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IMMUNOLOGIE - CHAPITRE DOUZE
IMMUNITÉ A MEDIATION CELLULAIRE:
Interactions cellule-cellule au cours des réponses immunes spécifiques

 

Gene Mayer, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Jennifer Nyland, Ph.D.
Assistant Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

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Edité et illustré par Richard Hunt

LECTURES PROPOSEES
Male et al. Immunology
7ème édition Chapitres 8 et 10
 

OBJECTIFS DU COURS
Discuter le rôle central des cellules Th dans la réponse immunitaire

Décrire les interactions cellule-cellule se produisant lors de i) la production d‘anticorps contre des antigènes T-dépendants, ii) la génération des cellules T cytotoxiques et iii) l’activation des macrophages et des cellules NK

3. Discuter les mécanismes de la cytotoxicité des CTL et des NK

4. Discuter les réponses contre des antigènes T-indépendants.
 

ROLE CENTRAL DES CELLULES TH DANS LES REPONSES IMMUNITAIRES

Comme représenté dans la Figure 1, après que les cellules Th aient reconnu l’antigène spécifique présenté par les cellules présentatrices d’antigènes, elles peuvent initier plusieurs processus immunologiques importants. Ceux-ci incluent 1) la sélection de mécanismes effecteurs appropriés (activation de lymphocytes B ou génération de lymphocytes T cytotoxiques), 2) l’induction de la prolifération de cellules effectrices appropriées et 3) l’augmentation des activités fonctionnelles d’autres cellules (granulocytes, macrophages, cellules NK).
On distingue quatre sous populations de cellules Th: les cellules Th0, Th1, Th2 et Th17. Lorsque les cellules naïves Th0 rencontrent un antigène dans les organes lymphoïdes secondaires, elles sont capables de se différencier en cellules Th1 inflammatoires, en cellules auxiliaires Th2 ou en cellules pathogéniques Th17, identifiables par les cytokines qu’elles produisent (Figure 2). Les cellules Th0 deviennent des cellules Th1, Th2 ou Th17 en fonction des cytokines présentes dans leur environnement, lui-même influencé par l’antigène. Par exemple, certains antigènes stimulent la production d’IL-4, ce qui favorise la génération de cellules Th2 alors que d’autres entraînent la production d’IL-12, qui favorise la génération de cellules Th1. Les cellules Th1, Th2 et Th17 agissent sur différents types de cellules et influencent ainsi le type de réponse immunitaire comme indiqué dans la Figure 3 dans le cas des cellules Th1 et Th2.
Les cytokines produites par les cellules Th1 activent les macrophages et participent à la génération de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) conduisant à une réponse immunitaire à médiation cellulaire. A l’inverse, les cytokines produites par les cellules Th2 aident à l’activation des lymphocytes B, conduisant à la production d’anticorps.
Issues d’une découverte récente, les cellules Th17 (désignées comme tel du fait de leur production d’IL-17) se différencient (chez l’homme) en réponse à l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-23. Le TGF beta est important pour la différenciation des cellules Th17 chez la souris mais pas chez l’homme. L’IL-17 accroît la sévérité de quelques maladies auto-immunes comme la sclérose en plaque, des maladies inflammatoires de l’intestin et la polyarthrite rhumatoïde.
Point important, chaque sous-population cellulaire de Th peut exercer une influence inhibitrice sur les autres. L’IFN gamma produit par les cellules Th1 inhibe la prolifération des cellules Th2 et la différenciation des cellules Th17 alors que l’IL-10 produite par les cellules Th2 inhibe la production d’IFN gamma par les cellules Th1. De plus, l’IL-4 inhibe la génération de cellules Th1 et la différenciation de cellules Th17. Ainsi, la réponse immunitaire est orientée vers le type de réponse requis pour lutter contre un pathogène donné: réponse à médiation cellulaire pour les pathogènes intracellulaires ou réponse anticorps pour les pathogènes extracellulaires.
 

MOTS CLES

Cellules Th1, cellules Th2 , modèle haptène-porteur, CD28, B7, CD40, CD40 ligand, CD5, cellules B1, cellules B2, CTL, Fas ligand, Perforine, Granzymes, Caspases, IFN-γ, Activation
 

 Figure 2
Différenciation des cellules Th murines. Les cellules Th de souris se différencient en sous-populations qui synthétisent différents types de lymphokines. Ceci se produit aussi chez l’homme.
 

Figure 3
Sélection des mécanismes effecteurs par les cellules Th1 et Th2. En plus de déterminer diverses voies effectrices selon les lymphokines produites, les cellules Th1 inhibent les Th2 et vice versa.
 

Figure 4

Molécules impliquées dans l’interaction des cellules B et Th. L’antigène      est apprêté par les cellules B. Des molécules co-stimulatrices sont exprimées. Le peptide antigénique apprêté  est présenté en association avec le CMH de classe II. La cellule T reconnait le complexe peptide-CMH et les co-stimulateurs. La cellule T exprime le ligand de CD40. Celui-ci se lie au CD40 sur la cellule B et la cellule B se divise et se différencie alors. Des anticorps sont produits par les cellules B.

Figure 5
Coopération des cellules dans la réponse immune. Les cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) présentent l’antigène apprêté aux cellules T naïves. Les cellules B apprêtent aussi l’antigène et le présentent aux cellules T. Les cellules B vont ensuite recevoir le signal des cellules T qui leur permet de se diviser et se différencier. Quelques cellules B forment les cellules productrices d’anticorps alors que d’autres forment les cellules B mémoires.
 

Historiquement, l’une des découvertes majeures en immunologie a été que les cellules B et T étaient toutes deux nécessaires pour la production d’anticorps dirigés contre une protéine complexe. La compréhension de ce processus vient des études sur la formation d’anticorps anti-haptène. Les études des conjugués haptène-porteur ont établit que:

• Les cellules Th2 reconnaissent des déterminants de la protéine porteuse et les cellules B reconnaissent des déterminants hapténiques

• L’interaction entre les cellules B spécifiques de l’ haptène et les cellules T spécifiques du porteur sont restreintes au CMH du soi

Les cellules B peuvent aussi bien reconnaître l’antigène que le présenter

Les cellules B occupent une position unique dans les réponses immunes parce qu’elles expriment des molécules d’immunoglobuline et du CMH de classe II à leur surface cellulaire. Elles sont ainsi capables de produire des anticorps ayant la même spécificité que celle exprimée par leur immunoglobuline de surface. En plus, elles peuvent fonctionner comme une cellule présentatrice d’antigène. Dans le cas des conjugués haptène-porteur, le mécanisme envisagé est le suivant: l’haptène est reconnu par l’immunoglobuline de surface, le complexe haptène-porteur est internalisé par la cellule B, dégradé, et les fragments peptidiques de la protéine porteuse sont présentés aux cellules Th. L’activation des cellules Th conduit à la production de cytokines qui, en retour, permettent aux cellules B spécifiques de l’haptène de s’activer pour produire des anticorps anti-haptènes solubles. La Figure 4 résume les interactions qui se produisent entre les cellules T et B.

Il faut noter que de multiples signaux sont apportés aux cellules B dans ce modèle d’interaction entre cellules Th2 et B. A l’instar de l’activation des cellules T où le signal issu de la reconnaissance entre le TCR et le complexe CMH-peptide est par lui-même insuffisant pour l’activation des cellules T, la liaison d’un antigène à l’immunoglobuline de surface délivre un signal insuffisant aux cellules B. Un second signal délivré par les molécules de co-stimulation est requis: le second signal issu de l’interaction de CD40L présent sur les cellules T avec CD40 exprimé sur les cellules B est le plus important.

B. Interactions Cellule-Cellule lors des réponses anticorps primaires

Les cellules B ne sont pas les meilleures cellules présentatrices d’antigène dans la réponse primaire des anticorps. Les cellules dendritiques ou les macrophages sont les plus efficaces. Néanmoins, avec quelques modifications mineures, le modèle haptène-porteur pour l’interaction cellule-cellule décrit ci-dessus s’applique aussi plus globalement pour les interactions ayant lieu de lors de la réponse primaire des anticorps (Figure 5). Dans une réponse primaire, les cellules Th2 rencontrent en premier l’antigène présenté par les cellules dendritiques et les macrophages. Les cellules Th2 “primées” (ou activées) peuvent ensuite interagir avec les cellules B qui ont rencontré l’antigène et qui présentent les peptides antigéniques en association avec les molécules de CMH de classe II. Les cellules B ont besoin de deux signaux pour leur activation: un signal consiste en la liaison de l’antigène à l’immunoglobuline de surface et le second signal vient de l’engagement de CD40/CD40L lors de l’interaction cellule-cellule entre cellule Th2 et cellule B. Par ailleurs, les cytokines produites par les cellules Th2 aident les cellules B à proliférer et à se différencier en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.

C. Interactions Cellule-Cellule lors des réponses anticorps secondaires

A la suite d’une réponse primaire, de nombreuses cellules T et B mémoires sont produites. Les cellules B mémoires possèdent une immunoglobuline de surface de haute affinité (en raison du phénomène de maturation d’affinité), ce qui leur permet de lier et de présenter l’antigène à des concentrations beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour les macrophages et les cellules dendritiques. De plus, les cellules T mémoires sont beaucoup plus facilement activables que les cellules T naïves. Ainsi ; les interactions B/Th sont suffisantes pour générer des réponses anticorps secondaires. Il n’est pas nécessaire (bien que cela puisse se produire) d’activer des cellules Th mémoires par des antigènes présentées par les cellules dendritiques ou les macrophages.

D. Cytokines et commutation de classe

Les cytokines produites par les cellules Th activées ne stimulent pas seulement la prolifération et la différenciation des cellules B: elles participent aussi à la régulation de la classe d’anticorps produite. Différentes cytokines influencent la commutation vers différentes classes d’anticorps possédant des fonctions différentes. De cette façon, la réponse anticorps s’adapte au pathogène rencontré (par exemple, production d‘IgE lors d’infections parasitaires). Le Tableau 1 récapitule les effets des différentes cytokines sur les classes d’anticorps produites.
 

INTERACTIONS CELLULE-CELLULE LORS DES RÉPONSES ANTICORPS CONTRE DES ANTIGENES EXOGENES T-INDEPENDANTS

Les réponses anticorps dirigées contre des antigènes T-indépendants ne nécessitent pas d’interactions cellule-cellule. La nature polymérique de ces antigènes permet l’agrégation des récepteurs antigéniques sur les cellules B conduisant à l’activation. Aucune réponse secondaire, maturation d’affinité ou commutation de classes ne se produit. Les réponses aux antigènes T-indépendants sont généralement dues à l’activation d’une sous-population de lymphocytes B appelée cellules B CD5+ (ou cellules B1) qui se distinguent des cellules B conventionnelles qui sont CD5- (aussi appelées cellules B2).

Cellules CD5+ (B1)

Les cellules CD5+ sont les premières cellules B à apparaître au cours de l’ontogenèse. Elles expriment des IgM de surface mais peu ou pas d’IgD et produisent en premier lieu des anticorps IgM ne présentant que peu de réarrangements somatiques. Les anticorps produits par ces cellules sont de faible affinité et sont souvent poly-réactifs (ils se lient à plusieurs antigènes différents). La plupart des IgM du sérum proviennent des cellules B CD5+. Les cellules B CD5+ ne donnent pas lieu à des cellules mémoires. Une caractéristique importante de ces cellules est qu’elles sont auto-renouvelables, à l’inverse des cellules B conventionnelles, qui doivent être remplacées à partir de la moelle osseuse. Les cellules B CD5+ sont retrouvées dans les tissus périphériques et sont les cellules B prédominantes dans la cavité péritonéale. Les cellules B1 constituent une ligne de défense majeure contre beaucoup de pathogènes bactériens qui, de façon caractéristique, possèdent des polysaccharides dans leur paroi cellulaire. L’importance de ces cellules dans l’immunité est illustrée par le fait que beaucoup d’individus présentant des défauts au niveau des cellules T demeurent capables de résister à de nombreux pathogènes bactériens.
 

Figure 6
Les CTL peuvent se différencier en réponse à l’antigène. Pour se différencier en lymphocyte T cytotoxique fonctionnels, les pré-CTL CD8+ doivent recevoir deux signaux. Premièrement, ils doivent reconnaître l’antigène présenté par les cellules exprimant le CMH de classe I (cellules stimulatrices). Ensuite, ils doivent être stimulés par les cytokines. L’IL-2, l’IFN gamma et d’autres encore sont produites par les cellules T CD4+ suite à leur interaction avec les cellules présentatrices d’antigène exprimant le CMH II. Suite à ces deux signaux, le pré-CTL se différencie en CTL activé qui peut alors lyser les cellules cibles portant le même antigène.
Adapté de Abbas, et. al. Cellular and Molecular Immunology. 3rd Ed., p. 292.
 

Figure 7
Les CTL tuent les cellules cibles par l’intermédiaire de Fas ligand et du TNF
 

INTERACTIONS CELLULE-CELLULE DANS L’IMMUNITÉ A MÉDIATION CELLULAIRE. GENERATION DES CELLULES T CYTOTOXIQUE EN REPONSE A DES ANTIGÈNES ENDOGENES CYTOSOLIQUES

Les lymphocytes T cytotoxiques ne sont pas pleinement matures lorsqu’ils quittent le thymus. Ils possèdent un TCR fonctionnel qui reconnaît l’antigène mais ils ne peuvent pas lyser une cellule cible. Ils doivent se différencier en cellules T cytotoxique effectrices pleinement fonctionnelles pour réaliser cette fonction. Les cellules T cytotoxiques se différencient à partir d’un “pré-CTL” en réponse à deux signaux:

• Reconnaissance d’un antigène spécifique dans le contexte du CMH de classe I sur une cellule stimulatrice

Stimulation par les cytokines produites par les cellules Th1, notamment IL-2 et l’IFN gamma. Ceci est illustré dans la Figure 6.

Caractéristiques de la lyse par les CTL

• La lyse par les CTL est spécifique d’antigène. Pour être tuée par un CTL, la cellule cible doit porter le même CMH de classe I associé à l’antigène que celui qui déclenche la différenciation du pré-CTL.

• Elle se déroule par apoptose

• Mort déclenchée par Fas et TNF (Figure 7)
  Une fois générés, les CTL expriment le FasL (Fas ligand) sur leur surface, lequel pourra se lier au récepteur Fas présent sur la cellule cible. En plus, le TNF alpha sécrété par les CTL peut se lier au récepteur TNF présent sur la cellule cible. Les récepteurs Fas et TNF sont membres d’une même famille de récepteurs, qui, lorsqu’ils rencontrent leur ligand forment des trimères. Ces récepteurs contiennent des domaines de mort dans leur partie cytosolique, qui, après trimérisation, peuvent activer les caspases inductrices de l’apoptose dans les cellules cibles.

• Mort déclenchée par les granules (Figure 8)
  Les CTL pleinement différenciés possèdent de nombreux granules qui renferment de la perforine et des granzymes. Lors du contact avec les cellules cibles, la perforine est relâchée et polymérise pour former des canaux dans la membrane de la cellule cible. Les granzymes, qui sont des protéases à serine, pénètrent dans la cellule par ces canaux et activent les caspases et les nucléases qui conduisent à la mort de la cellule cible par apoptose.
   

1. Les CTL dégranulent et relâchent des monomères de perforine à leur voisinage. Des enzymes qui permettent la polymérisation de la perforine pour former des canaux de poly-perforine sont aussi relâchées et, en présence de Ca++, catalysent la formation de canaux dans la membrane des cellules cibles.

   2. Les CTL peuvent aussi relâcher des enzymes et des toxines qui utilisent des les canaux de perforine pour endommager la cellule.

  3. Des cytokines comme le TNF alpha et le TNF beta sont produites par les CTL ou par des macrophages voisins. L’interféron gamma peut également être produit par les CTL ou par d’autres cellules immunitaires. Ces cytokines se lient à des récepteurs sur les cellules cibles et déclenchent leur apoptose.

Figure 9
Les macrophages jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. Les macrophages apprêtent les antigènes et les présentent aux cellules T qui, en retour, produiront des lymphokines activatrices des macrophages leur permettant de réaliser de nouvelles fonctions incluant la production de nouvelles cytokines.
 

Figure 10
L’activation des macrophages fait suite à la mise en jeu de nombreuses cytokines et autres facteurs.
Dans la voie 1, le TNF-alpha est produit par les macrophages suite à leur activation par l’interféron gamma et l’interaction avec des composants bactériens déclenchant la production de cytokines. Un exemple de tel composant est le lipopolysaccharide bactérien. Dans la voie 2, le TNF-alpha de la voie 1 conduit à la production d’oxyde nitrique par les macrophages activés par l’interféron.
 

INTERACTIONS CELLULE-CELLULE DANS L’IMMUNITÉ A MÉDIATION CELLULAIRE : ACTIVATION DES MACROPHAGES EN REPONSE A DES ANTIGENES ENDOGENES VESICULAIRES

Les macrophages jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. Comme illustré dans la Figure 9, les macrophages sont impliqués dans:

• Les défenses immédiates, en tant qu’éléments de l’immunité innée

• La présentation des antigènes aux cellules Th

• Différentes fonctions effectrices (comme la production de cytokine, des activités bactéricides et tumoricides).
   

Par ailleurs, les macrophages jouent un rôle important non seulement dans l’immunité mais aussi dans le remodelage des tissus. Cependant, en raison de leurs activités puissantes, les macrophages peuvent aussi endommager nos tissus.
La Table 2 résume les différentes fonctions des macrophages dans l’immunité et l’inflammation.
 

INTERACTIONS CELLULE-CELLULE DANS L’IMMUNITÉ A MÉDIATION CELLULAIRE. ACTIVATION DES CELLULES NK

Les cytokines produites par les cellules activées de type Th1, particulièrement l’IL-2 et l’IFN gamma, activent aussi les cellules NK qui deviennent des « lymphokine-activated killer » (cellules LAK). Les cellules LAK sont capables de tuer des cellules infectées par un virus ou tumorales d’une manière non-restreinte au CMH. En effet, la susceptibilité des cellules cibles à la lyse par les cellules NK ou les cellules LAK est inversement proportionnelle à leur expression de molécules du CMH de classe I (voir cours sur l’immunité innée). Les mécanismes effecteurs utilisés par les cellules NK ou les cellules LAK pour tuer les cellules cibles sont similaires à ceux utilisés par les CTL (perforines et granzymes). Les cellules NK et LAK sont aussi capables de tuer des cellules cibles recouvertes d’anticorps (cytotoxicité ADCC).
 

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