HIV and AIDS

BAKTERIYOLOJİ

İMMÜNOLOJİ

MYCOLOGY

PARASITOLOGY

VİROLOJİ

VIROLOJİ - BÖLÜM YEDİ
KISIM DOKUZ
İNSAN İMMUNYETMEZLİK VIRUSU VE AIDS
YAPI: HIV’IN PROTEİNLERİ VE GENOMU

Dr Richard Hunt
Professor
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren. Prof. Dr. Selçuk Kaya
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi

En Español

SHQIP - ALBANIAN

Let us know what you think
FEEDBACK

SHARE BOOKMARK PRINT THIS PAGE

BU BÖLÜM ÇEŞİTLİ KISIMLARINDA SONRAKİ BÖLÜME GİTMEK İÇİN YUKARIDAKİ NEXT >> düğmesini kullanın

VİROLOJİ SEKİZİNCİ BÖLÜME DEVAM İÇİN TIKLAYINIZ BURAYA

DİĞER HIV VE AIDS BÖLÜMLERİ İÇİN LİNKLER BU sayfanın alt kısmında

Bu ince kesitli transmisyon elektron mikrografisi (TEM) "İnsan İmmun yetmezliği virüsü"(HIV) virüs partiküllerinin veya virionların, bir dizi ince yapı detaylarını göstermektedir
CDC/ Dr. A. Harrison; Dr. P. Feorino

HIV'in elektron mikrografisidir (büyütmek için tıklayın) - Koni şeklindeki çekirdekler çeşitli yönlerde kesitli. Viral genomik RNA kor bölgesinin elektron-yoğun geniş ucunda bulunmaktadır. CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr. epe1@cdc.gov

HIV protein konumları şeması

HIV'in Kesit şeması. From Dr. Milan V.Nermut of the National Institute for Biological Standards and Control. Herts, U.K. Computer graphics by A.Davies

Şekil 14 - HIV yapısı

Şekil 14a
gag geni

Şekil 24A
HIV-1 genomu

Şekil 24B
gp160’nin yapısı.
A. gp160 doğrusal domain yapısı üst kısmında gösterilir. Gp160 gp120 (yüzey protein) ve gp41 (transmembran füzyon proteini) halinde bölünür.
B. gp120/gp41 trimeri viral membranla birliktedir.
C. Gp120 çok sayıda hipervariable domain (V1-V5) içerir. kırmızı çubuklar disülfid köprüleri göstermektedir

VIRUSUN YAPISI

HIV, diğer retrovirüslere benzer yapıya sahip retrovirüstür (onkojenik virüslere bakınız).

YÜZEY YAPISI

Viral membran

Membran hücre yüzeyinden tomurcuklanmanın bir sonucu olarak konaktan türetilir (Şekil 15). Bazı konak proteinler viral membrane dahil olur. Bu lipit zarf organik çözücülere duyarlı virüs haline getirir.

Yüzey glikoproteini

Gp160 env (zarf) geni tarafından kodlanır. Gp160 gp120 (SU) ve gp41 (TM) oluşturmak için Golgi cisimciğinde konak enzimler tarafından çeviri sonrası bölünür. Gp41 zar içine gömülüdür, gp120 böyle değildir ama kovalent olmayan etkileşimleri ile, gp41'e tutunur (Şekil 14). gp120'de şeker zincirleri çok sayıda vardır (Bir aşı için bir sorun teşkil edebilir). Gp120 hücre üzerinde bir reseptör ile enfekte edilmesi ile etkileşen bir proteindir. Gp41, gp120 hücreye bağlanmasından sonra maruz kalınan fusogendir.

İÇ YAPISI

İç Yapı proteinleri

Bunlar gag (grup spesifik antijen) geni tarafından kodlanır (Şekil 14a). P17 matriks (MA) protein hatları viral membran iç yüzeyi, bu da kovalent bağlı miristik asit ile bağlanmıştır. Diğer proteinler nükleokapsid ile ilişkilidir. Grup spesifik antijen, bir poliprotein olarak yapılır ve pol geni tarafından kodlanan viral olarak kodlanmış bir proteaz tarafından virüs tomurcuklanmasından sonra ya da sırasında ayrılır.

Diğer iç proteinler

Bu pol (polimeraz) geni tarafından kodlanır. Entegrasyon ve replikasyon katılan enzimler şunlardır:

Reverse transkriptaz - RNA genomu çift sarmallı DNA'ya kopyalar. Aynı zamanda, bu yaran polimerizasyon ilk tur sonrasında oluşturulan RNA / DNA hibritinden RNA'yı ayıran, RNase H aktivitesini içermektedir.

İntegraz - konak hücre kromozomuna iki iplikçikli DNA'yı entegre eder

Proteaz - pol ve gag-kodlanmış poliproteinlerini parçalar.

Retrovirüs yapısı ve replikasyonu hakkında daha fazla bilgi için, onkojenik virüsler bakınız

Genom

Diğer retrovirüslere gibi, genom diploid pozitif sense RNA
HIV Rous sarkoma virüsü (RSV) gibi basit retrovirüsler daha karmaşık bir yaşam döngüsüne sahip, ve HIV'in daha karmaşık bir şekilde replikasyonunu kontrol edebildiği görünüyor olduğundan, daha genetik bilgi bekliyor olabiliriz ama bu böyle değildir. HIV genomu yaklaşık 9749 nükleotittir diğer retrovirüsler aynı boyutta örnek RSV.
HIV genomu, küçük proteinler için açıkça kodlayan ekstra açık okuma çerçevelerine sahip ancak RSV'den daha karmaşıktır (Şekil 24a). Bu küçük proteinlerine karşı olan antikorlar, HIV ile enfekte olmuş insanlarda bulunurlar. Bunlardan bazıları protein sentezini kontrol proteinleridir.

HIV genomu dokuz açık okuma çerçevelerini (dokuz primer çeviri ürünlere yol açan) sahiptir ancak 15 protein birincil ürünlerin üçe bölünmesi sonucu tümünden yapılır.

Daha önce gördüğümüz gibi, GAG geni ve GAG -POL genleri birlikte daha sonra POL poliproteininin parçası olan virüs kodlamış proteaz tarafından bölünen büyük poliproteinlerinden çevrilmektedir.

GAG poliprotein olgun virüste bulunan dört proteine bölünmektedir: MA (matriks), CA (kapsid), NC (nükleokapsit), p6.

POL poliprotein üç proteine ayrılır: PR (proteaz), RT (reverz transkriptaz), IN (integraz)

Env geni bir poliproteine (gp 160) çevrilmiştir sonra, golgi cisimciğinde bulunan bir konak hücre proteaz (bir furin olarak da adlandırılır) tarafından bölünür. Bu virüs kodlamış bir proteaz değildir. Gp160 ise SU (gp120) ile TM (gp41) bölünmektedir. Gp120 kovalent olmayan bağlar ile gp41 bağlı kalır iken ikincisi gp160'ın zar kısmını korur.

Gag, pol ve env'den türetilmiş dokuz proteine ek olarak, HIV tarafından yapılan altı protein vardır. Diğerleri olgun virüsda bulunmaz iken bu üçü (Vif, VPR ve Nef), virüs içine dahil edilmiştir: Tat ve Rev düzenleyici protein ve Vpu'nun birleşmede dolaylı yardımı vardır. Bu proteinleri kodlayan genler, aşağıda üç harfli adlarıyla bilinir:

TAT: Trans-Aktivator of Transkripsiyon
REV: Regulator of Virion protein ekspresyon
NEF: Negatif Regulatör Faktor
VIF: Virion Infektivity Faktor
VPU: Viral Protein U
VPR: Viral Protein R

Bu genler, küçük proteinleri kodlayan; TAT, örneğin, 88 aminoasitten oluşur. Bunlar, yapısal genler (özellikle ENV) ile üst üste ancak farklı okuma çerçevesi vardır. Şekil 24'te gösterilen HIV gen organizasyonundan, bazıları (yapısal olmayan genler) birden fazla eksonda kodlanır ve bu nedenle de mRNA'lar, yapısal proteinler için mRNA alternatif birleşme yolu ile elde edilebilir olduğu görülebilir. TAT ve REV genlerinde mutantlar her iki proteinin de, virüs üretimi için gerekli olduğunu göstermektedir.

TAT

TAT gen ürünü HIV genlerinin tümünde sekansa bağlanır ve pozitif transkripsiyonu harekete geçirir. Bu nedenle, kendi sentezi de dahil olmak üzere protein sentezinin bir pozitif regülatörüdür.

TAT

REV

REV yapısal proteinler (gag / pol / ENV) için sadece mRNA'da bir elemana bağlanır ve yapısal -yapısal olmayan oranını kontrol proteini (TAT / REV) sentezini düzenler. REV seviyeleri yüksek olduğunda, yapısal protein sentezi artar ve yapısal olmayan, kontrol proteinlerin sentezi düşer. Böylece, REV hem kendi ve TAT'in üretimini inhibe eder.

Normal sonuç homeostaz, istirahat CD4 hücrelerinde latentlik ve düşük veya olmayan virüs üretimidir.

Görüldüğü gibi, HIV'in yaşam tarzında içsel sorun var. O haberci RNA olarak genomik RNA kullanır. Bu RNA eklenmemiş ve çekirdek tercüme edilmiş ve çekirdekten ayrılan eklenmemiş mRNA'ları önlemek için bir mekanizmaya sahiptir. Bu sorunun üstesinden gelmek, REV'in fonksiyonudur.

REV

Şekil 25 CD4’e NEF’in etkileri

Şekil 26 NEF, infekte bir makrofaja T hücrelerini çeken sitokinleri uyarır

NEF

Nef proteini Enfeksiyonda erken sentezlenir. Küçük boyutuna rağmen, NEF çeşitli işlevleri vardır.

Homeostaz parazitik provirüs için sorunlara yol açar:

diğer HIV parçacıklar tarafından süper-enfeksiyon enfekte hücrenin yüzey CD4 antijenine bağlanma hücreyi öldürebilir

muhtemelen daha önemlisi hücre yüzeyinde CD4 antijen ya da hücre yüzeyinde CD4 antijene bağlanan serbest gp120 aracılığı ile bağlı olan virüs, hücreye bir immün saldırı oluşmasına neden olabilir ve enfeksiyonlu hücre tahrip edilebilir.

İlk enfekte virüs sonucu NEF genin translasyonu hücre yüzeyinde CD4 antijeninin içselleşmesine ve lizozomlarda tahribatına yol açar (Şekil 25). Bu nedenle daha fazla, HIV veya gp120 infekte olmuş bir hücrenin yüzeyine bağlanamaz!

CD4 antijeninin aşağı regülasyonu farklı bir mekanizma ile, NEF MHC sınıf I moleküllerinin yüzey ifadesini azaltır. Bu enfekte olmuş hücre tarafından antijen sunumunu değiştirir ve sitotoksik T-hücreleri tarafından saldırıdan enfekte olmuş hücreyi korumak için önerilmiştir
NEF ismi negatif faktörden geliyor. Başlangıçta, bu NEF yoksun viryonlar vahşi tipten daha iyi çoğaldığı göründü. Şimdi tersi için ortak sonuç NEF varlığında üretilen virüs, yokluğunda üretilen virüstan biraz daha fazla bulaşıcıdır.
NEF vivo HIV replikasyonu için önemlidir, ancak in vitro hücre kültürü durumunda NEF'in çok az etkisi var gibi görünüyor. Bu uzun süre karanlık kalmıştır. Son zamanlarda, bu soru çözülmüş gibi görünüyor. Cevap, NEF-sentezleyen HIV ile enfekte olduğunda bunların salgı özelliklerini değiştirebilen makrofajlarda bulunmuştur (makrofajlar vücuda HIV getiren hücrelerdir ve enfekte olmuş bir hastada HIV başlangıç suşları makrofaj-tropik olduğunu hatırlayalım).

NEF eksprese eden HIV enfekte makrofajlar MIP-1 alfa ve MIP-1 beta salgılar. Makrofajların HIV enfeksiyonu için ko-reseptörlerine bağlanan iki kemokini vardır, ancak burada başka işlevi vardır. Onlar enfekte makrofajlardan istirahattr CD4 + T hücrelere doğru (kemotaksisini) göçüne neden olur (Şekil 26). Başlangıçta, HIV enfeksiyonlu hücreler çok sayıda değildir ve enfekte edilmemiş T hücreleri enfekte olmuş hücrelerde çok yakın olmadığından bu in vivo olarak önemlidir. Ayrıca, HIV bulaşıcı olmayan hale gelmeden önce dolaşımda çok uzun bir yarı ömre sahip değildir. Enfekte hücrelere karşı enfekte olmamış hücrelerin göçü onlar retiküloendotelial sistemi ayrılmadan önce T hücreleri enfekte makrofajlar ile karşılaşma olasılığını artırır. NEF hücrelerin zaten birbirine yakın olan hücre kültüründe çok etkili olmamasını açıklıyor. Onlar enfekte makrofajlardan istirahattr CD4 + T hücrelere doğru (kemotaksisini) göçüne neden olur (Şekil 26). Başlangıçta, HIV enfeksiyonlu hücreler çok sayıda değildir ve enfekte edilmemiş T hücreleri enfekte olmuş hücrelerde çok yakın olmadığından bu in vivo olarak önemlidir. Ayrıca, HIV bulaşıcı olmayan hale gelmeden önce dolaşımda çok uzun bir yarı ömre sahip değildir. Enfekte hücrelere karşı enfekte olmamış hücrelerin göçü onlar retiküloendotelial sistemi ayrılmadan önce T hücreleri enfekte makrofajlar ile karşılaşma olasılığını artırır. NEF hücrelerin zaten birbirine yakın olan hücre kültüründe çok etkili olmamasını açıklıyor.

NEF eksprese eden HIV ile enfekte makrofajlar başka bir şey yapar. istirahatteki T hücrelerini aktive ederek T hücrelerine produktif enfekte ve yeni virüs dökmesini sağlayan henüz tespit edilmemiş bir çekim faktörü yaparlar.

Makrofajların HIV yayılımı için neden hayati önem taşıdığını bu bulgular açıklar.

Unutmayın, In vivo olarak HIV istirahat T hücrelerini enfekte edebilir ancak hücre içinde replike olamaz . NEF hücreyi etkinleştirmesine rağmen bu istirahat T hücresinde yapılamaz. Yukarıdaki gözlemler, bu muammanın çözümü. Makrofajlar HIV ile enfekte ve herhangi bir aktivasyon işlemi yapmadan NEF yaparlar. Bunun bir sonucu olarak, şimdi, bir üretken enfeksiyonunu destekleyebilen istirahat T hücrelerini aktive eden faktörler yaparlar!

NEF

VPU

T hücresinin aktivasyonu sonrası, virüs başka sorunla karşı karşıya: CD4 antijeni ve gp120 aynı hücrenin endoplazmik retikulumda yapılıyor. Bunların plazma membranına ulaşmadan önce birbirine bağlanma olasıdır ve bu kompleksler genellikle indirgenmesi için hücre tarafından hedeflenir. Yapıldığı gibi işlerin bu talihsiz durumunu durdurmak için, küçük HIV proteinlerinin bir diğeri VPU, konak hücrenin CD4 antijeninin proteolizini destekler!

VPU aynı zamanda konak hücreden viral partikül salınmasını artırır. Bunun nasıl olduğu açık değildir, ancak VPU konak hücrenin plazma membranında bir iyon kanalını oluşturur ve Na + ve K + gibi küçük iyonlarını ilettiğinden sitoplazma iyonik bileşimini değiştirebilir. Aynı zamanda, bir hücresel proteine (VPU bağlama proteini veya UBP) bağlanır ve bu proteinin aşırı ifadesi virüs salınımına VPU'nun artırıcı etkisini azaltır. UBP virüs hücre yüzeyinde birleşmeden önce GAG proteinlerden birinin yerinden edilmesini gerektiren birleşme için olumsuz bir faktör olabilir.

CD4 antijeni (VPU molekülünün farklı bölgelerinde farklı işlevleri olan) yıkma ve viral salınmayı uyarma yeteneğinden VPU, hücre başına HIV partiküllerinin sayısını artırarak virüsün patojenik etkisini arttırır gibi görünmektedir.

VPU

VIF

In vivo enfeksiyon için gerekli olan VIF (viral enfeksiyon faktörü) proteini, konak tarafından HIV enfeksiyonuna direnci bastırmada çok önemli olabilir. VIF'in virüs üretiminin son aşamasında gerekli olduğu ve insanlara bulaşmada önemli hücrelerden T hücreleri ve makrofajlarda, doğal anti-viral aktivitelerini baskılayarak işlev gördüğü düşünüldü. VIF olmadan HIV primer insan T-hücrelerinde bulaşıcı değildir.

VIF olmadığı zaman onları HIV'e karşı aktif hale getiren T hücreleri nedir? APOBEC3G (orijinal olarak bir apolipoprotein B mesajcı RNA düzenleme enzimi olarak keşfedilen) olarak adlandırılan bir enzim içeren hücrelerde antiviral yolunu inhibe ettiğinden, VIF bulaşıcı virüsün üretimi için gerekli olduğu düşünülmektedir. Bu enzim, aynı zamanda tek sarmallı DNA'yı hedefleyen bir sitidin deaminazdır. VIF ters transkripsiyonun başlangıç ürünüdür viral DNA'nın tek sarmal şeklinde düzenlenmesini engeller. İnfekte virusda VIF delesyonu olduğunda bu düzenleme çok daha belirgindir. Bu nedenle, VIF viral infektivitenin kaybına neden olabilecek yapısal protein, enzimler ve düzenleyici proteinlerin değişimine yol açacak birçok mutasyonu önler.

VIF

VPR

VPR HIV patogenezini etkiler ve diğer hücrelerin daha az bir ölçüde makrofajların enfeksiyonu için gereklidir. Ayrıca, HIV LTR uyarılı transkripsiyonunu aktive eder. Bu enfekte olmuş hücrenin apoptozu ve hücre siklusunun G2 safhasında konak hücre bölünmesinin tutulmasına neden olmaktadır. Bu bir sitoplazmik-çekirdek servis proteini (nükleer gözenekler aracılığıyla pre-entegrasyon kompleksi için) gibi davranır. VPR HIV ile enfekte olmuş hastaların serumunda bulunur.