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BACTERIOLOGY - CHAPITRE SIX
ANTIBIOTIQUES – SYNTHESE DES PROTEINES, SYNTHESE D’ACIDE NUCLEIQUE ET METABOLISME
 

Gene Mayer, PhD  
University of South Carolina School of Medicine
Columbia SC 
USA

Emilie Camberlein, PhD
Maître de conférence en Biochimie
Universite de Nantes
Faculte des Sciences et des Techniques

 

ANGLAIS

 ESPAGNOL

ALBANAIS

FARSI

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MOTS CLES

Sélectivité
Index thérapeutique
Bactéricide
Bactériostatique
MIC
MBC
Antibiogramme
Synergie d’antibiotiques
Antagonisme d’antibiotiques
Antimicrobien
Résistance croisée
Résistance multiple
 

PRINCIPES MAJEURS ET DEFINITIONS

A. La Selectivite

Les agents antibactériens cliniquement efficaces présentent tous une toxicité sélective vis-à-vis des bactéries plutôt que vis-à-vis de l’hôte. C’est cette caractéristique qui distingue les antibiotiques des désinfectants. La base de la sélectivité va dépendre de chaque antibiotique. Quand la sélectivité est forte, les antibiotiques ne sont normalement pas toxiques. Cependant, même les antibiotiques très sélectifs peuvent avoir des effets secondaires.

B. L’index Therapeutique

L’index thérapeutique est défini comme le ratio entre la dose toxique pour l’hôte et la dose thérapeutique efficace. Plus l’index est fort, meilleur est l’antibiotique.

C. Categories d'antibiotiques

Les antibiotiques sont catégorisés comme bactéricides si ils tuent les bactéries sensibles ou bactériostatiques si ils inhibent de manière réversible la croissance bactérienne. En général, l’utilisation d’antibiotiques bactéricides est préférée mais de nombreux facteurs peuvent dicter l’utilisation d’antibiotiques bactériostatiques. Quand un antibiotique bactériostatique est utilisé, la durée du traitement doit être suffisante pour permettre aux mécanismes de défense cellulaires et humoraux d’éradiquer les bactéries. Si possible, les antibiotiques bactéricides doivent être utilisés pour traiter des infections de l’endocarde et des méninges. Les défenses de l’hôte sont relativement peu efficaces sur ces sites et les dangers encourus par ces infections nécessitent une rapide éradication des organismes.

D. Tests de Sensibilities aux Antibiotiques

Les mesures quantitatives basiques de l’activité in vitro des antibiotiques sont la concentration minimum d’inhibition (MIC) et la concentration bactéricide minimum (MBC). La MIC est la concentration la plus faible d’antibiotique qui résulte en l’inhibition de la croissance visible (c'est-à-dire l’observation de colonies sur une boîte ou la turbidité en bouillon de culture) dans les conditions standards. La MBC est la concentration la plus faible d’antibiotique qui tue 99,9% de l’inoculum de départ dans un temps donné. La figure 1 illustre comment déterminer la MIC d’un antibiotique.
 

Pour qu’un antibiotique soit efficace il faut que la MIC ou la MBC puissent être atteintes sur le site de l’infection. L’absorption et la distribution pharmacologiques de l’antibiotique vont influencer la dose, la voie et la fréquence d’administration de l’antibiotique dans le but d’atteindre une dose efficace sur le site de l’infection.

Dans les laboratoires cliniques, un test commun pour la susceptibilité aux antibiotiques est l’antibiogramme (figure 1). Dans ce test, l’isolat bactérien est inoculé uniformément sur toute la surface d’une boîte d’agar. Un disque de papier filtre imbibé avec une dose standard d’un antibiotique est appliqué à la surface de la boîte et l’antibiotique peut ainsi diffuser dans le milieu environnant. Le résultat est un gradient de l’antibiotique autour du disque. Après incubation, un tapis de bactéries apparait sur la boîte. Des zones d’inhibition de la croissance bactérienne peuvent être présentes autour du disque d’antibiotique. La taille de la zone d’inhibition dépend du taux de diffusion de l’antibiotique, du degré de sensibilité du microorganisme et du taux de croissance de la bactérie. La zone d’inhibition dans le test de l’antibiogramme est inversement proportionnelle à la MIC.

Le test est réalisé dans des conditions standards et des zones standards d’inhibition qui ont été établies pour chaque antibiotique. Si la zone d’inhibition est égale ou supérieure au standard, l’organisme est considéré sensible à l’antibiotique. Si la zone d’inhibition est inférieure au standard, l’organisme est considéré résistant. La figure 1 illustre également comment l’antibiogramme est réalisé et la figure 2 illustre quelques zones d’inhibition standard pour plusieurs antibiotiques.

E. Therapie Combinee

La thérapie combinée avec deux antibiotiques ou plus est utilisée dans des cas spéciaux :

• Pour éviter l’émergence de souches résistantes.

• Pour traiter des cas en urgence pendant la période où le diagnostique étiologique est toujours en cours.

• Pour tirer partie de la synergie entre antibiotiques.

La synergie entre antibiotiques a lieu quand les effets de la combinaison d’antibiotiques sont meilleurs que la somme des effets individuels des antibiotiques. L’antagonisme entre antibiotiques a lieu quand un antibiotique, généralement celui avec le moins d’effet, interfère avec les effets d’un autre antibiotique.

F. Antibiotiques et agents chimiotherapeutiques

Le terme antibiotique fait strictement référence aux substances d’origine biologique alors que le terme d’agent chimiothérapeutiques fait référence à des produits chimiques synthétiques. La distinction entre ces termes est devenue floue car beaucoup des nouveaux « antibiotiques » sont en réalité des produits biologiques chimiquement modifiés ou même des produits biologiques synthétisés chimiquement. Les termes génériques pour faire référence soit aux antibiotiques soit aux agents chimiothérapeutiques sont antimicrobique ou agents antimicrobiens. Cependant, le terme antimicrobique est souvent utilisé pour faire référence à tous les agents antimicrobiens.
 

 

SYNTHESE DES PROTEINES ET SITE D’ACTION DES ANTIMICROBIENS QUI INHIBENT LA SYNTHESE DES PROTEINES

A. Initiation de la synthese des proteines

La figure 3 illustre l’initiation de la synthèse des protéines et le site d’action des antimicrobiens qui inhibent ce processus.

B. Elongation

La figure 4 illustre le processus d’élongation et le site d’action des antimicrobiens qui inhibent ce processus.

INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DES PROTEINES

La sélectivité de ces agents est le résultat de différences entre les ribosomes 70S des procaryotes et les ribosomes 80S des eucaryotes. Puisque les ribosomes mitochondriaux sont similaires aux ribosomes procaryotes, ces antimétabolites peuvent avoir une certaine toxicité. Ils sont principalement bactériostatiques.

A. Antimicrobiens se liant a la sous-unite ribosomale 30S

1. Aminoglycosides (bactéricide)
Streptomycine, Kanamycine, gentamicine, tobramycine, amikacine, netilmicine, et néomycine (local).

a. Mode d’action
Les aminoglycosides se lient de manière irréversible au ribosome 30S et bloquent le complexe d’initiation 30S (30S-mRNA-tRNA), de manière à ce qu’aucune initiation n’ait plus lieu. Les aminoglycosides ralentissent également la synthèse des protéines qui ont déjà initiée leur traduction et induisent une mauvaise lecture de l’ARNm.

b. Spectre d’activité
Les aminoglycosides sont actifs contre de nombreuses bactéries Gram négatives et quelques Gram positives. Ils ne sont généralement pas utiles contre les bactéries anaérobies, puisque l’oxygène est nécessaire à l’absorption de l’antibiotique, ni contre les bactéries intracellulaires.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est courante.

d. Synergie
Les aminoglycosides fonctionnent en synergie avec les antibiotiques à bêta-lactame comme la pénicilline. Les bêta-lactames inhibent la synthèse de la paroi et ainsi augmentent la perméabilité de la bactérie pour les aminoglycosides.
 

  Figure 4 : Antibiotiques qui agissent au niveau de la phase d’élongation de la synthèse des protéines

Streptomycine

Néomycine

Spectinolycine

2. Tétracyclines (bactériostatique)

Tétracycline, minocycline et doxycycline

a. Mode d’action
Les tétracyclines se lient de manière réversible au ribosome 30S et inhibent la liaison de l’aminoacyl-ARNt au site accepteur sur le ribosome 70S.

b. Spectre d’action
Ce sont des antibiotiques à large spectre et sont utiles contre les bactéries intracellulaires.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est courante.

d. Effets indésirables
La destruction de la flore normale de l’intestin a souvent lieu, ce qui résulte en l’augmentation d’infections secondaires. La structure et la coloration des dents et des os peuvent également être affectés.

3. Spectinomycine

a. Mode d’action
La Spectinomycine interfère de manière réversible avec l’interaction entre l’ARNm et le ribosome 30S. Elle est structurellement similaire aux aminoglycosides mais ne cause pas de biais de lecture de l’ARNm.

b. Spectre d’activité
La Spectinomycine est utilisée dans le traitement des Neisseria gonorrhoeae résistantes à la pénicilline.

c. Résistance
Elle est rare chez Neisseria gonorrhoeae.
 

Erythromycine

Acide Fusidique

Rifampine
 

Acide Nalidixique

B. Antimicrobiens se liant a la sous-unite 50S du ribosome

1. Chloramphénicol, lincomycine, clindamycine (bactériostatique)

a. Mode d’action
Ces antimicrobiens se lient au 50S du ribosome et inhibent l’activité de la peptidyl-transférase.

b. Spectre d’activité
• Chloramphénicol : large portée
• Lincomycine et clindamycine : portée restreinte.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est commune.

d. Effets indésirables
Le chloramphénicol est toxique (suppression de la moelle osseuse) mais est utilisé dans le traitement des méningites.

2. Macrolides (bactériostatiques) – Erythromycine (aussi azithromycine, clarithromycine)

a. Mode d’action
Les macrolides inhibent la translocation du peptidyl tRNA du site A au site P du ribosome en liant à l’ARN 23S du 50S ribosomal.

b. Spectre d’activité
Bactéries à Gram positif, Mycoplasme, Legionella.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est courante. La majorité des bactéries à Gram négatif sont résistantes aux macrolides.

C. Antimicrobiens qui interferent avec les facteurs d'elongation

1. Acide fusidique (bactériostatique)

a. Mode d’action
L’acide fusidique se lie au facteur d’élongation GH (EF-G) et inhibe le relargage de EF-G à partir du complexe EF-G/GDP.

b. Spectre d’activité
L’acide fusidique est efficace seulement contre les bactéries à gram-positif comme Streptococcus, Staphylococcus aureus et Corynebacterium minutissimum.

INHIBITEURS DE LA SYNTHESE ET DE LA FONCTION DE L’ACIDE NUCLEIQUE

La sélectivité de ces agents est le résultat de la différence entre les enzymes procaryotes et eucaryotes affectées par l’agent antibactérien.

A. Inhibiteurs de la synthese et de la fonction de l'ARN

1. Rifampine, rifamycine, rifampicine (bactéricides)

a. Mode d’action
Ces antimicrobiens se lient à l’ARN polymérase DNA-dépendante et inhibent l’initiation de la synthèse de l’ARN.

b. Spectre d’activité
Ce sont des antibiotiques à large spectre mais ils sont communément utilisés dans le traitement de la tuberculose.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est commune.

d. Thérapie combinée
Comme la résistance est commune, la rifampine est généralement utilisée en thérapie combinée.

B. Inhibiteurs de la synthese et de la fonction de l'ADN

1. Quinolones- acide nalidixique, ciprofloxacine, acide oxolinique (bactéricides)

a. Mode d’action
Ces antibiotiques se lient à la sous-unité A de l’ADN gyrase (topoisomérase) et prévient le surenroulement de l’ADN, inhibant ainsi sa synthèse.

b. Spectre d’activité
Ces antibiotiques sont actifs contre les coques à Gram positif et sont utilisés au cours des infections du tractus urinaire.

c. Résistance
Elle est commune pour l’acide nalidixique et se développe pour la ciprofloxacine.
 

  Figure 5 : Métabolisme de l’acide folique.

Sulfanilamide

Triméthopine

Méthotréxate

Acide amino salicylique

Dapsone

Isoniazid

ANTIMICROBIENS ANTIMETABOLITES

A. Inhibiteurs de la synthese de l'acide folique

La sélectivité de ces antimicrobiens est la conséquence du fait que les bactéries ne peuvent pas utiliser l’acide folique préformé et doivent synthétiser leur propre acide folique. Par contraste, les cellules mammifères utilisent l’acide folique obtenu à partir de la nourriture.

La figure 5 résume la voie du métabolisme de l’acide folique et indique les sites auxquels les antimétabolites agissent.

1. Sulphamidés, sulfones (bactériostatiques)

a. Mode d’action
Ces antimicrobiens sont analogues de l’acide para-aminobenzoïque et inhibent de manière compétitive la formation de l’acide dihydroptérique.

b. Spectre d’activité
Ils ont un large champ d’action contre les bactéries à gram-positif et à gram-négatif et sont utilisés en première intension dans les infections du tractus urinaire et dans les infections à Nocordia.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est commune.

d. Thérapie combinée
Les sulfamidés sont utilisés en combinaison avec la triméthoprime. Cette combinaison bloque deux étapes distinctes du métabolisme de l’acide folique et prévient l’émergence de souches résistantes.

2. Triméthoprime, méthotrexate, pyriméthamine (bactériostatique)

a. Mode d’action
Ces antimicrobiens se lient à la dihydrofolate réductase et inhibent la formation de l’acide tétrahydrofolique.

b. Spectre d’activité
Ils ont un large champ d’action contre les bactéries à gram-positif et à gram-négatif et sont utilisés en première intension dans les infections du tractus urinaire et dans les infections à Nocordia.

c. Résistance
La résistance à ces antibiotiques est commune.

d. Thérapie combinée
Ces antibiotiques sont utilisés en combinaison avec les sulphamidés. Cette combinaison bloque deux étapes distinctes du métabolisme de l’acide folique et prévient l’émergence de souches résistantes.

B. Agents anti-mycobacteriens

Les agents anti-mycobactériens sont généralement utilisés en combinaison avec d’autres antimicrobiens car ce traitement est prolongé et des résistances se développent rapidement contre les agents individuels.

1. Acide para-aminosalicylique (PSA) (bactériostatique)

a. Mode d’action
Il est similaire à celui des sulfamidés.

b. Spectre d’activité
Le PSA est spécifique pour Mycobacterium tuberculosis.

2. Dapsone (bactéristatique)

a. Mode d’action
Similaire aux sulnamidés

b. Spectre d’activité
Le Dapsone est utilisé dans le traitement de la lèpre.

3. Isoniazide (INH) (bactériostatique)

a. Mode d’action
L’isoniazide inhibe la synthèse des acides mycoliques.

b. Spectre d’activité
L’INH est utilisé dans le traitement de la tuberculose.

c. Résistance
Une résistance s’est développée.

RESISTANCE AUX MEDICAMENTS ANTIMICROBIENS

A. Principes et definitions

1. Résistance clinique

La résistance clinique à un agent antimicrobien apparait quand la MIC de la drogue pour une souche de bactérie particulière dépasse celle qui est capable d’être obtenue in vivo en toute sécurité. Une résistance à un antimicrobien peut apparaitre :

• Par mutation dans le gène qui détermine la sensibilité/résistance à l’agent
• Par acquisition d’un ADN extra-chromosomique (plasmide) portant le gène de résistance.

La résistance qui apparait après l’introduction d’un agent antimicrobien dans l’environnement résulte généralement d’un processus de sélection, i.e l’antibiotique sélectionne la survie des souches qui possèdent le gène de résistance. La résistance peut se développer en une seule étape ou peut résulter de l’accumulation de plusieurs mutations.

2. Résistance croisée

La résistance croisée sous-entend qu’un mécanisme unique confère la résistance à de multiples agents antimicrobiens alors que la résistance multiple sous-entend que de multiples mécanismes sont impliqués dans la résistance. La résistance croisée et communément observée pour des agents antimicrobiens apparentés alors que la résistance multiple est observée pour des agents antimicrobiens non apparentés.

B. Mechanismes de resistance

1. Perméabilité de l’agent antimicrobien affectée

Une perméabilité affectée peut être due à l’incapacité de l’agent antimicrobien à entrer dans la cellule bactérienne ou alternativement à un export actif de l’agent hors de la cellule.

2. Inactivation de l’agent antibactérien

La résistance est souvent le résultat de la production d’une enzyme qui est capable d’inactiver l’agent antimicrobien.

3. Altération de la cible

Une résistance peut apparaitre suite à l’altération de la cible de l’agent antimicrobien.

4. Remplacement de la voie sensible

Une résistance peut résulter de l’acquisition d’une nouvelle enzyme qui remplace l’enzyme sensible à l’agent antimicrobien.
 

 

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