INFECTIOUS DISEASE

İMMÜNOLOJİ - BÖLÜM ONALTI

TOLERANS VE OTOİMMÜNİTE

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

ENGLISH

FRANCAIS

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

ÖĞRENİM HEDEFLERİ
Tolerans kavramı ve öneminin kavranması
Toleransı indükleyen ve belirleyen faktörlerin bilinmesi
Toleran indüksiyon mekanizmaları
Otoimmünite kavramının anlaşılması
Major otoimmün hastalıkların özellikleri
Otoimmün hastalık etyolojilerinde çeşitli teorilerin öğrenilmesi
 

TOLERANS

GİRİŞ
Tolerans aynı antijene bir antijene karşı spesifik bağışıklık tepkimesizliğini anlamına gelir. Tolerans en önemli şekli, kendi antijenlerine tepkime vermemsi iken, öz olmayan antijenlere karşı tolerans görülmesi de mümkündür. Bir antijen toleransı indüklüyorsa bu antijen tolerojenik olarak adlandırılır.
 

ÖZ (SELF) ANTİJENLERE KARŞI TOLERANS

Normalde, öz (self) antijenlere karşı kuvvetli bir immün cevap oluşmamaktadır, bu fenomen “self-tolerans” olarak adlandırılır. İimmün sistem öz antijenleri tanıdığı ve kuvvetli bir immün cevap oluşturduğu durumlarda otoimmün hastalıklar gelişmektedir. Yine de, immün sistem, yabancı antijene cevabı düzenlemek için self-MHC’leri tanımak zorundadır. Böylece, immün sistem sürekli olarak self, non-self ayırımı yapmakta ve doğru cevabı düzenlemektedir.


YAPISAL OLMAYAN (NON-SELF) ANTİJENLERE KARŞI TOLERANSIN UYARILMASI

Antijenin değişmesiyle, antijenin ağız gibi özel bir yoldan verilmesiyle, antijenin immün sistem gelişirken alınması gibi yollarla non-self (yabancı) antijenlere karşı tolerans tetiklenebilir. Birtakım bakteri ve virüsler toleransı tetikleyen yollar geliştirmiştir böylece konak bu mikroorganizmaları öldürmemektedir. Örneğin lepramatöz tip lepra hastaları, Mycobacterium leprae’ya karşı immün cevap oluşturmamaktadır.


DOKU VE HÜCRELER KARŞI TOLERANS

Doku ve hücreler karşı tolerans yeni doğanda hemopoetik (kök) hücrelerin enjeksiyonu veya şiddetli immün yetmezlikli (letal radyasyon veya ilaç ile muameli edilmiş) hayvanlarda sağlanabilmektedir. Aynı zamanda allojenik kemik iliği veya timusun yaşamın erken dönemlerinsde nakli ile verici hücre ve dokularınatoleransla sonuçlanır. Bu tip hayvanlar kimera olarak bilinirler. Bu bilgiler, kemik iliği nakli uygulamalarında pratik öneme sahiptir.

ÇÖZÜNEBİLEN ANTİJENLERE KARŞI TOLERANS

Birçok T bağımlı ve T bağımsız antijene karşı tolerans durumu, çeşitli deneysel modellerle gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar ile bir antijenin immün sistemi uyaracağı veya toleransı uyaracağı ile ilgili bir çok faktörün rol oynadığı bulunmuştur (Tablo 1).
 

TOLERANSIN İMMÜNOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Tolerans, immünsüpresyon ve immünyetmezlikten farklı bir durumdur. Antijene cevapta, aktif bir antijen-bağımlı bir prosesdir. İmmün cevap gibi tolerans spesifiktir ve immünolojik hafıza gibi T hücreler, B hücreler veya her ikisi bulunmaktadır ve T hücre düzeyinde tolerans B hücre düzeyinden daha uzun süre devam eder.

T hücrelerde toleransın uyarılması kolaydır ve B hücre toleransından görece olarak daha az tolerojene ihtiyaç duyar. İmmünolojik toleransın devamı, antijenin uzun süre varlığına ihtiyaç duyar. Tolerans doğal olarak bozulabilir (otoimmün hastalık gibi) ve edinilmiş olarak bozulabilir (deney hayvanlarında gösterildiği gibi, x ışınları ile, bazı ilaç tedavileri ile ve çapraz reaktif antijenlere maruziyet ile)

Tolerans bir antijen üzerindeki tüm epitoplara olabileceği gibi bazı epitoplara karşı da olabilir ve tek bir antijene karşı tolerans B hücre, T hücre veya her iki seviyede de olabilir.

TOLERANS İNDÜKSİYON MEKANİZMALARI

Toleransın uyarılmasının ve devam ettirilmesinin tam mekanizmaları anlaşılmamıştır. Bununla birlikte deneysel veriler birçok olasılık olduğunu işaret etmektedir.

Klonal delesyon

Gelişim sırasında self antijenlerle karşı karşıya gelen T ve B lenfositler apoptozis veya programlanmış hücre ölümü olarak bilinen bir süreçle klonal delesyona uğratılırlar. Örneğin, ilk olarak timusta gelişen T hücreler CD4 ve CD8 ekprese etmemektedirler. Bu hücreler daha sonra hem CD4 hem CD8 edinirler ve çift pozitif hücre olarak adlandırlırlar ve düşük düzeyde αβ TCR eksprese ederler. Bu hücreler cortikal epitelyum üzerinde eksprese edilen sınıf I veya sınıf II moleküller ile etkileşim sonrası pozitif seleksiyona uğrarlar. Bu işlem süresince, düşük aifiniteli MHC’ye sahip hücreler pozitif olarak seçilirler. Seçilmeyen hücreler apoptozis ile öldürülürler. Sonra hücreler CD8 veya CD4’lerini kaybederler. Bu T hücrelere dentritik gürceler üzerindeki self MHC molekülleri ile self peptitler sunulurlar. Yüksek afiniteli MHC+ resptörlü T hücreler klonal delesyona uğrar ve bu durum negatif seleksiyon olarak da bilinmektedir. Bu işlemlerdeki herhangi bir bozukluk otoreaktif T hücrelerin kaçmasına yol açabilir ve otoimmün hastalıkları başlatabilir. Benzer şekilde, erken B hücrelerinin farklışamasında self antijenlerle karşılaşanlar delesyona uğrarlar. Böylece klonal delesyon self antijenlere toleransta anahtar roloynamayı sağlamaktadır.

Periferal tolerans

Klonal delesyon tam anlamaıyla çalışan bir sistem değildir ve sıklıkla T ve B hücreler delesyondankurtulurlar ve bu hücreler periferal lenfoid organlara bir kez ulaştı mı potansiyel olarak otoimmün hastalıklara neden olabilirler. Bu nedenle, immün sistem, toleransın devamı için ek kontrol noktaları tasarlanmıştır.

Aktivasyonun indüklediği hücre ölümü

Aktive T hücreler sadece sitokin üretmez yada efektör fonksiyonlarını uygulamaz aynı zamanda programlanmış hücre ölümü ile ölürler. Bu süreçte, ölüm resptörü (Fas) ve onun ligangı (FasL) kritik rol oynar. Böylece, normal T hücreler Fas ekprese ederler fakat FasL eksprese etmezler. Aktivasyon ile, Thücreler Fas ile bağlanacak FasL eksprese ederler ve kaspaz-8’in aktivasyonu ile apoptozisi başlatırlar. Fas (lpr mutasyonu) veya FasL (gld mutasyonu) olan fareler üzerinde yapılan çalışmalarla Fas ve FasL’nin önemleri açıkca gösterilmiştir. Bu farelerde ciddi lenfoproliferatif ve otoimmün hastalık gelişirken ve 6 ay içerisinde ölürlerken normal fareler 2 yıla kadar yaşamışlardır. İnsanlardaki apoptotik genlerdeki benzer mutasyonlar otoimmün lenfoproliferatif sendrom (APLS) olarak adlandırılan lenfoproliferatif hastalığa yol açmaktadır.

Klonal anerji

Oto-reaktif T hücreleri, antijen sunan hücre üzerindeki antijenik peptitlere yardımcı uyarıcı CD80 (B7-1) veya CD86 (B7-2) olmadan maruz kaldığında antijene karşı anerjik (cevapsız) olurlar. Aynı zamanda, CD28 yoluyla T hücrelerin aktivasyonu IL-2 üretimini başlatırken, CTLA4’ün aktivasyonu IL-2’nin üretilmesini ve anerjiyi inhibe eder. Aynı zamanda B hücreleri çok miktarda soluble antijenle karşı karşıya kaldıklarında yüzey IgM molekülünü down-regüle ederler ve anerjik olurlar. Bu hücreler aynı zamanda yüzeylerindeki Fas moleküllerini upregüle ederler. Bu B hücrelerinin Las ligand taşıyan T hücreleri ile etkileşimi apoptozis ile hücdre ölümüne yol açar.

Klonal habersizlik

Timusta sunulmayan self antijenlere karşı aktif T hücreler olgunlaşak ve perifere göç edecektir fakat asla uygun antijenle karşılaşmayacaklardır çünkü ulaşılamayan dokularda tecrit edilmişlerdir. Bu tür hücreler uyarı eksikliği nedeniyle ölebilirler. Delesyondan kaç otoaktif B hücreler antijeni bulamayabilir veya özgül T hücreler yardımı olmayabilir ve böylece aktive olamazlar ve ölürler.

Anti-idiotip antikorlar

Bu antikorlar diğer antikorların spesifik idiotiplerine karşı oluşmuşlardır. Anti-idiotip antikorlar tolerizasyon süresince üretilirler ve tolerant hayvanlarda demonstre edilmişlerdir. Bu antikorlar B hücre reseptörünün antijenle etkileşime girmeşini önleyebilirler.

Regülatör T hücreleri (suppresör hücreler)

Son zamanlarda, T hücrelerinin belli bir popülasyonu regülatör T hücreleri olarak adlandırılmaya başlanmıştır. Regülatör T hücrelerinin çok çeşitleri bulunmaktadır fakat en iyi karakterize edileneleri CD4+ ve CD25+ olanlardır. Çünkü aktive olmuş CD4 T hücreleri aynı zamanda CD25 eksprese ederler, bu nedenle aktive Thücreler ile regülatör T hücreleri ayırmak kolay değildir. Son çalışmalar regülatör T hücrelerin transkripsiyon faktör Foxp3 expresyonu ile tanımlandığını bildirmektedirler. Foxp3 ekspresyonu T hücre gelişimi ve fonksiyonu için gereklidir. Hangi regülatör T hücrenin diğer T hücrelerin fonksiyonlarını baskıladığı ile ilgili kesin mekanizma açık değildir. Bu mekanizmalardan bir tanesi TGF-β ve IL-10 gibi immünosüpresif sitokinlerin üretimidir. İnsanlarda Foxp3’de genetik mutasyonlar immün disregülasyon, Poliendokrinopati, enteropati, X’e bağlı sendrom (IPEX) olarak bilinen ciddi ve hızlı fatal otoimmün bozukluklara yol açmaktadır. Bu hastalık, regülatör T hücrelerin otoimmün hastalıklardan korunmada kritik bir rolünün olduğuna dair en çarpıcı delili oluşturmaktadır.

Toleransın sonlandırılması

Deneysel olarak indüklenmiş tolerans, tolerajene uzun süre maruziyetin yokluğu ile, immün sistemin ciddi zedelenmesi ile (x ışınları) veya çapraz reaktif antijenlerle immünizasyon ile sonlandırılabilir. Bu gözlemler otoimmün hastalıkların kavramsallaştırılmasında anlamlıdır.
 

OTOİMMİNİTE

TANIM

Otoimmünite, self tolerans ile ilgili mekanizmaların bozulması ve kendi komponentlerine karşı immün cevabın uyarılması olarak tariflenebilir. Böyle bir immün cevap her zaman zararlı olmayanilir (örn, anti-idiotip antikorlar). Fakat organizmanın kendisine zarar veren birçok otoimmün hastalık tanımlanmıştır.

OTOİMMÜN HASTALIKLARDA EFEKTÖR MEKANİZMALAR

Otoimmün hastalıklarda zedelenmede hem antikorlar hem de efektör T hücreler rol oynamaktadır.

GENEL SINIFLAMA

Otoimmün hastalıklar genellikle kapsadıkları organ ve doku temelinde sınıflandırılmaktadır. Bu hastalıklar immün sistemin cevap verdiği antijenlerin bir organı hedef aldığı organ-spesifik kataogoride olabileceği gibi antikorların bir organı hedef almayan organ dışı otoimmün hastalık katragorisinde de olabilir (Tablo 2). Çoğu otoimmün hastalıkta antijen hastalığın adından gelmektedir.

OTOİMMÜNİTEDE GENETİK YATKINLIK

Fare çalışmaları ve insanlardaki gözlemler otoimmünite için genetik yatkınlığın olduğunu düşündürmektedir. Belli HLA tipleri ile otoimmün hastalıkların ilişkileri belirlenmiştir (HLA: B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5 vb.).
 

  Şekil 1
Addison's hastalığında oral mukazada hiperpigmentadyon
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

  Şekil 2
Goodpasture sendromunda IgG nin lineer immünofloresans boyanması
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

Şekil 3
Pemphigus vulgaris - immünofloresans
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

Şekil 4
Mukoz membran pemphigoid - immünofloresens
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

  Şekil 5
Sjogren's sendromunda parotid büyümesi
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

  Şekil 6
Vitiligoda depigmentasyon
© Bristol Biomedical Archive. Used with permission

OTOİMMÜN HASTALIKLARI ETYOLOJİSİ

Otoimmün hastalıkların tam etyolojisi bilinmemektedir. Fakat, çeşitli teroriler önerilmiştir. Bunlar, tecrit edilmiş antijenler, oto-reaktif klonların kaçışı, süpresör hücrelerin kaybı, ekzojen antijenleri (patojenleri) ve değişmiş öz antijenleri kapsayan çapraz reaktif antijenleri kapsamaktadır.

Tecrit edilmiş antijen

Lenfoid hücreler gelişimleri süresince bazı self antijenlere maruz kalamamış olabilirler çünkü geç gelişen antijenler olabilir veya özelleşmiş organlarda saklı tutulabilirler (örn: testisler, beyin, göz vb.). Bu antijenlerin bu organlardan travmatik zedelenme veya cerrahi müdahale sonrası dışarıya çıkışı immün cevabı uyarabilir ve otoimmün hastalığı başlatabilir.

Oto-reaktif klonların kaçışı

Timustaki negatif seleksiyon self reaktif hücreleri tam olarak elemine edemeyebilir. Tüm self antijenler timusta sunulamayabilir veya belirli antijenler uygun işlenmeiş ve sunulmamış olabilir.

Regulatör T hücre eksikliği

Bir çok otoimmün hastalıkta daha az regülatör T hücre bulunmaktadır.
 

 

Çapreaz reaktif antijenler

Bazı patojenlerin üzerindeki antijenler konak antijenleri ile çapraz reaksiyon verebilen determinantlara sahip olabilir ve bu determinantlaraı karşı oluşan immün cevap efektör hücrelerin veya antikorları doku antijenleriyle etkileşime girmesine yol açabilir. Streptekokal enfeksiyon sonrası nefrit ve kardit, sifiliz süresince görülen antikardiolipin antikorları ve Klebsiella ile ankilozan spondilit arasındaki ilişki bu tür çapraz reaksiyonlara örnektir.

TANI

Otoimmün hastalıkların tanısı, semptomlara ve doku ve hücrelerdeki antijenlere karşı antikorların (ve/veya çok erken T hücreleri) tespiti ile yapılmaktadır. Doku/hücre antijenlerine karşı oluşan antikorlar immünofloresans yöntemi ile tespit edilebilmektedir. Soluble antijenlere karşı oluşan antikorlar ELISA veya radyoimmünoassya ile tespit edilebilir. Bazı durumlarda, biyolojik/biyokimyasal testler kullanılabilir (graves hast, pernisiyöz anermi vb.)

TEDAVİ

Otoimmün hastalıkların tedavi amacı,vücudun enfeksiyonlara karşı savaş kabiliyetinin devamını sağlabilecek bir şekilde semptomların azaltılmasını ve otoimmün cevabın kontrol altına alınmasını kapsamaktadır: antienflamatuat (kortikosteroid) ve immünosüpresif ilaç tedavisi (siklofosfamit, azotioprin, siklosporin)v şuanki tedavi yöntemleridir. Çeşitli yeni tedavi yöntemleri ileri araştırmalarla uygulanmaktadır: anti-TNF alfa tedavisi artritlerde, toleransın indüklenmesi için oral yolla antijen verilmesi, anti-idiotip antikorlar, antijen peptitler, anti-IL-2 reseptör antikorları, anti-CD4 antikorları ve anti-TCR antikorları örnek olarak verilebilir.

OTOİMMÜN HASTALIK MODELLERİ

Otoimmün hastalık çalışm aları için birçok deneysel ve doğal hayvan modelleri bulunmaktadır. Deneysel modeller, deneysel atoalleriji ensefalitler, deneysel troiditler, adjuvan indüksiyonlu artrit ve benzerleri kapsamaktadır. Doğal oluşan modeller arasında ise NZB farelerinde hemolitik anemi, NZB/NZW (BW), BXSB ve MRL farelerde sistemik lupus eritematosus ve obez farelerde diabet modelleri yer almaktadır.
 

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Thursday, March 31, 2016
Page maintained by Richard Hunt