ANGLISHT

BAKTERIOLOGJI – KAPITULLI 10 

ASPEKTET E PËRGJITHSHME TË PATOGJENEZËS BAKTERore

Dr Alvin Fox

Përktheu:
Xhevat Jakupi, Mikrobiolog- Asistent i Mikrobiologjisë në Fakultetin e Mjekësisë

Universiteti i Prishtinës

Fjalët kyqe
Patogjen/Epidemik
Flora normale
Infeksion
Sëmundje infektive
Nikoqir i kompromituar
Infeksion oportun
Nozokomial
Bartje
Postulatet e Kohut
Adhezion
Penetrim
Invaziviteti/përhapja
Parazit ekstra/intracelular
Kapsula
Ekzotoksina
Endotoksina
Imunopatologji
Autoimunitet

Patogjeneza është proces multifaktorial që varet nga gjendja imunologjike e nikoqirit, natyra e llojit ose të shtamit (faktorët virulent) si dhe numrit të mikroorganizmave gjatë ekspozimit inicial.

Një numër i kufizuar i llojeve bakterore janë përgjegjëse për shumicën e sëmundjeve infektive tek individët e shëndoshë. Për shkak të suksesit të vaksinimit, antibiotikëve dhe masave tjera efektive të shëndetit publik, deri para një kohe është menduar se epidemitë janë çështje e së kaluarës. Mirëpo, për shkak të zhvillimit të rezistencës së mikroorganizmave ndaj antibiotikëve, situata është duke ndryshuar shumë shpejt.

Të gjitha qeniet njerëzore janë të infektuar me baktere (flora normale) duke jetuar në sipërfaqet e jashtme trupore (përfshirë lëkurën, zorrët dhe mushkëritë). Ne jemi të ekspozuar vazhdimisht baktereve (përfshirë ajrin, ujin, dheun dhe ushqimin). Normalisht, për shkak të mbrojtjes sonë natyrale trupore shumica e këtyre baktereve janë të padëmshme. Te pacientët me imunitet të kompromituar, me forca mbrojtëse të dobësuara, shpesh këto baktere mund të shkaktojnë sëmundje infektive oportune kur dëpërtojnë në qarkullim të gjakut (pas intervenimit kirurgjik, kateterizimit ose ndonjë formë tjetër të trajtimit). Nëse këto sëmundje infektive paraqiten gjatë qëndrimit në spital këto referohen si infeksione nozokomiale. Disa nga bakteret më të zakonshme që gjenden në florën normale janë Staphylococcus aureus, S. epidermidis dhe Propionibacterium acnes (gjenden në lëkurë) si dhe Bacteroides dhe Enterobacteriaceae që gjenden në zorrë (kjo e fundit në numër shumë më të vogël).

Postulatet e Kohut (të modifikuara)

1. Mikroorganizmi duhet të gjendet gjithmonë te njeriu me sëmundje infektive por nuk gjendet te personi i shëndoshë.

2. Mikroorganizmi duhet të izolohet nga njerëzit me sëmundje infektive dhe të rritet në kulturë të pastër.

3. Mikroorganizmi i izoluar në kulturë duhet të shkaktojë sëmundjen kur të inokulohet në kafshët e ndjeshme.

4. Mikroorganizmi duhet të ri-izolohet nga kafshët të cilat janë infektuar në mënyrë eksperimentale.

Postulatet 3 dhe 4 janë shumë të rëndësishme për të dëshmuar definitivisht rolin e agjentit infektiv në sëmundshmërinë e njeriut. Megjithatë, kjo varet nga aftësitë e modelit të kafshës eksperimentale për të imituar sëmundjen e njeriut. Në shumë raste modele të tilla nuk ekzistojnë.

Bartja

Llojet specifike bakterore (ose shtamet brenda llojit) fillojnë infeksionin pas bartjes përmes rrugëve të ndryshme në pjesë specifike në trupin e njeriut. Për shembull, bakteret barten me pikëlzat e pështymës përmes ajrit në rrugët respiratore, përmes marrjes të ushqimit ose ujit ose pëmes kontaktit seksual.

Adhezioni

Infeksionet bakterore zakonisht fillojnë me adhezionin (ngjitjen) e mikrobeve në sipërfaqet specifike të nikoqirit. Përndryshe, mikroorganizmi do të largohej p.sh. përmes peristaltikës dhe defekimit (nga zorrët), veprimit ciliar, kollitjes dhe teshitjes (nga trakti respirator) ose urinimit (nga trakti urogjenital). Adhezioni nuk është “përngjitje” jo-specifike. Paraqiten interaksione specifike ndërmjet përbërësve të jashtëm në qelizën bakterore (adhezinët) dhe qelizës së nikoqirit (receptorët) në interaksionin adhezinë-receptor. 

Penetrimi dhe përhapja

Disa nga bakteret patogjene lokalizohen në sipërfaqe të epitelit p.sh. Vibrio cholerae. Disa lloje tjera të baktereve janë në gjendje të depërtojnë këtë barrierë por mbesin të lokalizuara. Të tjerët kalojnë në qarkullim të gjakut dhe prej aty në lokacione tjera sistemike. Kjo e fundit shpesh ndodh në zorrë, trakt urinar ose respirator ndërsa shumë më rrallë përmes lëkurës. Për shembull, Shigella penetron duke aktivizuar qelizat epiteliale të zorrëve që të jenë endocitike; Shigella zakonisht nuk kalon në qarkullim të gjakut. Në raste tjera mikrobet (p.sh. Salmonella typhi) kalojnë përmes qelizave epiteliale në qarkullim sistemik. Pra, invazioni mund t’i referohet aftësisë së mikroorganizmit për të hyrë brenda në qelizë, edhepse në disa raste kjo mund të nënkuptojë depërtim të mëtutjeshëm në qarkullimin sistemik vaskular. Borrelia burgdorferi bartet në qarkullim sistemik përmes lëkurës me anë të pickimit të këpushës (rriqrës). Ekzotoksina të caktuara zbërthyese nga disa baktere (p.sh. hialouronidaza ose kollagjenaza) mund të ndërpresin lidhjet në matriksin e indit lidhor duke lehtësuar dëpërtimin e bakteres përmes këtyrë hapësirave.

Mbijetesa në nikoqirin

Shumë baktere patogjene janë në gjendje t’i rezistojnë veprimit citotoksik të plazmës si dhe të lëngjëve tjera trupore që përmbajnë antitrupa dhe komplement (rruga klasike) ose vetëm komplement (rruga alternative) ose lizozimë. Vrasja e patogjenëve ekstracelular zakonisht ndodh brenda fagocitëve pas opsonizimit (përmes antitrupave dhe/ose komplementit) dhe fagocitozës. Pamundësimi i fagocitozës nga patogjenët ekstracelular paraqet një mekanizëm madhor të mbijetesës së tyre. Kapsula (te shumë patogjenë), proteina A (S. aureus) dhe M proteina (S. pyogenes) veprojnë në këtë drejtim.

Proteina A është përbërës sipërfaqësor i S. aureus sikur që është edhe produkt i sekretuar dhe ngjitet në pjesën Fc të imunoglobulinave. Bakteret, me antitrupin e ngjitur, aktivizojnë zinxhirin e rrugës klasike të komplementit, proces i cili rezulton në ngjitjen e fragmentit C3. Fagocitoza paraqitet pas ngjitjes së baktereve të opzonizuara në receptorët e pjesës Fc të IgG ose regjionin C3. Proteina A është anti-komplementare (pasi që me ngjitjen në IgG, zinxhiri i komplementit aktivizohet, duke zvogluar nivelin e komplementit). Në këtë mënyrë prezenca e proteinës A, ndërveprimi i bakteres (përmes komplementit të ngjitur) me receptorët C3 do të pengohet. Proteina e lirë A ngjitet në pjesën Fc të IgG, në këtë mënyrë fagocitoza përmes Fc receptorëve nuk do të ndodhë për shkak të pengesës sterike.

Peptidoglikani, sikurse lipopolisakaridet, mund të aktivizojnë rrugën alternative të zinxhirit të komplementit. Te S. pyogenes peptidoglikani është i ekspozuar në mënyrë të mjaftueshme sa që mundëson lidhjen e komplementit. Proteina M e grupit A të streptokokut është një komponentë antifagocituese e fimbrieve. Proteina M e lidh fibrinogjenin nga plazma, bllokon ngjitjen e komplemetit në shtresën e peptidoglikanit. Në këtë mënyrë streptokoket në serumin joimun nuk fagocitohen. 

Patogjenët intracelular (te ata të obliguar si dhe ata fakultativë) duhet të jenë në gjendje t’i shmangen vdekjes së tyre brenda fagolizosomëve. Kjo mund të ndodh përmes shmangies ose lizimit të këtyre vezikulave dhe më pastaj qëndrimin e tyre të lirë në citoplazmë. Përndryshe, ata mund të mbijetojnë në fagosomë (fuzioni i fagozomëve me lizozome mund të inhibohet ose mikroorganizmi mund të jetë rezistent në enzimet zbërthyese nëse fuzioni me lizozome paraqitet).

Lëndimi i indit

Bakteret shkaktojnë lëndime të indit primarisht përmes disa mekanizmave të caktuar që përfshijnë: 1) ekzotoksinat dhe imunitetin jospeficik, 2) endotoksinat dhe imunitetin jospecifik, 3) imunitetit specifik humoral dhe të ndërmjetësuar me qeliza

Ekzotoksina

Shumë baktere prodhojnë proteina (ekzotoksina) të cilat modifikojnë, përmes veprimit enzimatik, ose përndryshe shkatërrojnë struktura qelizore të caktuara. Efektet e ekzotoksinave zakonisht shihen në mënyrë akute, pasi që janë mjaftueshëm potente që të rezultojnë me pasoja serioze (p.sh. vdekjen). Shembuj janë botulizmi, antraksi, kolera dhe difteria. Nëse nikoqiri mbijeton infeksionin akut, antitrupat neutralizues (anti-toksina) paraqiten dhe neutralizojnë efektin e toksinës. Klasat e ekzotoksinave përfshijnë:

(1) Toksinat të cilat veprojnë në matriksin ekstracelular të indit lidhor

p.sh. kolagjenaza e Clostridium perfringens, hijaluronidaza e Staphylococcus aureus.

(2) Toksinat të cilat kanë komponentën qelizore ngjitëse “B” si dhe komponentën enzimatike aktive “A” (Toksinat e tipeve A-B))

Këto përfshijnë:
a) Ato me aktivitet ADP-ribolizues p.sh toksina e kolerës, toksina labile ndaj nxehtësisë e E.Coli, toksina e Pseudomonas aeruginosa si dhe ajo e difterisë.
b) Ato me aktivitet litik në ARNr 28S p.sh. shiga toksina dhe toksina e ngjashme (vero) me shiga-në.
c) Ato me pjesën e veprimit pjesërisht të karakterizuar p.sh. toksina e botulizmit, toksina e tetanusit dhe toksina letale e antraksit.

 (3) Toksinat të cilat dëmtojnë membranën p.sh. delta toksina e Staphylococcus aureus

Toksinat të cilat veprojnë në mënyrë ekstracelulare. Këto përfshijnë proteazat, kolagjenazat dhe hijalouronidazatt. Për shembull, Clostridium perfringens prodhon një kolagjenazë potente, derisa Staphylococcus aureus prodhon hijalouronidazë. Dëmtimi që shkaktohet në matriksin e indit lidhor (përmes hijalouronidazës ose kolagjenazës) mund “t’i lirojnë” fijet indore duke i mundësuar mikroorganizmit të përhapet me lehtë në inde. Në këtë grup përfshihet edhe eksfoliatina e Staphylococcus aureus e cila shkakton ndarjen e shtresave në epidermë dhe është shkaktar i sindromës së lëkurës së zhveshur te të porsalindurit.

A - B Toksinat. Toksinat e këtilla përbëhen nga dy komponenta. Njëra ngjitet në sipërfaqe të qelizës ndërsa tjera kalon në membranë qelizore ose në citoplazmë ku edhe vepron. Toksinat klasike te të cilat është demonstruar që veprojnë në këtë mënyrë janë ato të kolerës dhe të difterisë.

(i) Ekzotoksina ADP-ribolizuese

Toksina difterike (e prodhuar nga Corynebacterium diphtheriae) është e koduar nga fag tox gjeni. Toksina sintetizohet si një zinxhir polipeptidik dhe më pastaj ndahet në dy zinxhirë të cilat mbahen së bashku me anë të lidhjes disulfide. B-ja ngjitet për qelizë ndërsa A-ja ka veprim enzimatik. A-ja endocitozohet dhe nga citozoma kalon në citozol. Toksina e difterisë ADP-ribolizon faktorin e elongimit (EF2) në ribozome, në këtë mënyrë inhibon sintezën e proteinave. Pseudomonas ekzotoksina A ka metodë të ngjashme të veprimit sikur toksina e difterisë.

Toksina e kolerës ka disa nën-njësi të cilat formojnë unazë me një nën-njësi A të vendosur në qendër. B-ja ngjitet në gangliozide të sipërfaqës qelizore dhe shfaqet për të siguruar një kanal përmes të cilës A-ja depërton. A1 formohet përmes veprimit proteolitik dhe pas internalizimit ADP ribolizon kompleksin rregullator të membranës qelizore (duke përdor NADH si substrat), duke shkaktuar aktivizimin e adenil ciklazës. Aktivizimi i adenil ciklazës shkakton ngritje të prodhimit të AMP-së ciklike cka rezulton në zvoglim të absorbimit të klorurit të natriumit nga lumeni i zorrëve dhe sekretimit aktiv të joneve  dhe ujit duke rezultuar me diare ujore. Toksina labile e E.coli-it ka mënyrë të ngjashme të veprimit.

(ii) Toksina e cila vepron në ARNr 28S

Shiga toksina (e koduar në kromozom) është e përfshirë në patogjenozën e shigellozës, derisa toksina e ngjashme me shiga-n (e koduar në fag) është primarisht e prodhuar nga E.coli enterohemoragjike. Ato ndajnë mënyrën e njejtë të veprimit. Fragmenti i nën-njësisë A kalon në ribozome ku ka aktivitet të N-glikozidazës në mbetjen e vetme të adenozinës; me fjalë tjera lidhja në mes të bazës dhe ribozës lizohet. Diarea rezulton jo nga sekretimi aktiv jon/ujë por nga absorbimi i ulët i ujit për shkak të vdekjes së qelizave epiteliale nga inhibimi i sintezës së proteinave.

(iii) Veprimi në pjesën parcialisht të karakterizuar

Neurotoksina e botulinës, tetanospazmina dhe toksina letale e B. anthracis duket se janë ekzotoksina të tipit A-B. Toksina e botulinës vepron duke shkaktuar inhibimin e lirimit të acetilkolinës në pllakën neuromuskulare. Toksina e tetanusit merret nga pllaka neuromuskulare dhe transportohet deri në aksone të sinapsave. Aty vepron duke inaktivizuar neuronet inhibitore. Ekzotoksina e tetanusit dhe botulizmit duket se kanë komponentat B por mënyra e veprimit të nën-njesive B nuk dihet. Komponenta B e toksinës letale të B. anthracis është antigjen mbrojtës dhe është interesante se kjo shërben edhe si nën-njësi B për toksinën edema.

Toksinat që dëmtojnë membranën: Këto toksina në mënyrë enzimatike e zbërthejnë komponentën fosfolipidike (ose proteinike) të membranës ose sillen si deterxhente. Në secilin nga rastet e sipër përmendura do të formohen vrima në membranën qelizore dhe në këtë mënyrë përmbajtja e citoplazmës mund të rrjedhë jashtë. Fosfolipaza ("toksina") e C. perfringens është shembull i toksinës që dëmton membranën. I shkatërron enët e gjakut duke stopuar influksin e qelizave inflamatore. Kjo e fundit poashtu ndihmon në krijimin e një ambienti anaerob, me rëndësi për rritjen e këtij mikroorganizmi strikt anaerob. Toksina delta e S. aureus është një proteinë shumë hidrofobike që dëpërton mbrenda në membranën qelizore dhe besohet se posedon veprim të ngjashëm me deterxhentët.

Endotoksina

Përkundër përparimeve në periudhën e antibiotikëve, afër 200,000 pacientë mbrenda vitit do të zhvillojnë sepsë të shkaktuar nga bakteret gram negative, nga të cilët diku rreth 25-40% do të vdesin nga shoku septik. Shoku septik përfshin hipotension (për shkak të mbledhjes së lëngjeve në inde), koagulimit intravaskular të diseminuar, etheve dhe shpesh është fatal për shkak të dështimit masiv të sistemeve. Kjo përfshin mungesë të oksigjenimit efektiv të indeve të ndieshme sic është truri. Nuk ka terapi efektive për të kthyer prapa aktivitetin toksik të lipidit A ose të peptidoglikanit te pacientët.

Endotoksinat janë komponenta toksike të mbështjellësit qelizor të bakteres. Endotoksina klasike dhe më potente është lipopolisakaridi. Megjithatë edhe peptidoglikani shfaq shumë veqori të ngjashme me endotoksinën. Peptidoglikanët e caktuara shumë dobët zbërthehen dhe mund të shkaktojnë dëmtim kronik si dhe akut të indeve. Endotoksinët janë inicues “jo-specifik” të inflamacionit. Për shembull, qelizat e sistemit imunitar dhe në vende tjera janë të stimuluara për lëshuar citokine (përfshirë interleukinën 1 dhe faktorin tumor nekrotizues). Poashtu endotoksinat aktivizojnë rrugën alternative të komplemetit. Prodhimi i këtyre citokineve do të rezulton në tërheqjen e qelizave polimorfonukleare në indin e prekur. PG dhe LPS si dhe komponenta tjera të caktuara të murit qelizor (p.sh. acidi teikoik pneumokokal) janë poashtu aktivizues alternativ të komplementit. Shumë baktere do të lidhin komplementin duke lehtësuar fagocitimin e tyre dhe vrasjen në rast të mungesës të antitrupave. Produkte të caktuara anësore të komplementit janë poashtu kemo-atraktante për neutrofile. Endotoksinat janë poashtu mitogjene potente të qelizave B, dhe aktivatorëve poliklonal të qelizave B (për antitrupat si dhe për imunitetin e ndërmjetësuar nga qelizat); kjo luan rol në zhvillimin e përgjegjës adekuate kronike në përpunimin e mikrobeve nëse ato nuk janë eleminuar në mënyrë akute.

Në infeksionin “primar” gjatë fazës akute, imuniteti “jo-antigjen specifik”do të jetë me rëndësi të madhe ne eradikimin e infeksionit. Nëse mikroorganizmi perziston (ose ndothë ri-infeksioni më vonë), imuniteti specifk do të jetë i rëndësisë më të lartë në ngadalsimin e rritjes së mikroorganizmit ose në eleminimin e infeksionit. Kjo është e rëndësishme në infeksionet kronike sic janë tuberkuloza, lepra, sëmundja Lyme ose sifilizi.

Imunopatologjia

Indi i infektuar shumë shpesh shërben si një dëshmitar i pafajshëm i ndothive imunopatologjike. Kjo mund të paraqitet si të infeksionet akute ashtu edhe te ato kronike. Mbi-stimulimi i prodhimit të citokineve si dhe aktivizimi i komplementit nga endotoksinat mund të shkakton dëmtimin e indit në mungesë të përgjigjes imune. Antigjenët e liruar në mënyrë të vazhdueshme nga mikroorganizmat e gjallë do të induktojnë prodhimin e antitrupave humoral si dhe atë të ndërmjetësuar nga qelizat duke rezultuar në imunopatologji kronike. Disa antigjenë të caktuar që degradohen ngadalë (p.sh. polisakaridet pneumokokal si dhe muri qelizor të streptokokut të grupit A) mund të jenë imunopatologjik edhe nëse ato mikroorganizma nuk janë të gjalla. Antigjenët tjerë bakteror mund të reagojnë në mënyrë të kryqëzuar edhe me antigjenët në indet e nikoqirit duke shkaktuar zhvillimin e auto-imunitetit (p.sh. proteina M e S. pyogenes reagon në mënyrë të kryqëzuar me miozinën e gjitarëve). Kjo imunopatologji mund të perziston edhe pas eliminimit të infeksionit ose të antigjenit të mikroorganizmit.
 

Rezistenca e sistemit imunitar ndaj infeksionit - shembuj

1. Parazitet ekstracelularë. Antitrupat mund të shkaktojnë lizën e mikroorganizmit dhe/ose opsonizimin nga fagocitet në të cilën pikë ato vriten shumë shpejt.

2. Parazitet intracelular primarisht shkatërrohen nga imuniteti i ndërmjetësuar nga imuniteti qelizor.

3. Ekzotoksina mund të neutralizohet nga antitoksinat. Kjo mund të induktohet përmes vaksinës toksoide (toksoidet janë antigjenë por nuk janë toksikë). Kjo ndothë, si shembull, te vaksinimi kundër difterisë.