IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DOZE

IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS:

Interações célula-célula em respostas imunes específicas

 

Dr. Gene Mayer
Professor Emeritus
University of South Carolina School of Medine

Tradução:
PhD. Myres Hopkins

 

EM INGLÊS

Dê a sua opinião
CONTATO

BUSCA

E-MAIL
DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

OBJETIVOS
1.Discutir o papel central das células Th nas respostas imunes

2.Descrever as interações célula-célula que ocorrem nas: (i) respostas de anticorpos a antígenos dependentes de células T, (ii) gênese das células T citotóxicas, e (iii) ativação de macrófagos e células NK.

3. Discutir os mecanismos de morte por células T citotóxicas e células NK
4. Discutir respostas a antígenos independentes de T.

 

PAPEL CENTRAL DAS CÉLULAS TH NAS RESPOSTAS IMUNES

Como mostrado na Figura 1, depois que as células Th reconhecem um antígeno específico apresentado por uma APC, elas podem iniciar vários processos imunes centrais. Eles incluem: 1) seleção dos mecanismos efetores apropriados (ex. Ativação de células B ou geração de Tc); 2) indução da proliferação das células efetoras apropriadas e 3) aumento da atividade funcional de outras células (ex. Granulócitos, macrófagos, células NK).

Há três subpopulações de células Th: Células Th0, Th1 e Th2. Quando células não iniciadas Th0 encontram um antígeno em tecidos linfóides secundários, elas são capazes de se diferenciar em células inflamatórias Th1 ou em células auxiliares Th2, que podem ser distinguidas pelas citocinas que elas produzem (Figura 2). Se uma célula Th0 se torna uma Th1 ou uma Th2 depende das citocinas no meio, que são influenciadas pelo antígeno. Por exemplo, alguns antígenos estimulam a produção de IL-4 o que favorece a geração de células Th2 enquanto que outros antígenos estimulam a produção de IL-12, que favorece a geração de células Th1. Células Th1 e Th2 afetam células diferentes e influenciam o tipo da resposta imune, como mostrado na Figura 3. Citocinas produzidas pelas células Th1 ativam macrófagos e participam na geração de células Tc, resultando em uma resposta imune mediada por células. Contrariamente, citocinas produzidas pelas células Th2 ajudam a ativar células B, resultando na produção de anticorpos. Além disso, citocinas Th2 também ativam granulócitos. Igualmente importante, cada subpopulação pode exercer influências inibitórias uma em relação à outra. IFN-γ produzido pelas células Th1 inibem a proliferação de células Th2 e Il-10 produzida pelas células Th2 inibe a produção de IFN-γ pelas células Th1. Além disso, embora não mostrado, IL-4 inibe a produção de células Th1. Assim, a resposta imune é dirigida ao tipo de resposta que é requerida para lidar com o patógeno encontrado – respostas mediadas por células para patógenos intracelulares ou respostas humorais contra patógenos extracelulares.
 

Figura 1
Células Th estão no centro da imunidade mediada por células. As células apresentadoras de antígenos apresentam antígenos à célula T auxiliar (Th). A célula Th reconhece epitopos específicos que são selecionados como epitopos-alvos. Mecanismos efetores apropriados estão agora determinados. Por exemplo, células Th auxiliam as células B a fazerem anticorpos e também ativam outras células. Os sinais de ativação produzidos por células Th são citocinas (linfocinas) mas citocinas similares feitas pelos macrófagos e outras células também participam neste processo.

  Figura 2 
Diferenciação da células Th murinas.  Células Th do rato se diferenciam em sub-sistemas que sintetizam padrões diferentes de linfocinas. Isso também ocorre em humanos 

Figura 3
Seleção de mecanismos efetores pelas células Th1 e Th2. Além de determinar várias vias efetoras em virtude da sua produção de linfocina, células Th1 desligam as células Th2 e vice-versa

  Figura 4
Moléculas envolvidas nas interações de células B e TH

Antígeno   é processado pela célula B. Co-estimuladores são expressos. O peptídio antigênico processado  é apresentado em associação com antígenos de MHC classe II. A célula T reconhece o peptídio juntamente com o antígeno de MHC e os co-estimuladores. A célula T expressa o ligante CD40. Este último se liga ao antígeno CD40 na célula B e as células B se dividem e se diferenciam. Anticorpos são produzidos pela célula B

Figura 5
Cooperação de células na resposta imune

Células apresentadoras de antígenos (ex. células dendríticas) apresentam antígenos processados a células T virgens, iniciando-as. Células B também processa o antígeno e o apresenta às células T. Elas então recebem sinais das células T que fazem com que elas se dividam e se diferenciem.

Algumas células B formam células formadoras de anticorpos, enquanto algumas formam células B de memória.
 

INTERAÇÕES CÉLULA-CÉLULA EM RESPOSTAS HUMORAIS A ANTÍGENOS EXÓGENOS INDEPENDENTES DE CÉLULAS T

Respostas humorais a antígenos independentes de células T (T-independentes) não requerem interações célula-célula. A natureza polimérica desses antígenos permite a ligação cruzada de receptores de antígenos em células B resultando na ativação. Não ocorre resposta secundária, maturação de afinidade ou mudança de classe. Respostas a antígenos T-independentes são devidas à ativação de uma subpopulação de células B chamada células CD5+ B (também chamadas células B1), que as distinguem das células B convencionais que são CD5- (também chamadas células B2).

Células CD5+ (B1)

Células CD5+ são as primeiras células B a aparecerem na ontogenia. Elas expressam IgM de superfície mas muito pouco ou nenhum IgD e elas produzem primariamente anticorpos IgM de genes da linhagem germinativa minimamente e somaticamente mutados. Anticorpos produzidos por essas células são de baixa afinidade e são frequentemente poli-reativos (ligam múltiplos antígenos). A maioria das IgM no soro é derivada de células B CD5+. Células B CD5+ não produzem células de memória. Uma característica importante dessas células é que elas se auto-renovam, contrariamente às células B convencionais que precisam ser substituidas na medula óssea. Células B CD5+ são encontradas em tecidos periféricos e são a célula B predominante na cavidade peritoneal. Células B1 são uma defesa importante contra muitos patógenos bacterianos que caracteristicamente têm polissacarídeos nas suas paredes celulares. A importância dessas células na imunidade é ilustrada pelo fato de que muitos indivíduos com defeitos em células T ainda são capazes de resistir a muitos patógenos bacterianos.
 

Figura 7
Morte de células-alvos por LTCs mediada por Fas e TNF

INTERAÇÕES CÉLULA-CÉLULA em imunidade mediada por células (geração de células Tc em resposta a antígenos endógenos no citosol)

Linfócitos T citotóxicos não estão totalmente maduros quando eles deixam o timo. Eles têm um TCR funcional que reconhece antígeno, mas eles não lisam uma célula-alvo. Eles precisam diferenciar-se em células efetoras totalmente funcionais. Células citotóxicas diferenciam-se a partir de uma "pré-LTC" em resposta a dois sinais:

Antígeno específico associado com MHC classe I, em uma célula estimuladora
Citocinas produzidas por células Th1, especialmente IL-2, e IFN-gama. Isto é mostrado na Figura 6.

Aspectos da lise mediada por LTC

• A morte por LTC é antígeno-específica. Para ser morta por uma LTC, a célula-alvo deve carregar o mesmo antígeno associado a MHC classe I que disparou a diferenciação do pré-LTC.

• A morte por LTC requer contato celular. LTCs são estimuladas a matar quando elas reconhecem o antígeno alvo associado com uma molécula de MHC de superfície. Células adjascentes desprovidas do alvo apropriado antígeno-MHC não são afetadas.

• LTCs não são comprometidas quando elas lisam as células-alvos. Cada LTC é capaz de matar sequencialmente inúmeras células-alvos.

Mecanismos de morte mediada por LTC

LTCs utilizam vários mecanismos para matar células-alvos, alguns dos quais requerem contato direto célula-célula e outros resultam da produção de certas citocinas. Em todos os casos a morte das células-alvos é resultado de apoptose.

• Morte mediada por Fas- e TNF (Figura 7)
  Assim que são produzidas as LTCs expressam o ligante Fas na sua superfície, que se liga aos receptores Fas nas células-alvos. Além disso, TNF-α secretado pelas LTCs podem se ligar aos receptores de TNF nas células-alvos. Os receptores de Fas e TNF são famílias de receptores estreitamente relacionadas, quando encontram seus ligantes, pois encurtam os receptores. Esses receptores também contém domínios de morte na porção citoplasmática do receptor, que após o encurtamento pode ativar caspases que induzem apoptose na célula-alvo.

• Morte mediada por grânulos (Figura 8)
  LTCSs totalmente diferenciadas têm numerosos grânulos que contém perforina e granzimas. Por ocasião do contato com células-alvos, perforina é liberada e polimeriza a formação de canais na membrana da célula-alvo. Granzimas, que são proteases de serina, penetram na célula-alvo através dos canais e ativam caspases e nucleases na célula-alvo resultando em apoptose.
   

Figura 8
Mecanismos de destruição de células-alvos por LTC

  1. LTC degranula e libera monômeros de perforina nas redondezas. Enzimas que polimerizam perforina para formar canais de perforinas também são liberadas e estas juntamente com Ca++ catalizam a formação de canal na membrana da célula-alvo.

   2. O LTC também podem liberar enzimas degradadoras e toxinas que viajam através dos canais de perforina e danificam a célula-alvo

  3. Citocinas tais como TNF alfa e TNF beta são liberadas do LTC ou de macrófagos próximos. Interferon gama também podem ser liberadas dos LTCs ou de outras células linfóides próximas. Eles se ligam a receptores na célula-alvo e dispara apoptose

Figura 9
Macrófagos exercem um papel central no sistema imune antes de a imunidade por células T e B se iniciar. Macrófagos processam os antígenos e os apresentam às células T, que liberam linfocinas, que ativam os macrófagos para exercerem várias outras funções inclusive a produção de mais citocinas.

Figura 10
A ativação de macrófago decorre da interação de múltiplas citocinas e de outros fatores.
Na via 1, TNF-alfa é liberado dos macrófagos como resultado da ativação pelo interferon-gama e da interação com componentes bacterianos que disparam a produção de citocina. Como exemplo de tal componente disparador temos o lipopolissacarídeo bacteriano. O TNF-alfa da via 1 leva à produção de óxido nítrico pelo macrófago ativado pelo interferon na via 2.

INTERAÇÕES CÉLULA-CÉLULA NA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS (ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS EM RESPOSTA A ANTÍGENOS ENDÓGENOS EM VESÍCULAS)

Macrófagos têm um papel central no sistema imune. Como mostrado na Figura 9, macrófagos estão envolvidos em:

• Defesa inicial como parte do sistema imune inato

• Apresentação de antígeno a células Th

• Várias funções efetoras (ex., produção de citocina, atividade bactericida e tumoricida). De fato macrófagos têm um papel importante não somente na imunidade mas também na reorganização dos tecidos. Entretanto, devido à sua potente atividade, macrófago pode também danificar tecidos. A Tabela 2 sumariza as várias funções dos macrófagos na imunidade e na inflamação.

Muitas destas funções dos macrófagtos podem ser realizadas apenas por macrófagos ativados. A ativação de macrófagos pode ser definida como alterações quantitativas na expressão de vários produtos gênicos que permitem o macrófago ativado executar algumas funções que não podem ser realizadas por macrófagos não ativados.

A ativação de macrófagos é uma função importante das células Th1. Quando as células Th1 são ativadas por uma APC tal como um macrófago, elas liberam IFN-γ, que é um dos dois sinais necessários para ativar um macrófago. Lipopolissacarídios (LPS) de bactéria ou TNF-α produzido por macrófagos expostos a produtos bacterianos liberam o segundo sinal (Figura 10).

Mecanismos efetores empregados pelos macrófagos incluem a produção de:

• TNF-α, que pode induzir a apoptose

• Óxido nítrico e outros intermediários reativos de nitrogênio

• Intermediários reativos de oxigênio

• Proteínas catiônicas e enzimas hidrofóbicas; citotoxicidade celulas dependente de anticorpo (ADCC)

Ativação de macrófago por células Th1 é muito importante na proteção contra muitos patógenos diferentes. Por exemplo, Pneumocystis carinii, um patógeno extracelular, é controlado em indivíduos normais por macrófagos ativados; é, entretanto, uma causa de morte comum em pacientes de SIDA porque eles são deficientes em células Th1. Similarmente, Mycobacterium tuberculosis, um patógeno intracelular que reside em vesículas, não é eficientemente morto por macrófagos a menos que eles sejam ativados; consequentemente esta infecção é um problema em pacientes de SIDA.
 

interações célula-célula EM IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS (ativaÇÃO DE CÉLULAS NK)

Citocinas produzidas por célulaxs Th1 ativadas, particularmente Il-2 e IFN-γ, também ativam células NK para se tornarem células assassinas ativadas por linfocina (células LAK). Células LAK são capazes de matar células infectadas por virus ou células tumorais de maneira não restrita ao MHC. De fato, a susceptibilidade de células-alvos à morte por células NK e LAK é inversamente proporcional à expressão de moléculas de MHC de classe I (ver aula sobre imunidade inata). Os mecanismos efetores usados pelas células NK e LAK para matar células-alvos é similar ao usado pelas LTCs (ex., perforina e granzimas). Células NK e LAK são também capazes de matar células cobertas por anticorpos por ADCC.
 

  Voltar à Seção Imunologia do Microbiologia e Imunologia Online

Esta página foi modificada em
Página mantida por Richard Hunt

Por favor, relate quaisquer problemas para Richard Hunt