INFECTIOUS DISEASE

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IMMUNOLOGIE – CHAPITRE NEUF
CELLULES IMPLIQUEES DANS LES REPONSES IMMUNES ET LA RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE

 

Gene Mayer, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Jennifer Nyland, Ph.D.
Assistant Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D.
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

 

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LECTURE
Male et al. Immunology
7^ème édition  chapîtres 1 et 2

OBJECTIFS DU COURS

Présenter les interactions cellulaires et les molécules requises pour l’immunité spécifique
Décrire l’immunité spécifique et les cellules impliquées
 

  Globule blanc (lymphocyte) dans un vaisseau capillaire (TEM x16,210) © Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Used with permission

VUE D’ENSEMBLE

Le système immunitaire s’est développé pour protéger l'hôte contre les agents pathogènes et autres substances étrangères. La discrimination du SOI et du NON-SOI est l'une des caractéristiques du système immunitaire. Il existe deux sites principaux dans lesquels les agents pathogènes peuvent résider: les espaces extracellulaires des tissus ou l’intérieur d’une cellule hôte, et le système immunitaire utilise différentes façons de combattre des agents pathogènes présents dans ces deux types de sites. Bien que les réponses immunitaires sont adaptées à l'agent pathogène et à l'endroit où il réside, la plupart des agents pathogènes peuvent provoquer à la fois une réponse anticorps et une réponse à médiation cellulaire, qui peuvent tous deux contribuer à débarrasser l'hôte de l'agent pathogène. Cependant, une réponse anticorps ou une réponse à médiation cellulaire peut être plus importante pour la défense contre un agent pathogène particulier.

Pathogènes extracellulaires

Les anticorps constituent la principale voie de défense contre les pathogènes extracellulaires et agissent de trois façons principales:

• Neutralisation (Figure 1a)
  En se liant aux substances pathogènes ou étrangères, les anticorps peuvent bloquer la liaison de l'agent pathogène à ses cibles. Par exemple, des anticorps dirigés contre les toxines bactériennes peuvent empêcher la liaison de la toxine à des cellules hôtes rendant ainsi la toxine inefficace. De même, la liaison d'anticorps à un virus ou un pathogène bactérien peut bloquer la fixation de l'agent pathogène à sa cellule cible, empêchant ainsi l'infection ou la colonisation.
   
• L'opsonisation (Figure 1b)
  La liaison de l'anticorps à une substance pathogène ou étrangère conduit à opsoniser cette substance et à faciliter son absorption et sa destruction par les cellules phagocytaires. La région Fc de l'anticorps interagit avec les récepteurs Fc présents sur les cellules phagocytaires rendant plus facile la phagocytose de l'agent pathogène.
   
• L'activation du complément (Figure 1c)
  L'activation de la cascade du complément par l'anticorps peut entraîner la lyse de certaines bactéries. En outre, certains éléments de la cascade du complément C3b (par exemple) peuvent opsoniser les agents pathogènes et faciliter leur absorption grâce à des récepteurs du complément présents sur les cellules phagocytaires.
   

Figure 1    

B   Opsonisation et phagocytose d’une bactérie

 

Pathogènes extracellulaires

Parce que les anticorps ne pénètrent pas dans les cellules hôtes, ils sont inefficaces contre les pathogènes intracellulaires. Le système immunitaire utilise une approche différente pour faire face à ce type de pathogènes. Les réponses à médiation cellulaire sont le principal moyen de défense contre les pathogènes intracellulaires et l'approche est différente selon l'endroit où l'agent pathogène réside dans la cellule hôte (par exemple, dans le cytosol ou dans des vésicules). Par exemple, la plupart des virus et certaines bactéries se trouvent dans le cytoplasme de la cellule hôte, cependant, certaines bactéries et parasites vivent dans les endosomes de la cellule hôte infectée. Le principal moyen de défense contre les agents pathogènes dans le cytosol est constitué par les lymphocytes T cytotoxiques (Tc ou CTL). En revanche, le principal moyen de défense contre un agent pathogène présent dans les vésicules est constitué d’un sous-groupe de lymphocytes T helper (Th1).

• Les lymphocytes T cytotoxiques (Figure 2)
  Les CTL sont un sous-groupe de lymphocytes T qui expriment un antigène unique à leur surface appelé CD8. Ces cellules reconnaissent les antigènes du pathogène qui sont présentées à la surface de la cellule infectée et vont alors tuer la cellule, empêchant ainsi la propagation de l'infection aux cellules voisines. Les CTL tuent en induisant l'apoptose de la cellule infectée.
  
  
   

• Les cellules T auxiliaires Th1 (Figure 3)
  Les cellules Th sont un sous-groupe de lymphocytes T qui expriment un antigène unique à leur surface appelé CD4. Une sous-population de lymphocytes T, les cellules Th1, constitue le principal moyen de défense contre les pathogènes intracellulaires qui vivent à l'intérieur de vésicules. Les cellules Th1 reconnaissent les antigènes de l'agent pathogène qui sont exprimés à la surface des cellules infectées et libèrent alors des cytokines qui activent la cellule infectée. Une fois activée, la cellule infectée peut alors tuer l'agent pathogène. Par exemple, Mycobacterium tuberculosis, l'agent causal de la tuberculose, infecte les macrophages, mais n'est pas tué parce qu'il bloque la fusion des lysosomes avec les endosomes dans lesquels il réside. Les cellules Th1 qui reconnaissent les antigènes de M. tuberculosis à la surface des macrophages infectés peuvent sécréter des cytokines qui activent les macrophages. Après activation, la fusion des lysosomes avec les endosomes a lieu et les bactéries sont tués.
  Bien que les réponses immunitaires sont adaptées à l'agent pathogène et à l'endroit où réside l'agent pathogène, la plupart des agents pathogènes peut provoquer à la fois une réponse anticorps et une réponse à médiation cellulaire, qui peuvent tous deux contribuer à débarrasser l'hôte de l'agent pathogène. Cependant, la réponse anticorps ou la réponse à médiation cellulaire peut être plus important pour la défense contre un agent pathogène donné.

CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Toutes les cellules du système immunitaire proviennent d'une cellule souche hématopoïétique présente dans la moelle osseuse et qui donne lieu à deux grandes lignages cellulaires : l’un, issu d’une cellule souche myéloïde, et l’autre, d’une cellule progénitrice lymphoïde (Figure 4). Ces deux progéniteurs donnent naissance respectivement aux cellules myéloïdes (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, mastocytes, granulocytes et mégacaryocytes) et aux cellules lymphoïdes (lymphocytes T, lymphocytes B et cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules constituent l’ensemble des composants cellulaires des réponses innées (non spécifique) et adaptatives (spécifique) du système immunitaire.

Cellules du système immunitaire inné
Les cellules du système immunitaire inné comprennent les cellules phagocytaires (monocytes, macrophages et neutrophiles), les cellules NK, les basophiles, les mastocytes, les éosinophiles et les plaquettes. Les rôles de ces cellules ont été discutés précédemment (voir immunité non-spécifique). Les récepteurs de ces cellules sont des récepteurs de reconnaissance de motifs (PRR) qui reconnaissent des motifs moléculaires retrouvés sur les agents pathogènes (motifs moléculaires associés à des pathogènes, PAMPS).

Cellules qui connectent les systèmes immunitaires innés et adaptatifs
Un sous-groupe spécialisé de cellules appelées cellules présentatrices d'antigène (CPA) forment une population hétérogène de leucocytes qui jouent un rôle important dans l'immunité innée et permettent aussi l’établissement d’un lien avec le système immunitaire adaptatif en participant à l'activation des cellules T auxiliaires (cellules Th). Ces cellules comprennent les cellules dendritiques et les macrophages. Un trait caractéristique des APC est l'expression de molécules de surface cellulaire codées par les gènes du complexe majeur d'histocompatibilité, appelés molécules de classe II du CMH. Les lymphocytes B expriment également les molécules de classe II du CMH et fonctionnent aussi comme des APC, même si elles ne sont pas considérées comme faisant partie du système immunitaire inné. En outre, certaines autres cellules (par exemple, les cellules épithéliales thymiques) peuvent exprimer les molécules du CMH de classe II et peuvent fonctionner comme APC.

Cellules du système immunitaire adaptatif
Les cellules qui composent le système adaptatif (spécifique) comprennent les lymphocytes B et T. Après exposition à l'antigène, les lymphocytes B se différencient en plasmocytes dont la fonction principale est la production d'anticorps. De même, les cellules T peuvent se différencier soit en cellules T cytotoxiques (Tc) ou T auxiliaires (Th), ces dernières existant notamment sous deux types de cellules appelées Th1 et Th2.
Il existe un certain nombre de marqueurs de surface cellulaire qui sont utilisés dans les laboratoires cliniques pour distinguer les cellules B, les cellules T ainsi que leurs sous-populations. Celles-ci sont résumées dans le tableau 1.
 

SPÉCIFICITÉ DE LA RÉPONSE IMMUNE ADAPTATIVE

La spécificité de la réponse immunitaire adaptative est portée par les récepteurs à l'antigène présents sur les lymphocytes T et B, c’est à dire le TCR et le BCR. Le TCR et le BCR sont semblables en ce que chaque récepteur est spécifique d’un déterminant antigénique, mais ils diffèrent en ce que les BCR sont divalents tout TCR sont monovalents (Figure 5). Une conséquence de cette différence est que tandis que les cellules B peuvent avoir leurs récepteurs d'antigène réticulé par un antigène, TCR ne peut pas. Ceci a des implications sur la manière dont les lymphocytes B et T peuvent s'activent.
 

Hypothèse instructionniste
L’hypothèse instructionniste prévoit qu’il y aurait un récepteur commun codé de façon germinale et que les différents récepteurs sont générés en utilisant l’antigène comme matrice. Chaque antigène causerait le repliement du récepteur commun pur qu’il s’adapte à la structure de l’antigène. Bien que cette hypothèse soit simple et attractive, elle ne correspondait pas à ce qui était connu de la structure des protéines (perçue comme dictée par la séquence en acides aminés). De plus, cette hypothèse ne permettait pas d’expliquer la discrimination entre le Soi et le Non Soi car on ne comprenait pas pourquoi le récepteur commune ne pourrait pas s’adapter à un antigène du Soi.

Hypothèse de la sélection clonale
La théorie de la sélection clonale propose que de nombreux récepteurs pourraient être codés à partir de la configuration germinale des gènes, un pour chaque déterminant antigénique contre lequel un individu sera apte à générer une réponse immunitaire. L’antigène sélectionnerait alors les clones de lymphocytes porteurs d’un récepteur approprié. Les quatre principes de base de l’hypothèse de la sélection clonale sont :

• Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur avec une spécificité unique.
• L’interaction entre la molécule étrangère et le récepteur du lymphocyte capable de lier cette molécule avec une haute affinité conduit à l’activation du lymphocyte.
• La cellule effectrice différenciée résultant de l’activation du lymphocyte porte des récepteurs d’une spécificité identique à celle du lymphocyte parental d’où la cellule différenciée provient.
• Les lymphocytes portant des récepteurs dirigés contre des molécules du Soi sont détruites précocement au cours du développement des cellules lymphoïdes et sont donc absents du répertoire des lymphocytes matures.

La théorie de la sélection clonale est maintenant très généralement acceptée comme l’hypothèse correcte pour expliquer comment l’immunité adaptative se déroule. Elle explique de nombreuses caractéristiques de la réponse immune : 1) la spécificité de réponse ; 2) le signal requis pour l’activation de la réponse (c’est à dire l’antigène) ; 3) le délai pour la mise en place de l’immunité adaptative (qui correspond au temps requis pour activer les cellules et propager des clones à partir des cellules activées) et 4) la discrimination entre le Soi et le Non Soi.
 

Figure 6
Les lymphocytes T circulants rencontrent l’antigène dans les tissus lymphoïdes périphériques.
 

Figure 7
Les lymphocytes naïfs provenant de des organes lymphoïdes primaires comme par exemple la moelle osseuse migrent vers les organes lymphoïdes secondaires comme par exemple la rate ou les ganglions lymphatiques. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA ou APC) qui incluent notamment les cellules dendritiques et aussi les phagocytes mononucléés (monocytes) proviennent également de cellules souches de la moelle osseuse. Ces APC vont dans les tissus, capturent les antigènes et les transportent dans les organes lymphoïdes secondaires pour les présenter aux lymphocytes T et B. Les lymphocytes ainsi activés migrent depuis l’organe lymphoïde vers les tissus infectés et enflammés où ils s’accumulent.
 

RECIRCULATION DES LYMPHOCYTES

Comme il y a très peu de lymphocytes T ou B possédant un récepteur spécifique pour un déterminant antigénique donné (de l’ordre de 1/10.000 à 1/100.000), les chances pour qu’un rencontre se produise entre un antigène et le lymphocyte approprié sont minces. Toutefois, ces chances sont grandement augmentées par la recirculation des lymphocytes au travers des organes lymphoïdes secondaires. Les lymphocytes du sang pénètrent dans les ganglions lymphatiques et explorent ces derniers (Figure 6). S’ils n’y rencontrent pas l’antigène, alors ces lymphocytes quittent le ganglion par la circulation lymphatique et retournent dans le sang via le canal thoracique. On estime que 1 à 2% des lymphocytes recirculent chaque heure. Si, au contraire, les lymphocytes rencontrent l’antigène transporté dans le ganglion lymphatique via la lymphe, alors le lymphocyte s’active, se divise et se différencie en plasmocyte ou en cellules Thelper ou en CTL. Après plusieurs jours, les cellules effectrices peuvent quitter le ganglion par les vaisseaux lymphatiques efférents, retourner dans le sang et rejoindre les tissus infectés
Les lymphocytes naïfs (aussi appelés vierges) pénètrent dans le ganglion à partir du sang via les vénules endothéliales hautes ou HEV (High Endothelial Venules). Des récepteurs d’adressage présents sur les lymphocytes dirigent les cellules vers les HEVs. Dans les ganglions, les lymphocytes possédant le récepteur à l’antigène approprié rencontrent l’antigène (amené au ganglion par les cellules dendritiques ou les macrophages). Après activation, les lymphocytes expriment de nouveaux récepteurs qui permettent à la cellule de quitter le ganglion et de ré-entrer dans le sang. Ces récepteurs interagissent avec des molécules d’adhérence présentes sur les cellules endothéliales à proximité du site infectieux et les chimiokines produites au site infectieux attirent les cellules activées (Figure 7).
 

IMMUNITE: CONTRASTES ENTRE RÉPONSES NON-SPÉCIFIQUES ET SPÉCIFIQUES

Réponses non-spécifiques (naturelles, innées)

• Le système est en place avant l’entrée du pathogène

• Ne discriminent pas ou peu entre les différents pathogènes

• Peuvent être potentialisées après exposition à l’antigène grâce à l’effet des cytokines

Spécifiques (acquises, adaptative)

• Induites par l’antigène

• Potentialisées par l’antigène

• Hautement discriminantes

Les caractéristiques principales de la réponse immune spécifique sont la mémoire et la spécificité.

• Le système immunitaire spécifique « se souvient » de chaque rencontre avec un microbe ou antigène étranger, de telle sorte que chaque nouvelle rencontre stimulera de façon plus forte les mécanismes effecteurs de l’immunité.

• La réponse immune spécifique amplifie les mécanismes protecteurs de la réponse immune non-spécifique, dirige et focalise ces mécanismes vers le site d’entrée de l’antigène et permet ainsi à ces mécanismes effecteurs d’être plus à même d’éliminer les agents étrangers.
   

CELLULES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

L’ensemble des cellules du système immunitaire provient de la moelle osseuse.
 

  L

  Frottis sanguin dans lequel on voit un monocyte (gauche) et deux neutrophiles © Bristol Biomedical Image Archive Used with permission

Eosinophile, coloré au giemsa dans un frottis de sang périphérique © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

  Grand lymphocyte, coloré au giemsa dans un frottis de sang périphérique © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

Neutrophile, coloré au giemsa dans un frottis de sang périphérique © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

Lymphocytes T (cellules pré-T ) et granulocyte (neutrophile). © Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Used with permission

Il y a deux principaux lignages qui proviennent de la cellule souche hématopoïtéiqueThere are two main lineages that derive from the hemopoietic stem cell:

• Le lignage lymphoïde
  
  Lymphocytes T (cellules T)
  Lymphocytes B (cellules B)
  Les Natural killer cells (cellules NK)
   

• Le lignage myéloïde
  
  Monocytes, macrophages, mastocytes
  Cellules de Langerhans, cellules dendritiques
  Mégacaryocytes
  Granulocytes (éosinophiles, neutrophiles, basophiles)
   

Sélection clonale Les quatre principes de base de la théorie de la sélection clonale

Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur ayant une spécificité unique

L’interaction entre une molécule étrangère et un récepteur de lymphocyte capable de se lier à cette molécule avec une haute affinité conduit à l’activation du lymphocyte

La cellule effectrice différenciée résultant de l’activation du lymphocyte portera des récepteurs d’une spécificité identique à celle de la cellules parentale à partir de laquelle la cellule activée a dérivé

Les lymphocytes portant des récepteurs spécifiques pour des molécules du SOI sont éliminés à un stade précoce de développement des lymphocytes et sont donc absents du répertoire de lymphocytes matures

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