OBJETIVOS
Explicar a base estrutural da
imunoglobulina, isotipos, alotipos e idiotipos
Descrever alguns usos de isotipos,
alotipos e idiotipos
PALAVRAS CHAVE
Isotipo
Alotipo
Idiotipo
Alelos codominantes
Exclusão alélica
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ISOTIPOS
Definição
Isotipos são determinantes antigênicos que caracterizam classes e subclasses de
cadeias pesadas e tipos e subtipos de cadeias leves.
Se a IgM
humana é injetada em um coelho o coelho irá reconhecer determinantes antigênicos
na cadeira pesada e cadeia leve e produzir anticorpos contra eles. Se esse
anti-soro é adsorvido com IgG humana os anticorpos para os determinantes de
cadeia leve e quaisquer determinantes em comum entre IgM e IgG humanas serão
removidos e o anti-soro resultante irá reagir somente com a IgM humana. Na
verdade, os anticorpos somente reagirão com a região constante da cadeia μ.
Anticorpos para a região variável são raros talvez porque apenas alguns poucas
cópias de cada região variável diferente estão representadas na IgM e por
consequinte a imunização não ocorre. Os determinantes que são reconhecidos por
tais anticorpos são chamados determinantes isotípicos e os anticorpos
para esses determinantes são chamados anticorpos anti-isotipos. Cada
classe, subclasse, tipo e subtipo de imunoglobulina tem seu próprio conjunto de
determinantes isotípicos.
Localização
Isotipos de cadeia pesadas são encontrados na porção Fc da região constante da
molécula enquanto que isotipos de cadeia leve são encontrados na região
constante. A localização de determinantes isotípicos está ilustrada na Figura 1.
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Figura 1 Localização dos determinantes isotípicos |
Ocorrência
Isotipos são encontrados em todos os indivíduos NORMAIS na espécie. O
prefixo Iso quer dizer o mesmo em todos os membros da espécie.
Alguns indivíduos com imunodeficiências podem não ter um ou mais isotipos
mas indivíduos normais têm todos os isotipos.
Importância
Anticorpos são usados para a quantificação de classes e subclasses de Ig em
várias doenças, na caracterização de leucemia de células B e no diagnóstico
de várias doenças de imunodeficiência.
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Figura 2 Alotipos de Imunoglobulina
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ALOTIPOS
Definição
Alotipos são determinantes antigênicos especificados por formas alélicas dos
gene de Ig.
Alotipos
representam poucas diferenças nas sequências de aminoácidos de cadeias pesadas e
leves de diferentes indivíduos. Mesmo a diferença de um único aminoácido pode
levar a um determinante alotípico, embora em muitos casos o que tem ocorrido é a
substituição de vários aminoácidos.
Diferenças
alotípicas são detectadas pelo uso de anticorpos dirigidos contra determinantes
alotípicos. Esses anticorpos podem ser preparados pela injeção de Ig de uma
pessoa para outra. Na prática entretanto, nós obtemos anti-soro anti-alotipo de
mulher que tenha tido gravidez multipla ou de pessoas que receberam transfusão
ou de alguns pacientes com artrite reumatóide.
Localização
No
Homem diferenças alotípicas são localizadas na região constante das cadeias
pesada e leve como ilustrado na Figura 2.
Ocorrência
Alotipos individuais são encontrados em indivíduos membros de uma mesma espécie.
Todos os alotipos não são encontrados em todos os membros da espécie. O prefixo
Alo quer dizer diferente em indivíduos de uma espécie.
Alotipos de Ig humanos
Nomenclatura
– Alotipos de Ig humanos são denominados com base na cadeia pesada ou leve na
qual está localizado. Assim, um alotipo de uma cadeia pesada Gamma 1 é
denominado: G1m(3). Um alotipo em uma cadeia leve Kappa é denominado: Km(1).
Tabela 1 lista alguns alotipos humanos.
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Tabela 1 Alotipos Humanos |
Cadeia |
Domínio |
Alotipo |
Aminoácido |
Posição |
IgG1 |
CH1 |
G1m(f) = (3) |
Arg |
214 |
CH1 |
G1m(z) = (17) |
Lys |
|
CH1 |
G1m(a) = (1) |
Arg, Asp, Glu, Leu |
355-358 |
κ light chain |
CL |
Km(1) |
Val, Leu |
153, 191 |
CL |
Km(3) |
Ala, Val |
153,191 |
Adaptado de Stites et al., Basic and Clin. Immunol., 3rd Ed.,
Tabela 7-8 |
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Genética
Genes
autossômicos codominantes
Alotipos que representam substituições de aminoácidos na mesma posição e a
cadeia pesada ou leve (ex. G1m(3) e G1m(17) ou Km(1) e Km(3) são
herdados como genes autossômicos codominantes. e.x.
Km(1)/Km(3)
X Km(1)/Km(1) |
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Km(1)/Km(1) and Km(1)/Km(3) |
Exclusão Alélica
Embora em um heterozigoto ambos os alelos são expressados, qualquer
molécula individual de IG terá somente um alotipo. Isso porque uma célula B
individual so pode expressar um alelo. Isso é chamado exclusão alélica.
Alotipos que representam substituições de aminoácidos e locais diferentes em
uma molécula (ex. G1m(1) e G1m(17)) podem ser encontrados na mesma
molécula.
ex.
Em um indivíduo G1m(1,17) ambos os alotipos podem estar na mesma cadeia
pesada
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GM1(1) |
G1m(17) |
_____________|______________________________________|______________ |
214 |
355-358 |
Importância
Monitoração de enxêrtos de medula óssea
Enxêrtos
de medula óssea que produz um alotipo diferente do do recipiente pode ser
usado para monitorar o enxêrto.
Medicina forense
Alotipos Km e Gm são detectáveis em manchas de sangue e sêmem e são usados
em medicina forense.
Teste de paternidade
Os alotipos de imunoglobulina são uma das características usadas em casos
legais envolvendo paternidade.
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IDIOTIPOS
(Id)
Definição
Determinantes antigênicos únicos presentes em moléculas de anticorpo
individuais ou em moléculas de idêntica especificidade.
Idêntica
especificidade quer dizer que todas a moléculas de anticorpo têm exatamente
as mesmas regiões hipervariáveis.
Determinantes antigênicos criados pelo sítio de combinação de um anticorpo
são chamados idiotipos e os anticorpos produzidos para os idiotipos
são chamados anticorpos anti-Id. Idiotipos são os determinantes antigênicos
criados pelas regiões hipervariáveis de um anticorpo e os anticorpos
anti-idiotipos são aqueles dirigidos contra as regiões hipervariáveis de um
anticorpo.
Para
compreender o que são idiotipos, é útil compreender como eles são
detectados.
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Figura 3 Idiotipos de Imunoglobulina |
Localização
Idiotipos sãos localizados no fragmento Fab de moléculas de Ig como
ilustrado na Figura 3. Especificamente, eles são localizados no ou próximo
das regiões hipervariáveis das cadeias pesada e leve. Muitas vezes o
verdadeiro determinante antigênico (i.e. idiotipo) inclui alguns dos
resíduos framework próximo da região hipervariável. Idiotipos são usualmente
determinantes criados por ambas as cadeias pesada e leve HVR's, embora às
vezes cadeias pesadas e leves isoladas expressem o idiotipo.
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Importância
Marcador de região V
Idiotipos
são marcadores úteis para uma região variável em particular.
Regulação das respostas imunes
Há evidência de que respostas imunes sejam reguladas por anticorpos
anti-Id dirigidos contra nossos próprios Id's.
Vacinas
Em alguns casos anticorpos anti-idiotípicos na verdade estimulam células B
a fazerem anticorpos e assim elas podem ser usadas como uma vacina. Essa
abordagem está sendo experimentada para imunizar contra patógenos altamente
perigosos que não podem ser utilizados com segurança para uma vacina.
Tratamento de tumores de célula B
Anticorpos
anti-idiotípicos dirigidos contra um idiotipo em células B malígnas podem
ser usados para matar as células. A morte ocorre por causa da fixação do
complemento ou porque moléculas tóxicas estão acopladas aos anticorpos.
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