BỆNH NHIỄM TRÙNG

 

MIỄN DỊCH HỌC – CHƯƠNG MƯỜI MỘT
ĐÁP ỨNG VỚI KHÁNG NGUYÊN: XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN
GIỚI HẠN MHC VÀ VAI TRÒ CỦA TUYẾN ỨC

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam
 

 

 

 

MỤC TIÊU GIẢNG DẠY

So sánh các kháng nguyên được nhận biết bởi TCR và BCR.
Miêu tả các con đường xử lý kháng nguyên nội sinh và ngoại sinh.
Thảo luận về giới hạn MHC tự thân trong trình diện kháng nguyên cho các tế bào T
Mô tả các tế bào trình diện kháng nguyên chính.
So sánh sự trình diện kháng nguyên thông thường và siêu kháng nguyên.
Thảo luận về vai trò của chọn lọc dương tính và âm tính trong tuyến ức để tạo ra các tế bào T giới hạn MHC tự thân.

TỪ KHÓA

Kháng nguyên nội sinh
Con đường xử lý kháng nguyên lớp I
Proteosome
Chất vận chuyển
Kháng nguyên ngoại sinh
Con đường xử lý kháng nguyên lớp II
Chuỗi bất biến
Giới hạn MHC tự thân
Chọn lọc dương tính
Chọn lọc âm tính

 

Hình 1
Con đường trình diện kháng nguyên nội sinh thông qua MHC lớp I. Một ví dụ về kháng nguyên protein của virút được tạo ra trong tế bào sau khi nhiễm.
 

Các tế bào B và T nhận biết nhiều kháng nguyên khác nhau với những cách thức khác nhau. Các tế bào B sử dụng kháng thể bề mặt tế bào như là một thụ thể và đặc hiệu tương tự như các kháng thể mà nó tiết ra sau khi hoạt hóa. Tế bào B nhận biết các kháng nguyên sau đây ở dạng hòa tan:

• Protein (cả hai loại: quyết định KN nguyên hình dáng và quyết định KN đã biến tính hoặc đã bị phân giải)
• Acid nucleic
• Polysaccharid
• Một số chất béo
• Hóa chất nhỏ (hapten)

Ngược lại, đa số các kháng nguyên mạnh của các tế bào T là các protein, và chúng phải được phân cắt thành các mảnh và được nhận biết trong phức hợp MHC trình diện trên bề mặt tế bào có nhân, kháng nguyên không phải ở dạng hòa tan. Các tế bào T được chia nhóm theo chức năng và theo các lớp của phân tử MHC liên kết với các đoạn peptid của protein: các tế bào T trợ giúp chỉ nhận biết những peptid kết hợp với phân tử MHC lớp II, và các tế bào T gây độc tế bào chỉ nhận biết những peptid kết hợp với phân tử MHC lớp I.


XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

Sự xử lý và trình diện kháng nguyên là một quá trình xảy ra bên trong tế bào dẫn đến phân cắt (sự phân giải protein) các protein, kết hợp các mảnh protein với các phân tử MHC, và biểu lộ của các phân tử peptid-MHC ở bề mặt tế bào, nơi chúng có thể được nhận biết bởi các thụ thể nằm trên một tế bào T. Tuy nhiên, con đường hình thành sự kết hợp của các đoạn protein với các phân tử MHC khác nhau đối với MHC lớp I và II. Các sản phẩm của phân tử MHC lớp I trình diện các sản phẩm thoái hóa có nguồn gốc từ protein trong bào tương của tế bào (nội sinh). Các phân tử MHC lớp II trình diện các mảnh peptid có nguồn gốc từ các phân tử protein ngoại (ngoại sinh) được đặt trong một khoang nội bào.

Xử lý và trình diện kháng nguyên trên tế bào biểu lộ MHC lớp I

Tất cả các tế bào có nhân biểu lộ MHC lớp I. Như trong Hình 1, các protein được phân cắt trong bào tương bởi proteosome (một phức hợp các protein có hoạt tính phân giải protein), hoặc bằng protease khác. Sau đó các mảnh peptid được vận chuyển qua màng của mạng lưới nội chất bởi các protein vận chuyển (gen của các protein vận chuyển và một số thành phần của proteosome nằm trong khu phức hợp MHC). Sự tổng hợp và lắp ráp chuỗi nặng và beta 2 microglobulin của MHC lớp I xảy ra trong mạng lưới nội sinh chất. Chuỗi nặng của MHC lớp I, beta2 microglobulin và peptid hình thành một phức hợp ổn định rồi được vận chuyển đến bề mặt tế bào.
 

Xử lý kháng nguyên và trình diện trên tế bào biểu lộ MHC lớp II

Tất cả các tế bào có nhân biểu lộ MHC lớp I, nhưng chỉ một nhóm nhỏ tế bào biểu lộ thêm MHC lớp II, trong đó bao gồm các tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Các APC chủ yếu là các đại thực bào, tế bào đuôi gai (tế bào Langerhans), và các tế bào B. Sự biểu hiện của các phân tử MHC lớp II được cảm ứng bởi gamma-interferon như trong trường hợp của đại thực bào.
Protein ngoại sinh được đưa vào trong tế bào bởi quá trình thực bào và được phân cắt thành các mảnh bởi các protease trong một endosom được thể hiện trong Hình 2. Các chuỗi alpha và beta của MHC lớp II được tổng hợp, lắp ráp trong mạng lưới nội sinh chất, và đi qua bộ máy Golgi và trans-Golgi để đến endosom và các mảnh peptid được hình thành từ các protein ngoại sinh có thể liên kết với các phân tử MHC lớp II, rồi cuối cùng được vận chuyển đến bề mặt tế bào.
 

Các khía cạnh quan trọng của xử lý và trình diện KN

• Hai con đường hoạt hóa và trình diện khác nhau và mỗi con đường đều kích thích quần thể tế bào T một cách hiệu quả nhất để loại bỏ loại kháng nguyên đó.

Các virút tái tạo ở bào tương của các tế bào có nhân và sản xuất các kháng nguyên nội sinh có thể được liên kết với MHC lớp I. Bằng cách tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh này, tế bào T gây độc tế bào giúp kiểm soát sự lây lan của virút.

Vi khuẩn chủ yếu cư trú và nhân lên ở ngoài tế bào. Bằng cách bắt và tiêu diệt ở bên trong tế bào và tạo ra kháng nguyên ngoại lai có thể liên kết với các phân tử MHC lớp II, các tế bào T trợ giúp Th2 có thể được hoạt hóa để hỗ trợ các tế bào B sản xuất kháng thể chống lại vi khuẩn, làm hạn chế sự tăng trưởng của các vi sinh vật này.
Một số vi khuẩn phát triển nội bào bên trong túi của các tế bào như các đại thực bào. Trong viêm tế bào T hỗ trợ Th1 giúp đỡ hoạt hóa các đại thực bào để tiêu diệt các vi khuẩn nội bào.

• Những mảnh protein của bản thân hoặc không phải của bản thân liên kết với các phân tử MHC của cả hai lớp được biểu lộ ở bề mặt tế bào.

• Nơi mà mảnh protein gắn vào là các đường rãnh của phân tử MHC có bản chất hóa học.
   

GIỚI HẠN MHC TỰ THÂN

Để một tế bào T có thể nhận biết và đáp ứng với một kháng nguyên protein ngoại lai, trước tiên nó phải nhận ra MHC của các tế bào trình diện kháng nguyên là MHC của bản thân. Điều đó được gọi là giới hạn MHC tự thân. Các tế bào T hỗ trợ nhận biết kháng nguyên được trình diện bởi MHC tự thân lớp II, trong khi đó tế bào T gây độc tế bào lại nhận ra kháng nguyên trình diện bởi MHC lớp I. Quá trình mà các tế bào T bị giới hạn nhận biết các phân tử MHC tự thân diễn ra ở trong tuyến ức.

Bằng thực nghiệm, người ta chứng minh giới hạn MHC tự thân đối với tương tác tế bào T-APC và đối với tương tác tế bào T gây độc-MHC được thể hiện trong Hình 3 và 4, một cách tương ứng.
 

Lưu ý: Trong trường hợp tương tác MHC II-TCR với một peptid được xử lý thông thường, sự nhận biết các peptid trên các phân tử MHC đòi hỏi có các phân đoạn alpha V, alpha J, beta V, beta D và beta J của TCR này. Tương tác như vậy xảy ra ở tần suất thấp. Trong trường hợp tương tác MHC II-TCR với một siêu kháng nguyên chưa qua xử lý, chỉ có một vùng beta V được nhận biết. Rõ ràng điều này sẽ xảy ra ở một tần suất cao hơn nhiều.
 

TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

Có ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chính, đó là tế bào có tua (đuôi gai), các đại thực bào và tế bào B. Ngoài ra, một số các tế bào khác có biểu lộ các phân tử MHC lớp II (ví dụ, các tế bào biểu mô tuyến ức) có thể hoạt động như các tế bào trình diện kháng nguyên trong một số trường hợp. Tế bào có tua (đuôi gai) được tìm thấy ở da và các mô khác, chúng ăn kháng nguyên bởi ẩm bào và vận chuyển đến các hạch bạch huyết và lách. Tại hạch bạch huyết và lách các tế bào này phân bố chủ yếu trong vùng tế bào T. Tế bào đuôi gai là các tế bào trình diện kháng nguyên hiệu quả nhất và có thể trình diện kháng nguyên cho các tế bào T trinh tiết. Hơn nữa, chúng có thể trình diện các kháng nguyên nội bào đã được gắn lên phân tử MHC lớp I hoặc lớp II (trình diện chéo), mặc dù con đường chủ yếu để trình diện kháng nguyên là qua phân tử MHC lớp II. Loại tế bào thứ hai trình diện kháng nguyên là đại thực bào. Những tế bào này ăn kháng nguyên bằng cách thực bào hoặc ẩm bào. Các đại thực bào trình diện kháng nguyên cho các tế bào T trinh tiết không có hiệu quả, nhưng lại rất tốt trong việc hoạt hóa tế bào T nhớ. Loại thứ ba của tế bào trình diện kháng nguyên là tế bào B. Các tế bào này liên kết với các kháng nguyên thông qua kháng thể bề mặt của chúng và bắt kháng nguyên theo cơ chế ẩm bào. Giống như các đại thực bào, các tế bào này không có hiệu quả như tế bào đuôi gai trong trình diện kháng nguyên cho tế bào T trinh tiết. Các tế bào B trình diện kháng nguyên rất hiệu quả cho tế bào T nhớ, đặc biệt là khi nồng độ kháng nguyên thấp bởi vì kháng thể bề mặt của các tế bào B liên kết kháng nguyên với một ái lực cao.

TRÌNH DIỆN SIÊU KHÁNG NGUYÊN


Siêu kháng nguyên là những kháng nguyên có thể hoạt hóa đa dòng tế bào T (xem chương kháng nguyên) để sản xuất một lượng lớn các cytokin có thể có hiệu ứng bệnh lý. Các kháng nguyên phải được gắn với các phân tử MHC lớp II và trình diện cho các tế bào T, nhưng kháng nguyên không cần phải được xử lý. Hình 5 so sánh các kháng nguyên thông thường và siêu kháng kháng nguyên được trình diện với các tế bào T như thế nào. Trong trường hợp của một siêu kháng nguyên, protein nguyên vẹn liên kết với các phân tử MHC lớp II và một hoặc nhiều vùng Vβ của TCR. kháng nguyên này không bị gắn vào rãnh peptide phân tử MHC lớp II hoặc vào vị trí liên kết của TCR với kháng nguyên. Vì vậy, bất kỳ tế bào T nào mà sử dụng một Vβ đặc biệt trong TCR của nó sẽ được kích hoạt bởi một siêu kháng nguyên, kết quả là một số lượng lớn các tế bào T được hoạt hóa. Mỗi siêu kháng nguyên sẽ liên kết với một bộ vùng Vβ khác nhau.

 

ĐÀO TẠO Ở TUYẾN ỨC

Cả hai loại tế bào Th và Tc bị gới hạn bởi MHC tự thân. Ngoài ra, tế bào T thường không nhận ra kháng nguyên tự thân. Làm thế nào để tạo ra các tế bào T giới hạn MHC tự thân và tại sao các tế bào T tự phản ứng không được hình thành? Sự tái tổ hợp ngẫu nhiên của VDJ trong tế bào T dẫn đến hình thành những tế bào T có khả năng nhận biết MHC không tự thân và một số tế bào T nhận biết MHC tự thân. Đó là vai trò của tuyến ức để đảm bảo rằng chỉ những tế bào T đi ra ngoại vi là loại có MHC giới hạn tự thân và không thể phản ứng với kháng nguyên bản thân. Các tế bào T có chức năng ở ngoại vi có để nhận biết kháng nguyên ngoại lai đã gắn với MHC tự thân, bởi vì các tế bào APC hoặc tế bào đích trình diện kháng nguyên ngoại lai liên kết với MHC tự thân. Tuy nhiên, một cá thể không cần tế bào T có chức năng ở ngoại vi để nhận biết kháng nguyên (tự thân hoặc ngoại lai) liên kết với MHC ngoại lai. Đặc biệt một cá thể không muốn chức năng tế bào T ở ngoại vi có thể nhận ra kháng nguyên tự thân liên kết với MHC tự thân vì chúng có thể làm tổn thương đến các mô bình thường, khỏe mạnh.

Nhờ kết quả của sự kiện tái tổ hợp ngẫu nhiên VDJ xảy ra trong các tế bào T chưa trưởng thành ở trong tuyến ức mà các TCR được sản xuất có đầy đủ tính đặc hiệu. Các quá trình trong tuyến ức sẽ xác định sự đặc hiệu TCR được giữ lại. Có hai bước tuần tự được thể hiện trong Hình 6. Trước tiên, các tế bào T mà có khả năng liên kết với các phân tử MHC tự thân được biểu lộ bởi tế bào biểu mô vỏ tuyến ức thì được giữ lại. Đó là chọn lọc dương. Những tế bào nào không liên kết MHC tự thân thì sẽ bị chết theo chương trình. Do đó, tế bào T có một TCR nhận biết MHC tự thân tồn tại. Tiếp theo, những tế bào T mà có khả năng liên kết với các phân tử MHC tự thân kết hợp với các phân tử tự thân được biểu lộ bởi các tế bào biểu mô tuyến ức, tế bào đuôi gai và các đại thực bào thì sẽ bị tiêu diệt. Điều này được gọi là chọn lọc âm. Những tế bào không liên kết MHC tự thân thì được giữ lại. Sau hai bước đó, tế bào T có một TCR nhận biết MHC tự thân và kháng nguyên ngoại lai được sống sót. Mỗi tế bào T còn sống sau lựa chọn âm và dương trong tuyến ức và được đưa ra ngoại vi vẫn giữ được thụ thể tế bào T đặc hiệu của mình.

Khi chọn lọc âm và dương diễn ra trong tuyến ức, các tế bào T còn non cũng biểu lộ kháng nguyên CD4 hoặc CD8 trên bề mặt của chúng. Ban đầu các tế bào tiền T đó đi vào tuyến ức là CD4-CD8-. Trong tuyến ức nó sẽ trở thành CD4+CD8+ và khi chọn lọc âm và dương xảy ra, một tế bào sẽ trở thành CD4+ hay CD8+. Việc trở thành tế bào CD4+ hay CD8+ phụ thuộc vào loại phân tử MHC nào có mặt trên tế bào. Nếu một tế bào CD4+CD8+ được trình diện bởi phân tử MHC lớp I, thì CD4 giảm biểu lộ và nó trở thành một tế bào CD8+. Nếu một tế bào được trình diện bởi các phân tử MHC lớp II, thì CD8 giảm biểu lộ và trở thành một tế bào CD4+ (Hình 7).


CHỌN LỌC ÂM TÍNH Ở NGOẠI VI

Chọn lọc âm và dương ở tuyến ức không phải là quá trình có hiệu quả 100%. Hơn nữa, không phải tất cả các tự kháng nguyên có thể được biểu lộ trong tuyến ức và dẫn đến một số tế bào T tự phản ứng có thể ra ngoại vi. Như vậy, có những cơ chế bổ sung được tạo ra để loại bỏ tế bào T tự phản ứng ở ngoại vi và điều đó sẽ được thảo luận trong chương dung thứ.

CHỌN LỌC DÒNG TẾ BÀO B

Vì các tế bào B không bị giới hạn MHC nên nó không cần phải lựa chọn dương tính. Tuy nhiên, chọn lọc âm tính của các tế bào B là bắt buộc (ví dụ, loại bỏ các dòng tự phản ứng). Điều này xảy ra trong quá trình phát triển tế bào B trong tủy xương. Tuy vậy, chọn lọc âm tính của các tế bào B không quan trọng như đối với các tế bào T, vì trong hầu hết các trường hợp tế bào B cần sự giúp đỡ của tế bào T để trở nên hoạt hóa. Như vậy, nếu một tế bào B tự phản ứng không ra được ngoại vi sẽ không được hoạt hóa do thiếu tế bào T giúp đỡ.

 

 Hình 7
Các tế bào tiền thân ở tuyến ức có CD4-CD8- trở thành các tế bào dương tính với cả CD4+ và CD8+, chúng biểu lộ các chuỗi alpha và bêta của các thụ thể tế bào T (TCR) ở một mức độ thấp. Chọn lọc dương xuất hiện dành cho sự tương tác với các phân tử MHC-I hoặc MHC-II tự thân ở biểu mô vùng vỏ của tuyến ức. Phần lớn các tế bào này không được chọn và chết theo chương trình. Các tế bào còn lại hình thành hai dòng, một là mất đi kháng nguyên CD4 và tương tác với MHC-I hoặc hai là mất kháng nguyên CD8 và tương tác với MHC-II. Các tế bào tự phản ứng sau đó được loại bỏ do kết quả của sự tương tác của chúng với các tự kháng nguyên peptid được trình diện bởi các tế bào nằm trong phần chuyển tiếp giữa vùng vỏ và tủy, và vùng tủy của tuyến ức.

 

Trở về phần Miễn dịch của Vi khuẩn học và Miễn dịch học online

This page last changed on Monday, September 18, 2017
Page maintained by Richard Hunt