x

ANGLISHT

IMUNOLOGJIA – KAPITULLI 2  

SISTEMI I KOMPLEMENTIT 

Dr Gene Mayer
Department of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina
Columbia

Përkthyer nga:
Dr. Burim Neziri
alergo-imunolog klinik
Asistent në Institutin e Fiziologjisë Patologjike - Fakultetiti i Mjekësisë, Prishtinë

SPANJISHT

E-MAIL DR LUL RAKA

Universiteti i Prishtinës

Na tregoni vlerësimin Tuaj
FEEDBACK

OBJEKTIVAT

Kuptimi i ekzistimit të rrugëve të ndryshme të aktivizimit të SK 

Njohja e mekanizmave enzimatik dhe jo-enzimatik të aktivizimit të SK 

Njohja e karakteristikave biologjike të produkteve të aktivizimit të SK 

Njohja e rëndësisë së SK në mbrojtjen e organizmit, zhvillimin e procesit inflamator dhe dëmtimin indor 

Kuptimi i mekanizmave rregullues të aktivizimit të komplementit dhe produktet e tyre

  Jules Bordet  (1870-1961), zbuluesi i sistemit të komplementit.  
National Library of Medicine

Figura 1. Rrugët e aktivizimit të sistemit të komplementit

FUNKSIONET E KOMPLEMENTIT

Historikisht, termi komplement (C) apo sistemi I komplementit (SK) është shfrytëzuar për t’iu referuar komponentës termolabile të serumit, e cila ka qenë e aftë që të shkatërroj bakteret (kjo komponentë e humb aktivitetitn nëse serumi nxehet për 30 minuta në 56˚C). Megjithatë, sot dihet se sistemi i komplementit kontribuon në mbrojtjen e organizmit edhe përmes rrugëve tjera. SK mund të ndihmojë procesin e fagocitozës përmes opsonizimit të baktereve; rekrutimit dhe aktivizimit të qelizave të ndryshme, përfshirë këtu edhe qelizat polimorfonukleare dhe makrofagët; pjesëmarrjes në rregullimin e përgjigjes imunitare përmes antitrupave si dhe mund të ndihmoj në eliminimin e produkteve të fundit siç janë komplekset imune dhe qelizat apoptotike. SK, poashtu mund të ketë efekte të dëmshme për makroorganizmin (strehuesin); kontribuon në procesin inflamator dhe dëmtimin indor si dhe mund të provokojë proceset anafilaktike.

SK, përbëhet nga 20 proteina të ndryshme të serumit (tab.1), të cilat prodhohen nga qeliza të ndryshme, përfshirë hepatocitet, makrofagët dhe qelizat epiteliale të zorrëve. Disa nga proteinat e SK lidhen për imunoglobulinat apo komponentet e membranës qelizore. Të tjerat janë proenzime, të cilat, kur aktivizohen, lidhen për një apo më shumë proteina tjera të SK. Nëse ndodhë kjo ndërlidhje, nga disa proteina të SK ndahen pjesëza (fragmente), të cilat aktivizojnë qelizat e tjera, rrisin lëshueshmërinë vaskulare apo shkaktojnë opsonizmin e baktereve.
 

FILM
Aktivizimi i komplementit dhe funksionet biologjike 
High Resolution Quicktime 
Loë Resolution Quicktime
© Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP
Rrugët e detajuara të sistemit të komplementit nga CGAP/Biocarta

RRUGA KLASIKE (Figura 2) 

Aktivizimi i komponentës C1 

C1, është proteinë me shumë njësi e cila në vete përmban tri proteina të tjera (C1q, C1r, C1s). Kjo proteinë lidhet për regjionin Fc të molekulës së IgG dhe IgM, i cili regjion më parë ka hyrë në interaksion me antigjenin. Jonet e Ca++ dhe Mg++ janë të domosdoshme për realizimin e lidhjës së komponentës C1 me antitrupat, ndërsa kjo lidhje nuk mund të ndodhë me antitrupat të cilët nuk janë të lidhur me antigjenet. Në disa raste komponenta C1 mund të lidhet me imunoglobulinat e grumbulluara edhe pa praninë e këtyre joneve (p.sh. IgG e grumbulluara). Kjo lidhje mund të realizohet përmes komponentës C1q e cila duhet gjithsesi të jetë e lidhur me së paku dy molekula të antitrupave për të qenë fikse. Lidhja e komponentës C1q rezulton me aktivizimin e komponentës C1r e cila më pas aktivizon komponentën C1s. Rezultati i gjithë kësaj është formimi i komponentës C1qrs aktive, e cila në fakt paraqet një enzim, i cili do të ndanë komponentën C4 në dy fragmente C4a dhe C4b.

Aktivizimi i komponentës C4 dhe C2 (gjenerata e C3 konvertazës) 

Fragmenti C4b i krijuar do të lidhet për membranën qelizore derisa fragmenti tjetër C4a do të lirohet në ambientin mikroqelizor. Komponenta ‘’C1qrs’’ do të veprojë edhe në komponentën C2 duke e ndarë atë në dy fragmente të reja, C2a dhe C2b. Fragmenti C2a lidhet për membranën qelizore, së bashku me fragmentin C4b, ndërsa fragmenti C2b lirohet në ambientin mikroqelizor. Rezultat i bashkëveprimit të fragmenteve C4bC2a është krijimi i C3 konvertazës, e cila më pas do të vepron në komponentën C3 duke e ndarë atë në fragmentet C3a dhe C3b.

Aktivizimi i komponetës C3 (gjenerata e C5 konvertazës) 

Fragmenti C3b së bashku me C4b dhe C2a do të lidhen për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C3a lirohet në ambientin mikroqelizor. Bashkëveprimi i fragmenteve C4bC2aC3b rezulton me krijimin e C5 konvertazës e cila njëherit paraqet edhe fundin e rrugës klasike të aktivizimit të komplementit.

Shumë produkte të rrugës klasike tregojnë aktivitet të fuqishëm biologjik dhe në këtë mënyrë ndihmojnë në mbrojtjen e organizmit. Disa nga këto produkte mund të shprehin edhe efekte të dëmshme, nëse prodhimi i tyre ndodhë në mënyrë të pakontrolluar. Në tabelën 2 janë përgjithësuar aktivitetet biologjike të komponenteve të rrugës klasike.

        
Nëse rruga klasike nuk kontrollohet më tutje, do të vazhdojë prodhimi i fragmenteve të tjera të sistemit të komplementit (C2b, C3a dhe C4a). Prandaj, duhet të ekzistojë patjetër një mënyrë e cila e rregullon aktivitetin e rrugës klasike të aktivizimit të komplementit. Tabela 3 përshkruan rrugët përmes të cilave rregullohet aktiviteti i rrugës klasike.

Rëndësia e komponentës C1-INH në rregullimin e aktivitetit të rrugës klasike më së miri shihet te rastet kur mungon kjo komponentë. Është vëretjur se mungesa (deficienca) e komponetës C1 INH përcillet me zhvillimin e sëmundjes së angioedemës hereditare.

B. Gjenerimi i C5 konvertazës në rrugën klasike

 
C. Aktivizimi i C3 me rrugën klasike

Figura 2

RRUGA E LECITINËS 

Rruga e lecitinës (Figura 3) është shumë e ngjashme me rrugën klasike. Kjo rrugë fillon pas lidhjes së manozë-lecitinës (mannose binding lecitin-MBL) për sipërfaqen e murit bakterial. Kjo lidhje realizohet përmes manozës e cila përmban polisaharide dhe në momentin kur ndodh kjo lidhje do të krijohen dy serinë proteaza, MASP1 dhe MASP2 (MBL-associated serine proteases). MASP1 dhe MASP2 luajnë rol të ngjashëm sikurse fragmentet C1r dhe C1s të rrugës klasike, gjegjësisht MBL luanë rolin e fragmentit C1q të rrugës klasike. Krijimi i kompleksit tremolekular MBL/MASP-1/MASP2, rezulton me aktivizimin e MASPs dhe më tutje ndarjen e kompnentës C4 në fragmented C4a dhe C4b. Fragmenti C4b lidhet për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C4a do të lirohet në ambientin mikroqelizor. MASP e aktivizuar do të veprojë gjithashtu në komponentën C2 duke e ndarë atë në dy fragmente tjera - C2a dhe C2b. Në vazhdim fragmenti C2a së bashku me C4b lidhen për membranën qelizore, ndërsa C2b lirohet në ambientin mikroqelizor. Rezultat i veprimi të kompleksit C4bC2a është krijimi i C3 konvertazës. Ky kompleks vepron në komponetën C3 duke e ndarë atë ne dy fragmente C3a dhe C3b. Fragmenti C3b së bashku me kompleksin C4bC2a do të lidhet për membranën qelizore, ndërsa fragmenti C3a do të lirohet në ambientin mikroqelizor.

Aktiviteti biologjik dhe proteinat rregullatore të rrugës së lecitinës janë tërësisht të ngjashme me ato të rrugës klasike. 

RRUGA ALTERNATIVE

Rruga alternative fillon me aktivizimin e komponentës C3. Për t’u aktivizuar kjo rrugë janë të nevojshëm faktori B, D dhe jonet e Mg++, të cilët normalisht ndodhen në serum.

Skema e përgjithshme e formimit të fragmentit C3b (Figura 4) 

Në kushte normale në serum në menyrë spontane do të hidrolizohet një sasi fare e vogël e komponetës C3 e cila rezulton me prodhimin e fragmentit C3i. Faktori B lidhet për fragmentin C3i dhe në këtë mënyrë nxisin reaksionin e faktorit D, i cili më pas vepron në faktorin B duke krijuar nga ai fragmentin Bb. Kompleksi C3iBb vepron ngjashëm sikurse C3 konvertaza dhe më pas ndan komponentën C3 në fragmentet C3a dhe C3b. Pas formimit të fragmentit C3b, faktori B do të lidhet për të dhe ky kompleks më pas mund të zbërthehet nga faktori D. Rezultat i veprimit të kompleksit C3bBb është krijimi i C3 konvertazës e cila më pas do të vazhdon të gjenerojë më shumë fragmentin C3b. Nëse ky proces vazhdon pa u kontrolluar atëherë komponenta C3 e sistemit të komplementit do të harxhohet në tërësi, prandaj prodhimi spontan i fragmentit C3b është i kontrolluar në mënyrë strikte.
 

 Figura 6. Rregullimi i aktivitetit të komponentës C3 përmes Cr1

 Figura 7.  Stabilizimi i C3 konvertazës

Figura 8. Stabilizimi i C5 konvertazës te rruga alternative

Kontrollimi i skemës së përgjithshme (Figurat 5 dhe 6) 

Fragmenti C3b i prodhuar spontanisht lidhet për membranën qelizore autologe dhe hyn në interaksion me DAF (decay accelerating factor) dhe kështu do të bllokohet lidhja e faktorit b me fragmentin C3b dhe rrjedhimisht edhe formimi i sasive te reja të C3 konvertazës. Për më shumë, DAF nxit zbërthimin e fragmentit Bb nga komponenta tjetër C3b, të cilat kanë ndikuar në formimin e C3 konvertazës dhe në këtë mënyrë e ndalon krijimin e mëtutjeshëm të C3b. Disa qeliza posedojnë receptorët 1 për sistemin e komplementit (CR1). Lidhja e C3b me CR1 nxit zbërthimin enzimatik të fragmentit C3b përmes faktorit I. Lidhja e C3 konvertazës (C3bBb) për CR1 gjithashtu do të ndikojë në disocimin e fragmentit Bb nga kompleksi. Prandaj mund të themi se ato qeliza të cilat e posedojnë CR1 luajnë rol në kontrollimin e skemës së përgjithshme të krijimit të C3 konvertazës. Së fundi, faktori H mund të lidhet për fragmentin C3b i cili mund të jetë i lirë apo i lidhur për qelize dhe kështu të nxit zbërthimin enzimatik të fragmentit C3b përmes faktorit I. Nga ajo që u tha më sipër mund të konkludohet se kontrollimi i skemës së përgjithshme të krijimit të C3 konvertazës mund të bëhet përmes bllokimit të krijimit të C3 konvertazës, disocimit (zbërthimit) të C3 konvertazës ose përmes zbërthimit enzimatik të fragmentit C3b. Rëndësia e kontrollimit të kësaj skeme më së miri është ilustruar te pacientët me deficiencë gjenetike të faktorit H apo I. Te këta pacientë, deficienca e komponentës C3 përcillet me mundësi të rritura për infeksione të ndryshme.

Stabilizimi i C konvertazës përmes aktivatorit sipërfaqësor (Figura 7) 

Në momentin kur komponenta C3b do të lidhet për aktivatorin përgjegjës të rrugës alternative, njëkohësisht do të lidhet edhe për faktorin B, i cili në mënyrë enzimatike është i lidhur edhe me faktorin D dhe e gjithë kjo lidhje rezulton me formimin e C3 konvertazës (C3bBb).

Komponenta C3b është mjaft rezistente ndaj zbërthimit nga faktori I, prandaj C3 konvertaza nuk zbërthehet menjëherë dhe kësaj i kontribon edhe stabilizimi nga aktivatori sipërfaqësor. Stabilizimit të kompleksit i ndihmon edhe lidhja me C3bBb përmes properdinës. Aktivatorët e rrugës alternative janë komponente sipërfaqësore të agjensëve patogjenë, siç janë: LPS e bakterieve Gram negative, murit bakterial të disa baktereve tjera dhe kërpudhave. Lidhja e C3b për aktivatorin sipërfaqësor, ndikon që C3 konvertaza e formuar të stabilizohet dhe të vazhdoj krijimi i sasive të reja të komponentës C3a dhe C3b, përmesë zbërthimit të komponetës C3.

Gjenerimi i C5 konvertazës (Figura 10) 

Një pjesë e komponentës C3b e cila gjenerohet nga ndërlidhja dhe stabilizimi i C3 konvertazës me aktivatorin sipërfaqësor, lidhet me kompleksin C3bBb dhe formon një kompleks të ri C3bBbC3b. Ky kompleks i ri paraqet C5 konvertazën e rrugës alternative. Gjenerimi (krijimi) i C5 konvertazës paraqet edhe fundin e rrugës alternative. Rruga alternative mund të aktivizohet nga një numër i madh i baktereve Gram-negative (më të shpeshtat: Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoea), disa bakterie Gram-pozitive, një numër i caktuar virusësh dhe parazitësh dhe kjo rezulton me lizën e këtyre organizmave (mikroorganizmave). Prandaj, rruga e aktivizimit të komplementit ofron një mundësi tjetër për mbrojtjen e organizmit nga lloje të ndryshme të mikroorganizmave patogjen, para se të fillojë veprimi i antitrupave. Deficienca e komponentës C3 rezulton me rritjen e ndjeshmërisë ndaj mikroorganizmave të lartpërmendur. Rruga alternative e aktivizimit të komplementit mund të konsiderohet si rrugë më primitive derisa rruga klasike dhe ajo e lecitës me gjasë kanë prejardhje nga kjo rrugë.

Duhet të kujtojmë se rruga alternative paraqet vijën e parë të mbrojtjes ndaj agjensëve infeksiozë dhe njëherit mënyrën jospecifike të rezistencës dhe mbrojtës nga infeksioni duke përjashtuar participimin e antitrupave. 

Shumë baktere Gram-negative dhe disa Gram-pozitive, shumë virusë, parazitë dhe eritrocite heterologe agregojnë imunoglobulinat (veçanërisht IgA) dhe disa proteina të tjera (p.sh. proteazat, produktet e rrugës së koagulimit) dhe në këtë mënyrë mund të aktivizojnë rrugën alternative. Proteina, cobra venom factor (CVF) është studiuar veçanërisht në kuptimin e aktivizimit të rrugës alternative. 

RRUGA E ATAKUT MAMBRANOR (LIZËS) (Figura 9) 

C5 konvertaza e cila mund të ketë prejardhjen nga rruga klasike (C42a3b), e lecitinës (C42a3b) ose ajo alternative (C3bBb3b), vepron në komponentën C5 duke e ndarë atë në C5a dhe C5b. C5a mbetet në fazën fluide, ndërsa C5b menjëherë hyn në reaksion me C6 dhe C7 dhe ngjitet (insertohet) për membranë. Më pas, aktivizohet komponenta C8 e cila më tutje stimulon aktivizimin e disa molekulave të C9. Këto molekula formojnë pore në membranën qelizore, përmes të cilave përmbajtja qelizore derdhet jashtë dhe kështu shkaktohet liza qelizore. Liza qelizore nuk është proçes enzimatik dhe mendohet se paraqitet si pasojë e dëmtimit fizik të membranës qelizore. Kompleksi i përbërë nga C5bC6C7C8C9 quhet ndryshe edhe kompleks i atakut membranor (membrane attack complex-MAC).

Fragmenti C5a, i cili krijohet përmes rrugës së lecitinës shpreh disa efekte të fuqishme biologjike. Ky fragment është një ndër anafilatoksinet më të fuqishme. Gjithashtu, karakterizohet me efekte të kemotaksisë për neutrofilet dhe stimulon proçeset respiratore në këto qeliza si dhe stimulon makrofagët për prodhimin e citokineve. Aktiviteti i këtij fragmenti kontrollohet nga inaktivizimi i karboksipeptidazës B (C3-INA). 

Një pjesë ë kompleksit të formuar C5b67, mund të ndahet nga membrane qelizore dhe të futet në fazën flutide, të lidhet për qelizat qe ndodhen atypari dhe të shkaktojë lizën e tyre. Dëmtimi i këtyre qelizave normalisht parandalohet nga Proteina S (vitronectin), e cila lidhet për kompleksin e tillë të lirë C5b67 dhe e okupon atë duke pamundësuar kështu lidhjen për qeliza tjera.

PRODUKTI AKTIV BIOLOGJIK I AKTIVIZIMIT TË KOMPLEMENTIT 

Aktivizimi i komplementit rezulton me prodhimin e shumë molekulave aktive biologjike të cilat mund të kontribojnë në rezistencën e organizmit, anafilaksinë dhe proçesin inflamator. 

Prodhimi i kininës 

Fragmenti C2b i cili krijohet nga rruga klasike e aktivizimit të komplementit, është një prokininë e cila mund të kalon në formën e saj aktive biologjike duke iu nënshtruar transformimit enzimatik nga plazmina. Teprica eventuale e C2b mund të inaktivizohet përmes C1 inhibitorit (C1-INH), i cili quhet edhe serpinë. Normalisht ky faktor bën zhvendosjen e C1rs nga C1qrs kompleksi (Fig.10). Deficienca gjenetike e C1-INH rezulton me mbiprodhimin e fragmentit C2b dhe kjo shoqërohet me paraqitjen e edemës angioneurotike hereditare. Kjo gjendje mund të trajtohet me Danazol, i cili stimulon prodhimin e C1-INH apo me ε-acidin amino kaproik i cili zvoglon aktivitetin e palzminës.

BURIMET E INTERNETIT
Angioedema trashëguese
Trashëgimia Mendeliane on-line (NIH)

Anafilatoksinat 

C4a, C3a dhe C5a (në gjendje të hiperaktivitetit) të gjitha janë anafilatoksine të cilat shkaktojnë degranulimin e bazofileve dhe mastociteve si dhe kontraksionin e muskujve të lëmuar. Efektet e padëshiruara të këtyre peptideve i parandalon dhe kontrollon karboksipeptidaza B ( C3a-INA). 

Faktorët kemotaktik 

C5a dhe MAC (C5b67) janë faktorë kemotaktik. C5a poashtu është një faktor i fuqishëm i aktivizimit të neutrofileve, bazofileve dhe makrofagëve e gjithashtu mund të indukojë edhe adhezionin (ngjitjen) e molekulave për qelizat endoteliale vaskulare.

Opsoninet

C3b dhe C4b të ngjitura për sipërfaqen membranore të mikroorganizmave, lidhen për CR1 e qelizave fagocituese dhe kështu provokojnë fagocitozën e tyre.

Produktete tjera aktive biologjike të aktivizimit të sistemit të komplementit 

Prodhimet e zbërthimit të komponentës C3 (iC3b, C3d dhe C3e) përmes receptorëve të caktuar gjithashtu mund të lidhen për qeliza të ndryshme dhe kështu të modulojnë funksionin e tyre.

Në përgjithësi mund të themi se sistemi i komplementit merr pjesë gjithashtu në mbrojtjen specifike dhe jospecifike të organizmit dhe gjeneron (krijon) shumë produkte biologjike të cilat mund të kenë edhe rol të rëndësishëm patofiziologjik (tabela 4).

Deri sot njihen shumë gjendje të deficiencave gjenetike kryesisht të komponentës C të sistemit të komplementit, por deficiencat e komponetës C3 janë më seriozet dhe ndonjëherë edhe fatale. Deficiencat e sistemit të komplementit gjithashtu mund të vërehen te sëmundjet imunokomplekse ( p.sh. SLE) si dhe te infeksionet bakterore akute dhe kronike, infeksionet virale dhe ato me parazitë.

Ju keni mësuar:

 Proteinat e sistemit të komplementit

Dallimet dhe ngjashmëritë në rrugët e ndryshme të aktivizimit të C3

Rolin e rrugëve të ndryshme të aktivizimit në imunitetin specifik dhe jospecifik

Kthehu në seksionin e imunologjia të Microbiology and Immunology On-line

faqja së fundi e ndërruar në  Sunday, February 15, 2015
faqja mbahet nga  Richard Hunt