir absesi düşündüren çok sayıda sıvı koleksiyonları gösterdi. Vankomisin ve piperasilin/tazobaktam başlandı ve hastaya radyoloji güdümlü perkütan drenaj uygulandı. Gelen mayide bir pan-duyarlı Escherichia coli üredi ve antibiyotik olarak seftriaksona geçildi. Lökosit sayımı başlangıçta düşüş göstermesine karşın, birkaç gün sonra tekrar artış gösterdi. Merkezi bir kateter yoluyla alınan, tekrarlayan kan kültürlerinde anaerobik gram-negatif çubuklar görüldü ve piperasilin/tazobaktam yeniden başlandı. 2 gün sonra alınan takip kan kültürlerinde üreme görülmedi. inatçı ateş için tekrar BT taraması yapıldı, 10 gündür devam eden drenden sonra, karın, sağ tarafında ve pelvik bölgede sıvı kolleksiyonları bulguları olan ring yapmış sıvı birikimleri görüldü. Vankomisin hastanın antimikrobiyal rejimine ilave edildi ve ilave bir perkütan drenaj yerleştirildi. Alınan sıvı mikrobiyolojik test için hemen gönderildi. Sıvının Gram boyasında ortaya 4+ polimorf hücreler ve 3+ gram-negatif basiller görüldü, kültürde anaerobik gram-negatif çubukların saf kültürü izole edildi.

Kan kültürü ve karında sıvı kültürü izolatları, B. fragilis olarak tespit edildi. İzolatlar metronidazol, imipenem, piperasilin/tazobaktam ve klindamisin dahil hepsi için epsilometer testi (E-test) ile çoklu antibiyotik için yüksek düzeylerde direnç gösterdi. Ayrıca sefotetan, ampisilin / sulbaktam ve moksifloksasin direnci de gözlenmiştir.

Hastayla temas önlemleri (3) uygulandı ve antibiyotikler imipenem ve metronidazole geçici olarak değiştirildi, ek olarak tigesiklin, minosiklin ve linezolid duyarlılık testi yapıldı. Karın içi sıvı birikimlerine yerleştirilen perkütan drenden kültürlerde ÇİD B. fragilis üredi. Tanımlamada, biyokimyasal testler, kütle spektrometresi, ve moleküler serilendirme ile, Bacteroides fragilis ssp fragilis olarak teyit edildi. Kan izolatı için mikrobiyolojik test; minosiklin, linezolid ve tigesikline duyarlılık göstermiştir. ÇİD B. fragilis (4) ile intraabdominal enfeksiyonunun tedavisi için başarılı bir linezolid kullanımını yayınlayan rapora dayanarak, hastanın ilaç uygulaması, bu izole edilen ve onun karın içi absesinde diğer muhtemel gram-negatif çubukların tedavisi için, linezolid ve ertapeneme değiştirildi.

Hastanın sonraki kan kültürleri negatifti ve ateş olmadı. Hasta ayaktan, oral linezolid ve parenteral ertapenem ile taburcu edildi. Onun karın apseleri yavaş yavaş iyileşti ve antibiyotik tedavisi yaklaşık 4 hafta sonra kesildi. Bu dirençli bakteri izalasyonu nedeniyle, her ayaktan ve yatarak sağlık tedavisi alması sırasında sıkı temas önlemleri altında kalmalıdır.

Rapor edenler
Aley Kalapila, MD, PhD, Steven Pergam, MD, Paul Pottinger, MD, Susan Butler-Wu, PhD, Estella Whimbey, MD, Univ of Washington Medical Center, Seattle; Jeffrey Duchin, MD, Public Health-Seattle & King County and Univ of Washington Medical Center, Seattle. Sorumlu Yazar: Aley Kalapila, kalapila@uw.edu, 206-616-7217.

Editör Notu
B. fragilis'in, 1981-2007 döneminde, 13 tıp merkezlerinden yaklaşık 6.000 izolatın duyarlılığının analiz edildiği ulusal bir antimikrobiyal direnç çalışması yapıldı. Çalışmada, B. fragilis grubunda, imipenem/silastin'e <%1 direnç görüldü ve sadece üç izolatın metronidazol'e (1) dirençli olduğu gösterildi. Avrupa'da, imipenem/silastin veya metronidazol'e direnç sadece %1-2 bildirilmiştir (% 2). Bu antimikrobiyal ajanlara karşı farklı direnç mekanizmaları vardır. Tipik kromozomal olan cfiA geni, karbapenem direnci (5) olmak üzere, metallo-beta-laktamaz direncini kodlar. Plazmid ya da kromozom (5) üzerinde yer alan metronidazol dirençlini sağlayan nim genide rapor edilmiştir. B. fragilis'in dünya çapında, aynı anda birden çok farklı antibiyotik sınıflarına direnç mekanizmalarını bildiren nadir çalışmalar vardır. Açıklanan hastanın izolatının metronidazol ve karbapenemlere direnç mekanizmalarının moleküler testleri devam etmektedir.

Bu raporda, hastanın Washington Üniversitesi Tıp Merkezi'nde yaptığı başvuru sırasında kısa süre altı antibiyotik alması, ÇİD B. fragilis oluşumunda rol oynamış olabilir, ancak, bu yatış öncesi, seyahat için gittiği Hindistan'da iki kere hastaneye yattığı ve invaziv prosedür uygulandığıda bilinmektedir. Son zamanlarda, karbapenem dirençli Enterobacteriaceae (CRE) vakaları, Hindistan'da hastanelerde yatanlar da olmak üzere, ABD dışında sağlık tesislerinde yatarak tedavi görenlerle ile ilişkilendirilmiştir (6). B. fragilis de metronidazol direnci Hindistan'da rapor edilmesine rağmen (7), dünya çapında son derece nadirdir. Bir ABD hastanesinde, hem karbapenemlere hemde metronidazole direnç gösteren, sadece ikinci ÇİD B. fragilis enfeksiyonu olgusudur. ABD'de ilk olgu, bir ordu askerinde, 2011 yılında, Afganistan'da, uzun süreli bir yaralanmayı takiben kan ve dokudan izole edilen ÇİD B. fragilis olmuştur (8).

Son yıllarda özellikle Hint yarımadasından dönen yolcular olmak üzere, enfeksiyon kontrol önlemleri özellikle, CRE enfeksiyonlarında ÇİD üzerinde duruluyor. Bu raporda açıklanan vaka yanı sıra, ABD'de (8) önceki ÇİD B. fragilis olgusunu da olmak üzere, ÇİD bakterilerilerin, uluslararası seyahat ile ilişkili, potansiyel bir halk sağlığı sorunu olabileceğini göstermektedir. En son, Klinik ve Laboratuar Standartları Enstitüsü rehberlerinde, ciddi enfeksiyonlar veya standart antimikrobiyal tedavilerinin (9) başarısızlık durumu hariç, anaeroblara rutin duyarlılık testini tavsiye etmemektedir. Bu nedenle, Amerika Birleşik Devletleri dışında tedavi almış hastalarda ÇİD olasılığı için, hassasiyetin artması gereklidir. En önemlisi, bu olgu, ÇİD riski bulunan ABD dışında yatarak tıbbi tedavi alan hastaların belirlenmesini, erken ampirik temas önlemleri ve diğer enfeksiyon kontrol önlemlerinin uygulanmasının önemini pekiştiriyor (3).

B. fragilis uzun süredir, geniş spektrumlu anti-anaerobik ilaçlara, güvenilir duyarlı olarak kabul edilmiş olmasına rağmen (1), B. fragilis neden olduğu ciddi enfeksiyonlar tedavi edilirken, bu rapor ve diğerlerinde sunulan olgular (10), klinisyenlerin artık yalnız raporlarda bildirilen kümülatif duyarlılık verilerine güvenmemeleri gerektiğini, tedaviyi yönlendirmek için duyarlılık testi talebini de düşünmelerini hatırlatmaktadır. Bununla birlikte, çoğu anaerobik enfeksiyonların tedavisi için; abse veya etkilenen dokuların, cerrahi debridmanı ve drenajı hala köşe taşları olarak kalmaktadır.

Bu olgu, aynı zamanda çoklu ilaç direncinin genişleyen kapsamını ve gelişmiş antibiyotik yönetimine ihtiyaçı göstermektedir. Enterobakterilere benzer şekilde, B. fragilis insan alt bağırsak mikrobiyotasının normal bir parçasıdır. Enterobacteriaceae ve B. fragilis gibi farklı bakterilerin, ÇİD'li suşlarının yol açtığı, klinik enfeksiyonların artan oranı, daha büyük bir direnç genişlemesi için bir uyaran olabilir. Antibiyotikler sayısız insanın hayatını kurtarsa da ve ağır enfeksiyonları tedavi etmek için bunların kullanımı modern tıbba hızla avantaj sağlamasına rağmen, hem ABD'de hem de yurtdışında, antibiyotikler dikkatle korunması gereken küresel bir halk sağlığı kaynağıdır.

Kaynaklar
1. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al. Lessons learned from the anaerobe survey: historical perspective and review of the most recent data (2005–2007). Clin Infect Dis 2010;50:S26–33.

2. Nagy E, Urban E, Nord CE, ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacteria. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe: 20 years of experience. Clin Microbiol Infect 2011;17:371–9.

3. CDC. New carbapenem-resistant Enterobacteriaceae warrant additional action by healthcare providers. CDC Health Alert Network. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2013. Available at http://emergency.cdc.gov/han/han00341.asp.

4. Wareham DW, Wilks M, Ahmed D, Brazier JS, Millar M. Anaerobic sepsis due to multidrug-resistant Bacteroides fragilis; microbiological cure and clinical response with linezolid therapy. Clin Infect Dis 2005;40:e67–8.

5. Soki J, Eitel Z, Urban E, Nagy E, ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacteria. Molecular analysis of the carbapenem and metronidazole resistance mechanisms of Bacteroides strains reported in a Europe-wide antibiotic resistance survey. Int J Antimicrob Agents 2013;41:122–5.

6. Gupta N, Limbago BM, Patel JB, Kallen AJ. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis 2011;53:60–7.

7. Chaudhry R, Mathur P, Dhawan B, Kumar L. Emergence of metronidazole-resistant Bacteroides fragilis, India. Emerg Infect Dis 2001;7:485–6.

8. Sherwood JE, Fraser S, Citron DM, et al. Multidrug resistant Bacteroides fragilis recovered from blood and severe leg wounds caused by an improvised explosive device (IED) in Afghanistan. Anaerobe 2011;17:152–5.

9. Clinical Laboratory Standards Institute. Methods of antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; approved standards. M11-A7. Wayne, PA: Clinical Laboratory Standards Institute; 2007.

10. Schapiro JM, Gupta R, Stefansson E, Fang FC, Limaye AP. Isolation of metronidazole-resistant Bacteroides fragiliscarrying the nimA nitroreductase gene from a patient in Washington state. J Clin Microbiol 2004;42:4127–9.