ENGLISH

 

BAKTERİYOLOJİ – BÖLÜM ALTI
ANTİBİYOTİKLER - PROTEİN SENTEZİ, NÜKLEİK ASİT SENTEZİ ve METABOLİZMA
 

Gene Mayer, PhD
Professor Emeritus
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine
Columbia

Çeviren.
Prof. Dr. Mustafa Demirci
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi,
Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji A.D.
 

 EN ESPANOL-SPANISH

SHQIP-ALBANIAN

FARSI

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

Logo image © Jeffrey Nelson, Rush University, Chicago, Illinois  and The MicrobeLibrary

ÖĞRETİM HEDEFLERİ
Antibakteriyel kemoterapik maddelerin etki mekanizmasını tanımlamak
Antibiyotik duyarlılık testini tartışmak
Bakterilerin antibiyotiklere karşı oluşturdukları direnç mekanizmalarını incelemek

ANAHTAR KELİMELER
Seçicilik, Terapötik İndeks, Bakterisit, Bakteriostatik, MIC, MBC, Disk Difüzyon Testi, Antibiyotik Sinerjisi, antibiyotik antagonizma, Antimikrobiyal, Çapraz Direnç, Çoklu Direnç
 

ÖNEMLİ İLKE VE TANIMLAR

SEÇİCİLİK:
Klinik olarak etkili antimikrobiyal ajanlar insandan ziyade bakteriye seçici toksisite gösterirler. Bu dezenfektanlar ile antibiyotikleri ayıran bir özelliktir. Seçicilik ile ilgili temel antibiyotik yapı özelliğine bağlı olarak değişir. Seçiciliği yüksek olan antibiyotik normalde toksik değildir. Ancak, daha yüksek oranda seçici antibiyotik yan etkilere sahip olabilir.

TEDAVİ EDİCİ (terapötik) ENDEKS:
Terapötik endeks, etkili bir terapötik dozda, konakçıya, toksik dozun oranı olarak tanımlanmaktadır. Terapötik endeksi yüksek antibiyotik daha iyidir.

ANTİBİYOTİKLERİN KATEGORİLERİ
Antibiyotikler, duyarlı bakterileri öldürenler "bakterisit" veya bakterilerin büyümesini tersine çevrilebilir şekilde inhibe edenler "bakteriyostatik" olarak kategorize edilir. Genel olarak, bakterisit antibiyotik kullanımı tercih edilmekle birlikte, bir çok faktör bakteriyostatik antibiyotik kullanımını zorunlu kılabilir. Bakteriyostatik antibiyotik kullanıldığında tedavi süresi, hücresel ve sıvısal savunma mekanizmalarına bakterileri ortadan kaldırmasına olanak tanımak için yeterli olmalıdır. Mümkünse, bakterisit antibiyotikler endokard veya meninkslerin enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılır. Konakçı savunması bu bölgelerde göreceli olarak etkisizdir ve bu tür enfeksiyonların oluşturduğu tehlikeler nedeniyle enfeksiyona neden olan bakterilerin hızlıca ortadan kaldırılması gerekir.

ANTİBİYOTİK DUYARLILIK TESTİ
Antibiyotiklerin aktivitelerinin temel kantitatif ölçütleri arasında, minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) ve minimum bakterisit konsantrasyon (MBC), bulunmaktadır. MIC, standart koşullar altında (örneğin; sıvı kültürü içindeki bulanıklık yada agar pleytinde koloni) gözle görünür büyüme inhibisyonu ile sonuçlanan en düşük antibiyotik konsantrasyonudur. MBC, belirli bir süre içinde orijinal inokulumun % 99.9'unu öldüren en düşük antibiyotik konsantrasyonudur. Şekil 1, bir antibiyotiğin MIC değerinin nasıl belirleneceği gösterilmektedir.
 

KEY WORDS
Selectivity
Therapeutic Index
Bactericidal
Bacteriostatic
MIC
MBC
Disk Diffusion Test
Antibiotic Synergism
Antibiotic Antagonism
Antimicrobial
Cross Resistance
Multiple Resistance

Bir antibiyotiğin etkili olması için, MIC veya MBC düzeylerine enfeksiyon alanında ulaşılmalıdır. Antibiyotiğin farmakolojik emilme ve dağılımı, enfeksiyon yerinde etkili bir doz elde etmek için antibiyotiğin uygulamasının sıklığını, dozunu ve veriliş yolunu etkileyecektir.

Klinik laboratuvarlarda, antibiyotik duyarlılık için yaygın kullanılan test disk difüzyon testidir (Şekil 1). Bu testte, bakteri izole bir agar pleyt yüzeyi üzerine muntazam yayılır (ekilir). Bir antibiyotiğin standart bir miktarı emdirilmiş olan bir filtre kağıdı benzeri disk ekim pleyti yüzeyine yerleştirilir ve antibiyotiğin diskin bitişik ortam yüzeyine yayılması sağlanır. Sonuçta diski çevreleyen alanda antibiyotik azalan zon halkaları şeklinde yayılır. İnkübasyondan sonra, bakteriyel üreme agar pleyti üzerinde görüntülenir. Bakteriyel büyümenin inhibibe olduğu bölgeler antibiyotik diski çevresinde görülebilir. Inhibisyon bölgesinin büyüklüğü antibiyotik difüzyon alanı orana bağlıyken, mikroorganizma duyarlılık derecesi bakterinin büyüme alanı oranına bağlıdır. Disk difüzyon testinde inhibisyon bölgesi ters olarak MIC ile ilgilidir.

Test standardize edilmiş koşullar altında gerçekleştirilir ve her bir antibiyotik için standart inhibisyon zonları tanımlanmıştır. Inhibisyon bölgesinin standarta eşit veya daha büyük olması durumunda organizmanın antibiyotiğe duyarlı olduğu kabul edilir. Inhibisyon bölgesinin çapı standartan daha az ise organizma dirençli olarak kabul edilir. Şekil 1'de aynı zamanda disk difüzyon testinin nasıl yapıldığı ve Şekil 2'de çok sayıda antibiyotik için standart inhibisyon zon çapları gösterilmektedir.

KOMBİNASYON TERAPİSİ
İki ya da daha fazla antibiyotik kombinasyonu tedavisi özel durumlarda kullanılır:

• Dirençli suşların ortaya çıkmasını önlemek için

• Etiyolojik tanının devam ettiği dönemde acil durumların tedavisi için

• Antibiyotiklerin sinerjisinden yararlanmak için

Antibiyotiklerin kombinasyonunun etkileri tek tek antibiyotik etkilerinin toplamından daha büyük olması durumunda antibiyotik sinerjisi oluşur. Bir antibiyotik genellikle en az etki ile, bir başka antibiyotiğin etkilerini azaltırsa antibiyotik antagonizma oluşur.

ANTİBİYOTİKLER VE KEMOTERAPÖTİK AJANLAR
Antibiyotik terimi kesinlikle biyolojik kaynaklı olan maddeleri ifade ederken, kemoterapötik ajan ise sentetik kimyasal anlamına gelir. Bizim yeni "antibiyotiklerin" çoğu aslında kimyasal olarak sentezlenen ya da kimyasal olarak değiştirilmiş biyolojik ürünler oldukları için, bu terimler arasındaki ayrım bulanıklaşmıştır. Jenerik terimler olarak antibiyotikler veya kemoterapötik ajanlar aynı şekilde antimikrobiyal veya antimikrobiyal ajan terimleri olarak ta kullanılmaktadır. Bununla birlikte, antibiyotik terimi, genellikle antimikrobiyal maddelerin her türünü ifade etmek için kullanılır.
 

 

PROTEİN SENTEZİNİ İNHİBE EDEN ANTİMİKROBİYALLERİN ETKİ YERİ VE PROTEİN SENTEZİ

PROTEİN SENTEZİNİN BAŞLAMASI
Şekil 3, protein sentezinin başlaması ve bu süreci inhibe eden antimikrobiklerin etki yeri gösterilmektedir.

UZAMA
Şekil 4, uzama süreci ve bu sürecin inhibe eden antimikrobiklerin etki yeri gösterilmektedir.

 

PROTEİN SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ

Bu ajanların seçiciliği prokaryotik 70S ve ökaryot 80S ribozomların farklılıkların bir sonucudur. Mitokondriyal ribozomlar prokaryotik ribozomlara benzer olduğundan, bu antimetabolitlerin bazı toksik etkileri de olabilir. Çoğunlukla bakteriyostatik etkilidirler.

RİBOZOMUN 30S ALT BİRİMİNE BAĞLANAN ANTİMİKROBİYALLER

Aminoglikozitler (bakterisidal)
Streptomisin, kanamisin, gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin ve neomisin (topikal)

a. Etki şekli
Aminoglikositler 30S ribozoma geri dönüşümsüz bağlanır ve 30S başlatma kompleksi (30S-mRNA, tRNA) donar böylece de protein sentezinin başlatılması olamaz. Aminoglikozidler aynı zamanda başlamış olan protein sentezini de yavaşlatır ve mRNA yanlış okunmasına neden olabilirler.

b. Etki Spektrumu,
Aminoglikositler birçok gram-negatif ve gram pozitif bakterilere karşı etkilidirler. Oksijen antibiyotiğin bakteri tarafından alımı için gerekli olduğundan anaerobik bakteriler veya hücre içi bakteriler için kullanışlı değildir.

c. Direnç,
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır

d. Sinerji,
Aminoglikozidler, penisilin gibi β-laktam antibiyotikler ile sinerjik etki gösterir. Βeta-laktamlar hücre duvarı sentezi inhibe ederler ve bu şekilde Aminoglikozidlere bakterinin geçirgenliğini de arttırırlar.
 

  Şekil 4, Protein sentezi uzama fazı seviyesinde etki gösteren antibiyotikler

Streptomycin

Neomycin

Spectinolycin

Tetrasiklinler (bakteriostatik)
Tetrasiklin, minosiklin ve doksisiklin

a. Etki şekli,
Tetrasiklinler, tersine çevrilebilir şekilde 30S ribozoma bağlanır ve 70S ribozomun ilgili alıcı bölgesine aminoasil-t-RNA bağlanmasını inhibe eder.

b. Etki spektrum,
Bunlar geniş spektrumlu antibiyotiklerdir ve hücre içi bakterilere karşı etkilidirler

c. Direnç
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır

d. Yan etkiler
Normal bağırsak florasının ortadan kaldırılması genellikle artmış ikincil enfeksiyonlara neden olur. Kemik ve diş yapısının bozulmasına ve boyanmasına neden olabilir.

Spectinomycin (bakteriostatik)

a. Etki şekli,
Spectinomycin geri dönüşümlü olarak 30S ribozom ile mRNA etkileşimini engeller. Bu yapısal olarak aminoglikozidlere benzer olmakla birlikte mRNA'nın yanlış okunmasına neden olmaz.

b. Etki spektrum,
Spektinomisin penisiline dirençli Neisseria gonorrhoeae tedavisinde kullanılır

c. Direnç
Neisseria gonorrhoeae'de nadirdir.
 

Erythromycin

Fusidic acid

Rifampin
 

Nalidixic acid

50S RİBOZOMAL ALT BİRİME BAĞLANAN ANTİMİKROBİYALLER

Kloramfenikol, linkomisin, klindamisin (bakteriyostatik)

a. Etki şekli
Bu antimikrobikler 50S ribozoma bağlanırlar ve peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler.

b. Etkinlik spektrumu
Kloramfenikol - Geniş spektrumlu
Linkomisin ve klindamisin - Kısıtlı aralıkta etkili

c. Direnç
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır

d. Yan etkiler
Kloramfenikol toksiktir (kemik iliği supresyonu) ama bakteriyel menenjit tedavisinde kullanılır.

Makrolitler (bakteriostatik) - Eritromisin (ayrıca azitromisin, klaritromisin)

a. Etki şekli
Makrolidler 50S ribozomun 23S RNA'sına bağlanarak ribozomda Peptidil tRNA'nın A'dan P bölgesine translokasyonunu inhibe eder.

b. Etkinlik spektrumu
Gram-pozitif bakteriler, Mycoplasma, Legionella

c. Direnç
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır. Bir çok gram-negatif bakteri makrolidlere dirençlidir.
 

UZAMA FAKTÖRLERİ İLE ETKİLEŞEN ANTİMİKROBİKLER

Fusidik asit (bakteriostatik)

a. Etki şekli

Fusidik asit uzama faktörü G'ye (EF-G) 'ye bağlanır ve EF-G'nin EF-G / GDP kompleksinden serbestleşmesini inhibe eder.

b. Etkinlik spektrumu

Fusidik asit sadece, Streptococcus, Staphylococcus aureus ve Corynebacterium minutissimum gibi, gram-pozitif bakterilere karşı etkilidir.

 

  Şekil 5: Folik asit metabolizması.

Sulfanilamide

Trimethoprim

Methotrexate

Amino salicylic acid

Dapsone

Isoniazid

NÜKLEİK ASİT SENTEZİ VE FONKSİYONU İNHİBİTÖRLERİ

Bu maddelerin seçiciliği antimikrobiyal madde ile etkilenen prokaryotik ve ökaryotik enzimlerin farklılıkların bir sonucudur.

RNA SENTEZİ VE ÇALIŞMA İNHİBİTÖRLERİ

Rifampisin, rifamisin, rifampisin (bakterisit)

a. Etki şekli
Bu antimikrobikler DNA'ya bağımlı RNA polimeraza bağlanırlar ve RNA sentezinin başlamasını inhibe ederler.

b. Etkinlik spektrumu
Geniş spektrumlu antibiyotiklerdir, ancak en sık tüberküloz tedavisinde kullanılırlar.

c. Direnç
Bu antibiyotiğe direnç yaygındır.

d. Kombinasyon tedavisi
Direnç yaygın olmasından dolayı, rifampisin, genellikle kombinasyon terapisinde kullanılan
 

DNA SENTEZİ VE FONKSİYONU İNHİBİTÖRLERİ

Kinolonlar - nalidiksik asit, siprofloksasin, oksolinik asit (bakterisit)

a. Etki şekli
Bu antimikrobik DNA giraz'ın (topoizomeraz) A alt birimine bağlanır ve DNA'nın kendi üstüne sarılmasını önler, böylece DNA sentezinini inhibe eder

b. Etki Spektrumu -
Bu antibiyotikler Gram pozitif koklara karşı etkilidirler ve idrar yolu enfeksiyonlarında kullanılır.

c. Direnç
Nalidiksik asit için yaygın ve siprofloksasin için gelişmekte.

 

ANTİMETABOLİT ANTİMİKROBİKLER

FOLİK ASİT SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ

Bu antimikrobiklerin seçiciliği; bakterilerin önceden oluşturulmuş folik asit kullanamamaları ve kendi folik asitini sentezlemek zorunda olmaları, gerçeğinin bir sonucudur. Bunun aksine, memeli hücreleri gıdalardan elde edilen folik asit kullanılır.

Şekil 5 folik asit metabolizmasının yolu özetlemektedir ve antimetabolitlerin hangi yerlerde etki ettiklerini gösterir.

Sülfonamidler, sülfonlar (bakteriostatik)

a. Etki şekli
Bu antimikrobikler para-aminobenzoik asit benzeridirler ve dihydropteric asit oluşumunu kompetisyonla inhibe ederler.

b. Etkinlik spektrumu
Bunlar özellikle gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş bir yelpazede etkinliğe sahiptirler. İdrar yolu enfeksiyonları ve Nocardia enfeksiyonlarında esas olarak kullanılmaktadırlar.

c. Direnç
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır

d. Kombinasyon tedavisi
Sülfonamidler trimetoprim ile kombinasyon halinde kullanılır. Bu kombinasyon folik asit metabolizmasında iki farklı adımı bloklar ve dirençli suşların ortaya çıkmasına engel olur.

Trimetoprim, metotreksat, primetamin (bakteriyostatik)

a. Etki şekli
Bu antimikrobik dihidrofolat redüktaza bağlanır ve tetrahidrofolik asit oluşumunu inhibe ederler.

b. Etkinlik spektrumu
Bunlar özellikle gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş bir yelpazede etkinliğe sahiptirler ve idrar yolu enfeksiyonları ile Nocardia enfeksiyonlarında esas olarak kullanılmaktadırlar.

c. Direnç
Bu antibiyotiklere direnç yaygındır

d. Kombinasyon tedavisi
Bu antimetabolit sülfonamidlerle kombinasyon halinde kullanılır. Bu kombinasyon folik asit metabolizmasında iki farklı basamağı bloklar ve dirençli suşların ortaya çıkmasına engel olur.

ANTİ-MİKOBAKTERİYAL AJANLAR

Tedavinin uzun süreli oluşu ve tek tek ajanlar için direnç kolayca geliştiği için anti-mikobakteriyel maddeler, genel olarak, diğer antimikobakteriyal ajanlar ile kombinasyon halinde kullanılır.

Para-aminosalisilik asit (PSA) (bakteriostatik)

a. Etki şekli
Sülfonamidlere benzer

b. Etkinlik spektrumu
PSA Mycobacterium tuberculosis için özeldir

Dapson (bakteriostatik)

a. Etki şekli
Sülfonamidlere benzer

b. Etkinlik spektrumu
Dapson lepra (cüzzam) tedavisinde kullanılır

İzoniyazid (INH) (bakteriostatik)

a. Etki şekli
İzoniazid mikolik asitlerin sentezini engeller.

b. Etkinlik Spektrumu
INH tüberküloz tedavisinde kullanılır

c. Direnç
Direnç geliştirildi.

 

ANTIMIKROBIYAL İLAÇ DİRENCİ

İLKE VE TANIMLAR

Klinik Direnç
Antimikrobiyal bir madde, in vivo olarak güvenlikli elde edilebilen bir sonuç olan MIC değerinin bakterilerin belli bir suşu için aşıldığı zaman, klinik direnç meydana gelir.

• Bir antimikrobiyal dirençi;
  Ajana hassasiyeti / direnci belirleyen gendeki mutasyon ile,
• Bir direnç geni taşıyan DNA (plazmid) kazanımı ile ortaya çıkabilir.

Ortam içine, bir antimikrobik maddenin katılmasından sonra görünen direnç genellikle seleksiyon süreci ile ortaya çıkmaktadır. Örneğin, antibiyotik bir direnç geni olan suşların hayatlarının devamı için seleksiyon yapar. Direnç tek bir aşamada gelişebileceği gibi veya birden fazla mutasyonların birikimi ile olabilir.

Çapraz Direnç
Çapraz direnç, tek bir mekanizma ile çok sayıda antimikrobiyal ajana direnç kazandıran anlamına gelirken, çoklu direnç birden fazla mekanizmalar söz konusu olduğunu ima eder. Çapraz direnç, yakın ilişkili antimikrobiyal ajanlar arasında yaygın görünürken, çoklu direnç ilgisiz antimikrobiyal ajanlar arasında görülür.

DİRENÇ MEKANİZMALARI

Antimikrobiyal ajan geçirgenliğinin değişimi
Antimikrobiyal ajan yetersizliği; bakteriyel hücreye giriş yetersizliği nedeniyle geçirgenliğin değişmişimi veya alternatif olarak hücreden antimikrobiyal ajanın aktif atılımı (ihracat) nedeniyle olabilir.

Antimikrobiyal madde inaktivasyonu
Direnç genellikle antimikrobiyal maddeyi inaktive edebilen bir enzimin üretimi sonucudur.

Değişmiş hedef
Direnç, antimikrobiyal ajan için hedef bölgenin değişikliği nedeniyle ortaya çıkabilir.

Hassas bir yolun değiştirilmesi
Direnç duyarlı bir enzim yerine yeni bir dirençli enzim elde edilmesi nedeniyle olabilir.
 

 

Return to the Bacteriology section of Microbiology and Immunology On-line

This page last changed on Saturday, February 27, 2016
Page maintained by Richard Hunt