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Dr Richard Hunt |
BACTERIOLOGÍA | INMUNOLOGÍA | MICOLOGÍA | PARASITOLOGÍA | VIROLOGÍA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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VIDEOCONFERENCIA EN INGLÉS |
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REPORTE DE CASO Infecciones de Poliovirus en Cuatro Infantes no Vacunados --- Minnesota, Agosto--Octubre 2005
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Los Picornavirus son los pequeñas hebras de ARN de sentido positive que no tienen una membrana lipídica. Tienen una nucleocápside desnuda de un diámetro aproximado de 30mm. Pico significa pequeño, por tanto pequeños virus de ARN o picornavirus. Basado en un número de propiedades incluyendo homología de secuencias y sensibilidad al ácido, hay nueve géneros dentro de los Picornaviridae. Cinco de estos infectan a seres humanos:
Los
Parechovirus eran anteriormente clasificados dentro de los Echovirus y
causan infecciones de los tractos respiratorio y gastrointestinal, y
ocasionalmente casos de encefalitis y parálisis flácida. Los Kobuvirus
también causan gastroenteritis. |
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Poliovirus
© J-Y Sgro, Usado con autorización
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CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS PICORNAVIRUS Los Picornavirus tienen una nucleocápside icosaédrica (figura 1). Hay 60 subunidades idénticas (vértices) que contienen cinco protómeros. Cada protómero está hecho de una copia de cuatro proteínas, denominadas VP1, VP2, VP3 y VP4. Estas proteínas están hechas como un polipéptido sencillo (poliproteína) que es clivada por proteasas celulares. El orden de formación de proteínas virales individuales es importante en el ensamblaje del virus. La cadena sencilla de los ARN de sentido positivo (sentido de ARN mensajero) puede actuar como un ARN mensajero una vez que entra al citoplasma y ha ocurrido la pérdida de las envolturas. El ARN del poliovirus consta de 7741 bases con una larga secuencia en la terminal 5' de 743 bases que no codifican proteínas virales (región no traducida). El marco de lectura abierto entonces se aproxima al la Terminal 3'. Luego del marco de lectura abierto de 7000 bases, hay una secuencia corta antes del tracto poliA. El tracto de polio ARN está codificado en el genoma, a diferencia de lo que sucede con ARNm celulares en donde este se añade postranscripcionalmente. Hay otra manera en que el ARN de los picornavirus se diferencia de los ARNm típicos. Estos últimos tienen una estructura chapada metilada en el terminal 5', mientras que los picornavirus tienen una proteína viral llamada VPG. La secuencia 5' larga tiene una estructura secundaria considerable que resulta del apareamiento intramolecular de bases y una de estas estructuras es el sitio de entrada del ribosoma interno (SERI) el cual permite que este ARN se una a los ribosomas citoplásmicos. En el proceso celular normal, el inicio de la síntesis proteica es diferente y sigue las llamadas reglas de Kozak. El codón AUG de iniciación en el poliovirus abre un marco de lectura precedido por otros ocho AUGs. Unión al receptor Los diversos picornavirus tienen diferentes receptores, entre los cuales se encuentran algunas de las moléculas intercelulares de adhesión de superficie celular (ICAM). La expresión de estas moléculas determina el tropismo tisular. Los Coxsackievirus (un tipo de enterovirus, vea más adelante) y muchos de los rinovirus se unen a la ICAM-1, una glicoproteína de adhesión expresada en la superficie de una variedad de células (epiteliales, endoteliales, fibroblastos). Los Poliovirus se unen a otra glicoproteína de superficie celular conocida como CD155 (el receptor del poliovirus). Cuando el virus se une a su receptor, la proteína VP4 es liberada del protómero. Esto permite el escape del ARN viral de la nucleocápside cuando el virus es internalizado en la vía endocítica. En el endosoma, la nucleocápside se desensambla en el ambiente ácido. La síntesis proteica es detectable 15 minutos luego de la infección. Traducción y procesamiento de proteínas El ARN de los picornavirus se une a los ribosomas y crea un polipéptido sencillo, por tanto el virus tiene solo un gen. Esta poliproteína tiene regiones con actividad proteolítica específica (son cisteinproteasas) que clavan la poliproteína en tres proteínas precursoras (P1, P2, P3). P1 es clivada a una VP0, VP1 y Vp3 más un péptido dirigente de función desconocida. De la VP0 surgen las VP2 y VP4. P2 y P3 no resultan en proteínas estructurales virales. Una de las proteínas que viene de P3 es la VPG que se encuentra en el terminal 5’ del ARN viral mientras otras proteínas de este precursor son la replicasa viral y las enzimas que modifican el comportamiento de la célula huésped. P2 también es clivada para resultar en otras proteínas de modificación celular. Los detalles de algunos de estos clivajes todavía no han sido bien elucidados. Una vez que las proteínas virales han sido sintetizadas en la célula infectada, la replicasa (también llamada transcriptasa o proteína 3Dpol) copia el ARN vírico de sentido positive a ARN de sentido negativo. Otras proteínas virales también se involucran en este proceso. A medida que se sintetizan nuevas cadenas de ARN de sentido positivo, estas pueden ser traducidas en más proteínas virales. Puede haber tantas como un millón de copias de ARN viral por célula. Algunos de los eventos proteolíticos descritos anteriormente toman lugar mientras la nucleocápside es ensamblada. Este es el caso del clivaje de VP0 a VP2 y VP4. La proteína P1 es la precursora de cuatro proteínas estructurales de la nucleocápside. Primero se asocian cinco copias de P1. Luego ocurre la endoproteolísis para formar VP0, VP1 y VP3. Doce de estos pentámeros se asocian luego para formar un cápside vacía (procápside). El ARN viral ahora se asocia con la cápside y al mismo tiempo, la VP0 es clivada. La liberación se da por la lisis de la célula huésped. Al tiempo que ocurre la síntesis de proteínas virales, la síntesis proteica de la célula huésped se inhibe. No obstante, los ARNm de la célula huésped permanecen completamente funcionales cuando son estudiadas en sistemas experimentales, así que la degradación selectiva del ARNm celular no es la razón de la inhibición de la síntesis. Una vía por la que ocurre la síntesis proteica celular es mediante el clivaje del factor de iniciación eIF-4, una de las proteínas de unión a chapa de los ribosomas de la célula huésped, de forma tal que los ARNm no pueden unirse a los ribosomas. La asociación con proteínas unidoras-de-chapa es un prerrequisito para la traducción de muchos ARN celulares. Por tanto, solo los mensajes no chapados tales como aquellos de los picornavirus son traducidos. Note que la mayoría de los virus expresan ARN chapados similares al ARNm normal y por tanto este mecanismo de inhibición de las proteínas del huésped no está disponible para ellos. Las proteínas virales también cambian la permeabilidad de la célula huésped, alterando la composición iónica de la célula e inhibiendo la asociación del ARNm celular con los ribosomas. Más aún, el alto número de copias de ARN viral simplemente compite el ARNm celular.
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ENTEROVIRUSES PATOLOGÍA
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 Patogénesis de los enteroviruses. Cox = Virus Coxsackie A o B, Hep A = virus hepatitis A, Echo = echovirus, Polio = poliovirus Figura 2 – Patogénesis de los Enterovirus |
Los enterovirus se transmiten vía la ruta oro-fecal. Los virus ingeridos infectan las células de la mucosa oro-faríngea y tejido linfoide (tonsilas) en donde se replican y son descamados al tracto alimenticio. Desde aquí pueden continuar bajando en el tracto gastrointestinal. Debido a que estos virus tienen estabilidad en el ácido, pueden pasar a intestino e instaurar infecciones de la mucosa intestinal. El virus también infecta tejido linfoide (placas de Peyer) que está justo debajo de la mucosa intestinal. En estos sitios, el virus se replica y es descamado a las heces usualmente durante meses después de la infección primaria. En la fase virémica primaria, el virus, a niveles bajos, también penetra en la circulación sanguínea. Así se infectan los tejidos dependiendo de la expresión de los receptores correctos. Por ejemplo, el receptor del poliovirus, CD155, se expresa en las células del cuerno anterior del cordón espinal, ganglios de la raíz dorsal, músculo esquelético, neuronas motoras y algunas células del sistema linfoide. La expresión del CD155 dentro de las estructuras embrionarias que resultan en las motoneuronas del cuerno anterior del cordón espinal puede explicar el tropismo del poliovirus, restringido en el huésped a este compartimiento del sistema nervioso central. Existen tres serotipos del poliovirus y todos se unen a la proteína receptora CD155. Por razones desconocidas, el poliovirus no se disemina al sistema nervioso central de todos los pacientes. El receptor del virus Coxsackie (que también une adenovirus) es una proteína de superficie con dos dominios de tipo inmunoglobulina es más ampliamente expresado. En esta etapa los síntomas pueden ocurrir y el paciente puede experimentar fiebre y malestar general. En esta fase puede ocurrir una viremia secundaria. La diseminación del virus desde el tracto gastrointestinal y la viremia secundaria que ocurre, aproximadamente, a los 10 días luego de la infección inicial conllevan a una respuesta inmune humoral y mediada por células (teniendo esta última una menor importancia). Esto rápidamente limita la continuación de la replicación del virus en todos los tejidos excepto en el tracto GI dado que el virus ha de pasar a través del espacio extracelular para infectar otra célula. En el tracto GI la replicación puede continuarse por varias semanas aun cuando se logre una alta titulación de anticuerpos neutralizantes. Las células en las que ocurre esta replicación no son conocidas y aún no está clara la razón de la continuación de la replicación en presencia de anticuerpos neutralizantes. Aunque cada grupo de enterovirus comparte un receptor, los diversos serotipos de un grupo no son bloqueados por anticuerpos grupo-específicos ni siquiera cuando es esperado que tengan un sitio común de unión al receptor. La causa aparente de esto es que la proteína receptora celular se una a una proteína viral en el fondo de una hendidura en la que la proteína celular puede entrar y el anticuerpo no.
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ENFERMEDADES CAUSADAS POR ENTEROVIRUS La mayoría de los pacientes infectados con un enterovirus permanecen asintomáticos pero los niños pequeños es común una fiebre benigna causada por enterovirus no identificados (enfermedad febril no específica). Muchos brotes de enfermedades febriles acompañados de erupciones dermatológicas son también causados por enterovirus.
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FUENTES EN LA RED CDC
- Polio |
POLIOVIRUS Durante cada año de los 1940’s – ‘50’s los Poliovirus causaron cerca de 21, 000 casos de poliomielitis paralítica en los Estados Unidos, previo a la introducción de las vacunas Salk (inactivada) y Sabin (atenuada). El pico de las epidemias ocurrió en 1950 cuando hubo 34,000 casos. Hoy día, el número de casos de polio paralítico en los EEUU es menos de 10 y estos son por resultado de la vacuna atenuada (Sabin) revirtiendo su virulencia (vea la sección Vacunas). El primero registro de polio viene de una estela egipcia de la 18ª dinastía (1580-1350 AC) mostrando una víctima de la enfermedad con una pierna atrofiada (figura 3). |
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Estela egipcia de la 18ª dinastía mostrando una víctima del polio con una pierna atrofiada Figura 3 |
Existe tres serotipos del poliovirus. Muchas enfermedades resultan del poliovirus tipo 1. Debido a que la enfermedad se disemina por contaminación fecal, las infecciones son más comunes en donde las condiciones antihigiénicas prevalecen pero muchos niños en estas regiones tienen infecciones asintomáticas que conllevan a inmunidad de por vira. En contraste, en los países occidentales la inmunidad adquirida naturalmente como resultado de exposición asintomática es reducida y una exposición subsiguiente al virus puede llevar a una enfermedad severa más adelante. Irónicamente, entonces, la enfermedad del polio (a diferencia de la infección) es una enfermedad del desarrollo y de una mejor higienización. Infección asintomática de polio La infección por poliovirus es, en la mayoría de los casos, asintomática. Esto ocurre cuando la replicación del virus es restringida al tracto GI (como lo es en el caso de la vacuna de la cepa atenuada). La razón exacta de porqué muchas infecciones por polio son asintomáticas aún es motivo de controversia pero hay variables probables incluyendo el tamaño del inoculado del virus, el tamaño de la viremia resultante, la virulencia del virus infectante, y la presencia de anticuerpos circulantes. Ha quedado claro de muchos casos que el mismo virus puede causar diferentes resultados en diferentes pacientes desde fiebre moderada con evacuaciones diarreicas hasta parálisis flácida. |
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Pabellón de respiradores mecánicos en los 1950's
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El primer resultado sintomático de una infección con polio es una enfermedad febril y ocurre en la primera semana de infección. El paciente puede presentar malestar general que puede acompañarse de emésis, cefalea y dolor de garganta. Esto es poliomielitis abortiva y ocurre en cerca de 5% de los individuos infectados. Poliomielitis no paralítica Tres o cuatro días más tarde puede ocurrir rigidez de cuello y emésis, como resultado de espasmos musculares, en cerca de 2% de los pacientes. Esto es similar a la meningitis aséptica. El virus ahora ha progresado al cerebro e infectado las meninges. . Polio paralítico Alrededor de cuatro días después de la finalización de los primeros síntomas menores, el virus se ha diseminado de la sangre a los cuernos anteriores del cordón espinal y a la corteza motora del cerebro. El grado de parálisis depende de cuáles neuronas son afectadas y de la cantidad de daño que sostengan. La enfermedad es más pronunciada en los pacientes muy jóvenes y en los muy viejos. En la parálisis espinal una o más extremidades pueden ser afectadas o puede ocurrir una parálisis flácida completa (figura 4). En la parálisis bulbar los nervios craneales y el centro respiratorio en la médula son afectados conllevando a parálisis del cuello y de los músculos de la respiración. No hay pérdida del sensorio asociada con la parálisis. El grado de parálisis puede aumentar en un periodo de varios días y puede permanecer de por vida o puede haber una recuperación completa en un periodo de 6 meses a varios años. En la poliomielitis bulbar, también puede sobrevenir la muerte en cerca de tres cuartos de los pacientes, especialmente cuando el centro de la respiración está comprometido. Los pacientes pudieron sobrevivir durante un tiempo usando un respirador mecánico para asistir su ventilación (figura 4). La tasa de mortalidad del polio paralítico es de 2-3% Síndrome Post-polio Este aflige a víctimas de una infección temprana de polio pero el virus ya no está presente. Puede ocurrir muchos años después de la infección e involucra una mayor pérdida de función de los músculos afectados quizás como resultado de mayor pérdida neuronal.
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VIDEO Historia de Polio y las Vacunas del Polio
Video Real |
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COXSACKIE VIRUS Hay muchas infecciones causadas por los Coxsackie virus, muchas de las cuales nunca son diagnosticadas a precisión. El Coxsackie tipo A usualmente se asocia con dermatitis superficiales (exantemas) mientras que el tipo B típicamente causa síntomas internos (pleurodinia, miocarditis) pero ambos también pueden causar una enfermedad paralítica o una infección moderada del tracto respiratorio. Esta última puede ser causada por varios tipos de Coxsackie virus y por Echoviruses y los síntomas son parecidos a una infección por rinovirus. Meningitis Los Enterovirus son la mayor causa de meningitis viral. Tanto el Coxsackie virus A como el B pueden causar meningitis aséptica llamada así porque no es de origen bacteriana. La meningitis viral típicamente implica cefalea, rigidez de cuello, fiebre y malestar general. Se observa con frecuencia una pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo. La mayoría de los pacientes se recuperan de esta enfermedad a menos que ocurra encefalitis, aunque pueden quedar con problemas neurológicos leves. Esta enfermedad tiene mayor prevalencia durante verano y otoño. Herpangina El Coxsackie virus A puede causar fiebre con úlceras dolorosas en el paladar y la lengua, llevando a problemas de disfagia y emésis. Un tratamiento sintomático es todo lo que se requiere puesto que esta enfermedad remite en unos cuantos días. A pesar de su nombre, la enfermedad no tiene nada que ver con herpes ni con el dolor torácico llamado angina.
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FUENTES EN LA RED |
Enfermedad mano-pie-boca Este es un exantema (o sea una erupción en la piel) causada por el Coxsackie tipo A16. Los síntomas incluyen fiebre y ampollas en las manos, paladar y pies. También, remite en unos días. Muchos otros exantemas pueden ser causados por los virus Coxsackie virus o Echovirus.
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Enfermedad de Mano-Pie-Boca © Archivo de Imágenes de Bristol Biomedical. Usado con autorización Figura 5 |
Miocarditis Los virus Coxsackie A y B (y también los Echovirus) pueden causar miocarditis en los neonatos y en los niños pequeños. Pueden resultar en fiebre, dolor torácico, arritmia e incluso fallo cardiaco. Las tasas de mortalidad son altas. En los adultos jóvenes, una pericarditis benigna también puede ser causada por virus Coxsackie. Enfermedad de Bornholm (Pleurodinia epidémica, el Apretón del Diablo) Usualmente causada por Coxsackie A, estas infecciones de tracto respiratorio superior pueden dar fiebre, dolor agudos repentinos en los músculos intercostales en un lado del tórax. También puede haber dolor en el abdomen y vómitos. El periodo de incubación es de 2 a 4 días y los síntomas remiten luego de varios días aunque pueden ocurrir recaídas. Otras enfermedades por enterovirus Enfermedades febriles no específicas pueden ser causadas por diversos enterovirus. Estas infecciones están entre las causas comunes de admisión hospitalaria de niños pequeños para descartar causa bacteriana. El virus puede difundirse transplacentariamente o de material fecal materno y es más severo en infantes nacidos de madres que contrajeron el virus luego del parto. Esto se debe a que la madre no ha tenido tiempo suficiente para desarrollar una respuesta inmune protectora y pasar anticuerpos protectores al infante. Los picos de admisión son a finales de verano/otoño. La enfermedad normalmente se resuelve pero puede tener consecuencias en los más jóvenes. El Coxsackievirus B puede resultar en una enfermedad neonatal severa incluyendo hepatitis, meningitis, miocarditis y problemas adreno-corticales. Las infecciones usualmente se diseminan en las guarderías y son difíciles de detener dada la resistencia del virus a agentes desinfectantes. |
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La conjuntivitis hemorrágica aguda es causada por el Coxsackie A24 y enterovirus 70. La enfermedad se revoluciona en una semana o dos. Hepatitis El Virus de la Hepatitis A, la mayor causa de hepatitis viral, es también un enterovirus pero será discutido en la sección de hepatitis.
PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES POR PICORNAVIRUS Una de las más importantes proezas de la medicina de siglo XX fue el desarrollo de vacunas altamente efectivas que han casi erradicado la poliomielitis en el mundo. La vacunación es entonces uno de los mayores medios de control de este virus y las principales vacunas son discutidas en la sección titulada Abordajes Moleculares en el Desarrollo de Vacunas Virales. No existen vacunas para los virus Coxsackie virus u otros enterovirus. En muchos casos, las infecciones por enterovirus no amenazan la vida y un manejo sintomático es todo lo que requieren. No obstante, ciertos pacientes particularmente aquellos con inmunidad humoral deficiente, adquieren serias infecciones. Estas incluyen meningoencefalitis enteroviral crónica, sepsis enteroviral neonatal, miocarditis, infección por poliovirus asociada a vacuna o a cepa silvestre, síndrome de atrofia muscular post-polio, encefalitis por enterovirus y pacientes de transplantes de médula ósea con infección por enterovirus. El tratamiento con preparaciones de anticuerpos (inmunoglobulina) ha resultado en la estabilización de las condiciones de algunos de estos pacientes pero el virus persiste y pocos de estos sobreviven. Recientemente, sin embargo, el tratamiento con pleconaril (relacionado con las drogas WIN) has demostrado una respuesta que es temporalmente relacionada a la terapia (para mayor información sobre el pleconaril y las drogas WIN, vea Sección de quimioterapia anti-viral). DIAGNOSIS Es frecuentemente difícil diagnosticar una enfermedad por enterovirus partiendo únicamente de los síntomas y se usa la epidemiología. Por ejemplo, si hay un brote local de meningitis durante el verano o el otoño, el pacientes está probablemente infectado con Coxsackie A o B.
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Derechos de autor 2007 The Board of Trustees of the University of South Carolina
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