INFECTIOUS DISEASE

 
BAKTERİYOLOJİ – BÖLÜM BEŞ
HÜCRE ZARFINI ETKİLEYEN ANTİBİYOTİKLER

Dr Alvin Fox
Emekli Profesör
South Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çeviren.
Prof. Dr. Mustafa Demirci
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi,
Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji A.D. İzmir, Türkiye

 

ENGLISH

SPANISH

PORTUGUESE

TEST YOUR KNOWLEDGE
A severe rash
 

ANAHTAR KELİMELER
Sterilizasyon / dezenfeksiyon / antisepsi
Antibiyotik, Seçici toksisite, Bakterisit, Bakteriostatik, Minimal inhibitör konsantrasyon (MİK), Duyarlılık testi, Penisilin bağlayan proteinler (PBP), Otolizinler, Sikloserin, Basitrasin, Vankomisin, Beta laktam penisilinler, Sefalosporinler, Monobaktam, Klavulinik asit, Penisilinaz / beta laktamaz, Polimiksin B, Direnç.
 

Sterilizasyon, seçici olmayan bir şekilde, bütün bakterilerin (sporlar dahil) öldürülmesi (yada ortamdan uzaklaştırılması) anlamına gelir. Örneğin, otoklavlama sıvıların (örneğin, besiyeri) veya katıların buhar basıncı altında, 121 °C ısıtılmasıyla yapılır. Malzeme ısıya karşı dayanıklı olmalıdır. Etilen oksit bazen ısıtılamayan ekipmanlar için hastanelerde kullanılır. Membran filtreler bakteri tutucu özelliği olan ancak, ilaçlar ve kimyasalların geçmesine izin veren küçük gözeneklere sahiptir; Bu şekilde, önceden sterilize edilmiş bu filtreler hassas solüsyonları sterilize etmek için kullanılabilir. UV ışığı ameliyathane gibi yüzeylerde bakteri seviyelerinin azaltılması için kullanılır; ancak bu bütün olarak etkili değildir. Iyonizan radyasyon daha verimlidir; aletler ve gıda sterilizasyon için kullanılabilir. Dezenfektanlar (örneğin, fenol bazlı) bazı araçlar üzerindeki bakterilerin öldürülmesine yararlı olabilir, ancak insanlar ağız yoluyla alamadıkları gibi cilt üzerinde kullanılamaz. Antiseptikler (örneğin, iyot veya %70 alkol) bakteri yükünü azaltmak için (örneğin, deri yüzeyinde) topikal olarak kullanılmaktadır.
 

ANTİBİYOTİKLER

Buna karşılık, antibiyotikler hastaya zarar vermeden bakteriler için ya öldürücü [bakterisidal] ya da büyüme inhibe edici [bakteriostatik] "seçici" toksik maddelerdir. Bunlar ağızdan alınabilir. Tanım olarak, bu bileşikler insanda olmayan ancak bakterilerde bulunan yapılar üzerinde etkilerini göstermek zorundadır. Antibiyotikler insandaki enfektif bakterileri öldürmek için aktif bir bağışıklık sistemi ile birlikte en verimli şekilde çalışır. Saf koloniler izole edildikten sonra, bakteriyel izolatların çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları test edilebilir (Bakınız; Bakteriyoloji ders 2). Minimum inhibitör konsantrasyonu (MIK) bir antibiyotiğin bakteriyel büyümeyi durudurduğu görünür en düşük konsantrasyonunu belirtir. Daha basit bir antibiyotik aktivite ölçüsü, antibiyotik emdirilmiş bir disk çevresinde inhibisyon bölgesinin (Kirby-Bauer) gösterilmesidir.
 

Hücre duvarı sentezinin inhibitörleri

Antibiyotiklerin büyük bir ana sınıfı peptidoglikan sentezini (Şekil 1) inhibe ederler. Hücre duvarı sentezi bir kere inhibe edildiğinde (penisilin bağlama proteinlerin katıldığı), hücre duvarının enzimatik otolizi oluşabilir. Hücre duvarının sınırlayıcı etkisi olmadan hücre içindeki yüksek ozmotik basınç bakterinin iç ve / veya dış zarlarını patlatır. Bu nedenle, bu antibiyotikler genellikle bakteri öldürücü (bakterisidal) etkilidir. Peptidoglikan sentezinin inhibisyonunda çeşitli mekanizmalar ilgilidir:
 

(1) peptidoglikanın bir peptit yan zincirinin terminal iki amino asitleri sıradışı amino asitleridir (D-alanin yerine izomer olan L-alanine). Sikloserin antibiyotiği D-alaninin bir analogdur ve L-alanin sitoplazmada D-alanine enzimatik dönüşümünü engeller. Bu nedenle, peptidoglikanın sonraki sentezi oluşamaz.

(2) Peptidoglikan alt-birimi (bir yan zincir ve çapraz-köprü oluşumunda kullanılmak üzere bir peptid bağlı içerir) sitoplazmik membran boyunca geçirilir ve undecaprenol difosfata bağlanır. Doğmakta olan peptidoglikan monomer hücre duvarına ulaşınca taşıyıcıyı bırakır, undecaprenol difosfat da onun monofosfat formuna defosforile edilir. Basitrasin defosforilasyon reaksiyonunu inhibe eder ve monofosforile edilen taşıyıcı yokluğunda peptidoglikan alt birimi sentezi durur.
 

TUTORIAL 
Antibiotic Attack 
HHMI
Requires Flash

Şekil 2; Penisilin yapısı

(3), peptidoglikan sentezinin son aşamasında, mevcut hücre duvarı polimerin glikan omurgasına peptidoglikan alt biriminin şeker kısmı bağlantı verir. Hücre duvarında bir peptidin alt biriminin peptid kısmına çapraz bağlanması daha sonra meydana gelir. Bu işlem sırasında, D-alanin, son aşamada sentez edilen peptidoglikan alt birimine, çapraz bağlanmış, (yeni bir peptit bağı ile) önceden var olan bir peptid, yan zincirin sonundan enzimatik olarak çıkarılır. Vankomisin D-alanin'i-D-alanin'e bağlar ve böylece sterik olarak transpeptidasyon inhibe olur (çapraz-bağlama).

(4) Beta laktam antibiyotikler penisilinler (örn ampisilin), sefalosporinler ve monobaktamları içerir. Bunlar, peptidoglikanın transpeptidasyonunda (çapraz-bağlama) yer alan enzimlere (penisilin bağlayan proteinler) bağlananırlar ve inhibe ederler. Bu antibiyotikler yaygın dört üyeli laktam halkası içerirler. Penisilinlerde ek olarak beş üyeli bir halka ve sefalosporinler altı üyeli bir halka laktam yapısına bağlıdır. Monobaktamlar sadece laktam halkasından oluşur ve antibiyotik aktivite gösterir.

PENİSİLİN

Penisilin bir küf mantarı olan Penicillium chrysogenum tarafından yapılır. Fermantasyon sırasında küf, birbirine kaynaşmış bir tiazolidin halkası ve bir beta-laktam halkası (Şekil 2) içeren 6-aminopenisillanik asit oluşturur. Bununla birlikte, bu asit labildir ve bakteriyel enzimler tarafından degradasyona maruz kalır. Stabilitesi arttırılmış, mide bağırsak yolunda daha iyi absorbe edilen ve bakterisit etkileri geniş bir spektruma sahip olan daha kararlı türevleri biyokimyasal olarak yapılmıştır.

Çeşitli kimyasal yan zincirlerin sentetik olarak halka yapılara bağlanmasıyla, konakta farklı özelliklere sahip, bir dizi antibiyotik üretilmiştir. Birçok penisilinler, (Şekil 2) dış membrana penetre olmadığı için Gram negatif bakterilere karşı çok az aktivite gösterirler. Sefalosporinler ve diğer yeni penisilinler, dış membrana penetre olabildikleri için Gram negatif bakterilere karşı etkilidirler. Diğer yandan kimyasal olarak modifiye penisilinler hastada düşük eliminasyon oranlarına sahiptir ve bu ilaçların uygulama sıklığını azaltmıştır.

Dirençli bakteri suşları (Şekil 3) tarafından üretilen beta laktamaz (penisilinaz) tarafından penisilinler yok edilebilir. Klavulinik asitin, beta-laktamaza kuvvetle bağlanan ve aktivitesini inhibe eden, bir beta laktam halkası vardır. Bazı penisilinler ile birlikte kullanılır, dirençli bakterilerin enzimlerini klavulinik asit inhibe eder ve penisilin etkisini gösterir. Başka bir direnç şekilde, bakteride penisilin bağlayıcı proteinlerin yapısında bir değişiklik olur ve antibiyotik bu değişik yapıya etkili bir şekilde (Şekil 4) bağlanamaz. Gram negatif bakterilerde, penisilinler porinler ile dış zardan geçerler. Porinlerin yapısının değişmesine neden olan mutasyonlar sonucu direnç gelişebilir.
 

Şekil 5; Polimiksin yapısı

Polimiksin B, (Şekil 5) lipopolisakkaridlerin lipid A kısmına ve fosfolipidlere bağlanır. Ancak, lipit A'ya tercihen bağlanır. Bu Gram negatif bakterilerin dış zar yapısını bozar. Gram pozitif bakterilerde hücre zarı olmaması nedeniyle, polimiksin bunlara karşı az bir aktiviteye sahiptir. Bu ilaçların, ökaryotik membranları için lizis etkisi olduğundan dolayı insan hücreleri için toksiktir; Bu onun sınırlı klinik kullanımını açıklar.
 

Vankomisin, Gram-pozitif bakterilere karşı son çare bir ilaçtır. Bir Acinobacter türü tarafından üretilen glikopeptidtir (Şekil 5A). Vankomisin dirençi gelişmesi nedeniyle bu antibiyotik az kullanışlı hale gelmiştir. Vankomisin çok hidrofiliktir ve NAM / NAG alt-birimlerinin, D-alanil-D-alanin terminali kısımlar ile bağlanarak hidrojen bağları oluşturur ve uzun zincirler oluşturmak üzere alt-birimlerin polimerizasyonu durdurur. Aynı zamanda polimerin çapraz-bağlanmasını önler. Vankomisin kullanımı genellikle Daptomisin ile değiştirilir.
 

DAPTOMİSİN
Daptomisin (CUBICIN - Şekil 6) çoklu dirençli Gram-pozitif bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan bir doğal lipopeptit dir. Toprak mantarı Streptomyces roseosporus tarafından oluşturulan doğal bir üründür. Molekül lipid kısmı hücre zarına bağlanır ve depolarizasyona (membran potansiyeli kaybı) neden olur. Aşağıdaki enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılabilir:

• Enterokoklar (Glikopeptid dirençli enterokoklar (GRE) dahil)
• Stafilokoklar (metisilin dirençli Staphylococcus aureus dahil)
• Streptokoklar
• Corynebacteria.

Gram-pozitif cilt enfeksiyonları, Staphylococcus aureus bakteriyemi ve Staphylococcus aureus sağ taraf endokarditine karşı Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanılmaktadır. Akciğerde sürfaktana bağlandığı için Daptomisin pnömoni tedavisi için kullanılamaz. Daptomisin 60 yıldır insanlarda hayatı tehdit eden eozinofilik pnömoniye neden olabilir.

 

Basitrasin (Şekil 7), Bacillus subtilis var Tracy tarafından üretilen bir siklik polipeptiddir. Gram-pozitif bakteriyel göz ve cilt enfeksiyonlarına karşı topikal olarak kullanılır, ancak sistemik kullanılmaz. Basitrasin, iç zarı dışından peptidoglikan bileşenlerini bakteri hücre duvarlarını ulaştıran C55-izoprenil pirofosfatın defosforilasyonunu inhibe eder.
 

Hücre duvarına hücre zarı boyunca bir peptidoglikan alt biriminin taşınması

Şekil 8A
Undecaprenol fosfat ve peptidoglikan alt birim fosforile edilmiş
 

Şekil 8B
Bir pirofosfat bağı undecaprenol ve alt birimi arasında oluşturulmuştur
 

Şekil 8C
Alt birim hücre zarından duvarına aktarılır
 

Şekil 8D
Alt-birimi serbest bırakılır ve pirofosfat basitrasin yokluğunda parçalanır
 

Şekil 8E
Basitrasin varlığında, pirofosfat parçalanmaz
 

 

Return to the Bacteriology Section of Microbiology and Immunology On-line

This page last changed on Friday, February 26, 2016
Page maintained by Richard Hunt