INFECTIOUS DISEASE

ANGLISHT

 

VIROLOGJI – KAPITULLI I NËNDË
KEMIOTERAPIA ANTI-VIRALE

Dr Richard Hunt
Professor
University of South Carolina School of Medicine

Përktheu:
Profesor Kristaq Bërxholi
Virolog - Fakulteti i Mjekësisë  Veterinare
Departamenti i Lëndëve Paraklinike
Tiranë  - Shqipëri 

SPANJISHT

E-MAIL DR BERXHOLI

OBJEKTIVAT E TË MËSUARIT

Të sqarojë që mediakamentet  që janë aktualisht përdoren  si agjentë antiviralë dhe të përcaktojë  se përse ata janë agjentë efektivë. Do të diskutohet gjithashtu dhe mënyra e veprimit  të tyre.

•  të interferojë me funksionin virus-specifik (ose sepse funksioni tek virusi është unik ose funksionet e ngjashme të bujtësit janë më pak të ndjeshëm kundrejt medikamentit)
•  të interferojë me funksionin qelizor, kështu që virusi nuk mund të replikohet. Për të qënë specifik, medikamenti antiviral duhet të vrasë vetëm qelizat e infektuara me virusë. Kjo bëhet duke kufizuar aktivitetin tek qelizat e infektuara.

Një medikament ideal duhet të jetë:

•  I tretshëm në ujë
• Stabil në rrymën e gjakut
• Të merret lehtë nga qelizat

Një medikament ideal NUK duhet të jetë:

• Toksik
• Karcinogjenik
• Alergjenik
• Mutagjenik
• Teratogjenik

Toksiciteti i një preparati antiviral mund të jetë i pranueshëm në rast se nuk ka alternativë tjetër të tillë si, për shëmbull, në tërbimin symptomatik ose në ethet hemorragjike

Pra një medikament i mirë duhet të jetë më shumë toksik për virusin se sa për qelizën bujtëse. Ne e masim selektivitetin mbi bazën e indeksit terapeutik të medikamentit.

 Efektiviteti i medikamentit duhet te kete një T.I. prej 100-1000 ose më tepër.

Me anti-bakterialët, ne duhet të gjejmë thëmbrën e Akilit të virusit. Kjo do të jetë një enzimë që është e vetme tek virusi, kështu që medikamenti nuk është toksik për qelizën bujtëse.

Më poshtë është një listë e virusëve që njifen se kodojnë për enzimat e tyre. Midis enzimave të tjera janë: proteazat, enzima mRNA kaping, neuraminidazat, ribonukleazat, kinazat dhe enzimat e xhveshjes.
 

Cikli jetësor i virusit përbëhet prej disa stadesh të tillë si lidhja në sipërfaqe të qelizës, replikimi, sinteza e proteinës etj dhe të gjitha këto stade mund të jenë target i medikamenteve anti-viralë. Midis stadeve të ciklit jetësor që janë target nga agjentët terapeutikë potencialë janë:

• Ngjitja e virusit në sipërfaqe të qelizës, ndoshta si rezultat i konkurencës me një receptor viral specific .
• Futja brënda vezikulave intraqelizore (endozomat)
• Zhveshja e virusit (humbja e proteinës veshëse, fuzioni i membranës së lipideve me endozomë/lyzozomë). Shënim: ambienti endozomë/lyzozomë është acid dhe inhibimi i acidifikimit të këtij ambient mund të jetë një target i mirë.
• Integrimi i ADN virale në ADN kromozomale të qelizës bujtëse (ku kjo ndodh).
• Transkriptimi i gjenomës për ARN ose ADN e re (polymerazat janë target).
• Transkriptimi i mRNA
• Përpunimi i mRNA (polyadenilim, metylim, kaping, gërshetim)
• Translatimi për proteinën
• Modifikimi post-translacional i proteinave (glykozilimi, fosforilimi, akylimi i yndyrës, proteolizis). Disa prej këtyre janë thelbësore për funksionimin e infektivitetit të pasardhësve viralë.
• Sistemimi i komponentëve brënda gjithë virionit

Ne do të shofim sejcilin prej këtyre stadeve të ciklit jetësor (figura 1) në seksionet që vijojnë.

Nuk ka deri tani medikamente të mira të cilët  të bllokojnë  lidhjen tek receptori të çdo virusi (por shif inhibitorin  e influencës salidazën më poshtë). Megjithatë  mundësitë përfshijnë  përdorimin  e peptides që imiton  receptorin siç është  proteina e tretshme  CD4. Kjo do të lidhë  gp120 të VIH dhe do të bllokojë  lidhjen e tij  tek receptori  në sipërfaqen e qelizës. Megjithatë ka një problem të stabilitetit. Proteina e tretshme dëmtohet shumë shpejt dhe eliminohet nga qarkullimi dhe për këtë arsye nuk arrihet koncentrimi efikas  për një periudhë të nevojshme. Janë bërë  përpjekje për të stabilizuar këtë proces por pak rezultate  janë arritur. Janë bërë përpjekje për të  bashkuar CD4 e tretshme tek toksinat për të vrarë qelizat e ifnektuara, përsëri me sukses të pakët. Në disa raste , CD4 e tretshme mund të bëjë virus shumë më infektiv në studimet laboratorike.  Nuk është ende e qartë përse ndodh kjo, porse një shpjegim i mundshëm mund të jetë  që lidhja tek gp120 shkakton një ndryshim konformacional  në këtë të fundit duke i dhënë  atij një afinitet më të lartë  për ko-receptorin që është i rëndësishëm, së bashku me antigjenin CD4,  në infektimin e qelizave nga VIH (shif kapitullin VIH,  seksionin 7). Është gjithashtu e mundur që CD4 e tretshme  të lidhet  tek gp120 dhe të nxisë fuzionin.

PRO 542 është një formë  tetramerike e antigjenit të tretshëm CD4 gjenetikisht e fuzionuar  tek një imunoglobulinë për të shtuar stabilitetin. Kjo proteinë e CD4-imunoglobulinë e fuzionuar përmban domenet D1 dhe D2 të CD4 së njeriut  dhe regjionet konstantë të zinxhirëve të rëndë dhe të lehtë të IgG2 të njeriut. Ajo ka  afinitet të lartë për gp120. 

Që VIH të infektojë një qelizë, ai duhet  të lidhet si tek antigjeni CD4 dhe tek ko-receptori, një receptor kemokine. Receptorët e kemokinës lidhin kemokinat  dhe këto mund të bllokojnë  lidhjen e gp120 të VIH. Derviatet e një kemokine të tillë  (RANTES)  kanë qënë përdorur si agjentë për të bllokuar lidhjen e virusëve. Përveçse për tu lidhur tek receptori i kemokinës CCR5, këto derivate, janë pro-inflamtore dhe kemiotaktikë për leukocitet, por këto cilësi mund të reduktohen  nëpërmjet modifikimit kimik  në terminalin N. Derivate të  kemokinave janë antagonist të shkëlqyer  të lidhjes së VIH  dhe mund të mbrojnë  majmunët që janë ekspozuar kundrejt  VIH nga vagina.  Janë prodhuar gjithashtu antitrupat monoklonalë anti ko-receptorë për të bllokuar lidhjen e virusit. Tjetër drejtim është  përdorimi i peptideve  që janë analoge për sekuencat  transmembranore  të ko-receptorëve, ku këto shkatërrojnë  ndërveprimin midis shtatë  helikeve  alfa transmembranore  të ko-receptorit të proteinës.

AMD-3100
Emri kimik: 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane, 1,1'-(1,4-phenylenebis(methylene))bis-, octahydrochloride

Përveçse ngjan me peptide për të shkatërruar  ndërveprimin VIH-ko-receptor, janë prodhuar dhe disa molekula të vogla inhibitorësh. Për shembull, AMD3100/JM-3100 duket se lidhet tek vendi i ligandit të ko-receptorit të njohur  si CXCR4 (fuzinë) dhe blokon ndërveprimin midis CXCR4 dhe lopit  V3 të gp120.

FUSIONI I MEMBRANËS  VIRALE TË QELIZËS BUJTËSE

AgJentËT QË BLLOKOJNË  FUZIONIN  E VIH ME QELIZËN BUJTËSE NËPËRMJET NDËRVEPRIMIT  ME GP41

Enfuvirtide
Emër tjetër: DP-178, pentafuzide, T-20, Fuzeon^®.

Peptidet që rrjedhin  nga  gp41 mund të bllokojnë infeksionin, ndoshta nga bllokimi i ndërveprimit të  gp41 me proteinat e membranës së qelizës gjatë fuzionit ose  nga stopimi i ndryshimeve konformacionale  që rezultojnë  nga bashkimi i dy molekulave të gp41 dhe të asaj që është e nevojshme për fuzionin. Enfuvirtide (Fuzeon) është një  peptide  prej  36 amino acidesh që korespondon  tek mbetjet 127-162 të  gp41 dhe bllokon këtë  ndryshim konformacional. Në eksperimentet klinike  është arritur një ulje e nivelit të virusit në plazmë afërsisht deri në  2 shkallë logaritmike. Ky medikament është miratuar  në 2003 por te dhënat e fundit tregojnë për një biovlefshmëri  të ulët  dhe krijimin e mutantëve rezistentë.

Ka një  kavitet  në gp41 që mban  molekula të vogla të inhibitorit. Janë identifikuar se peptidet përmbajnë  D-amino acidet  që i përshtaten  mire këtij  kaviteti dhe bllokojnë fuzionin.

TË TJERA

RFI-641
Emri kimik: 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamoylmethyl-sulfamoyl)-phenylamino]-(1,3,5) triazin-2-ylamino}-biphenyl-2,2"-disulfonik acid

RFI-641 (bifenyl triazine) bllokon  fuzionin e  membranës së virusit  respirator syncycial (VRS) me membranën e qelizës. Kjo duket se ndryshon konformacionin  e proteinës fuzionuese të virusit  dhe është aktive in vivo në disa modele kafshësh. Ajo është  aktive kundrejt  shtameve A dhe B të VRS. Medikamenti është shumë më i mirë se sa  ribovirina (i vetmi medikament me përdorim në rutinë  për trajtimin e VRS) dhe duket se është  virus RS specifik.  Medikamenti aktualisht është abandonuar  për rutinën për shkak të  problemeve toksike  dhe problemeve të marjes. Ai nuk mund të merret  nga goja dhe kështu jepet  si një aerosol, por pacientët e vjetër  nuk përlqejnë   këtë mënyrë problematike të marjes së medikamentit. Ai mund të përdoret tek infantët dhe  derviatet  mund të jenë më pak toksik. 

BMS-433771
Emri kimik: 2H-Imidazo(4,5-c)pyridin-2-one, 1-cyclopropyl-1,3-dihydro-3-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-benzimidazol-2-yl)methyl)-

BMS-433771 është një  inhibitor i fuzionit të VRS. Ai punon nëpërmjet bllokimit  të proteinës virale F-që shkakton fuzionin e membranës dhe është aktiv  kundrejt  grupeve A dhe B të VRS. Ai është efikas kundrejt infeksionit të VRS në dy modele të rodentëve kur përdoret  nga goja, përpara infeksionit dhe mund të jetë i përdorshëm në klinikë.  

XHVESHJA
Zhveshja e virusit (që do të thotë humbja e mbulesës së lipideve të membranës-që kanë virusët ose humbja e proteinave të nukleokapsidës tek virusët pa mbulesë) shpesh ndodh në pH të ulët në endozomë ose lyzozomë, si rezultat i një pH fuzogjen të varur. Shënim: disa virusë nuk kanë nevojë për një ambient acid për fusion dhe fuzionojnë me membranën e plazmës; ky është rasti me herpes virusët dhe VIH gjë e cila të shpie në formimin e syncycieve.
 

Kliko në  imazhin në të majtë për një version rrotullues  të këtij imazhi. Kërkon  Chime plug-in. Merre  Chimen  këtu
Figura 3

Arildoni dhe përbërësit e WIN  
Emri kimik: 4-(6-(2-Chloro-4-methoxy)phenoxy)hexyl-3,5-heptanedione
Arildoni dhe  përbërësit  WIN bllokojnë xhveshjen e pikornaviruseve, të cilët nuk kanë membranë lipidike. Medikamenti ndërfutet  në kanionin  tek proteina  VPI e virusit  dhe bllokon transportin e joneve.   Për më shumë informacion shif kapitullin 10, pjesa 3.

Plekonarili 
Emri kimik: 3-(3,5-Dimethyl-4-(3-(3-methyl-5-isoxazolyl)propoxy)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole
Emër tjetër: Win 63843, Picovir
Ky vepron  njësoj si përbërja e  WIN në atë që ai përshtatet  në xhepin hydrofobik në nukleokapsidë  dhe ndërpret  replikimin  e virusit  nëpërmjet ndalimit  dhe eliminimit  të proteinave të nukleokapsidës  nga ARN. Marrja e përbërjes  nga goja është  me aktivitet të gjërë  kundrejt  një numuri  entero- dhe rhinovirusëve (pikornavirusë) porse reduktimi i zgjatjes së shënjave  është i vogël  dhe ndodh vetëm në disa popullata. Formulat intranazale të pelkonarilit  paraqesin një mënyrë të përshtatashmë të të marrit , krahasuar me  formulimin e mëparshëm  oral.

STRUKTURA MOLEKULARE
Arildone
Pleconaril

Amantadina
Emri kimik: tricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-amine hydrochloride
Emra të tjerë: 1-adamantanamine, amantadine HCl, Symmetrel®, Mantadix®, Amantan®

Rimantadina
Emri kimik: alpha-methyltricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-methanamine hydrochloride
Emër tjetër: alpha-methyl-1-adamantanemethylamine HCl, Flumadine®

Këto orgjinalisht mendohet se janë lyzozomotropik, që mendohet se bllokojnë acidifikimin në vezikulat endocytike dhe lyzozomat. Megjithatë ata aktualisht njifen se veprojnë në një proteinë virale, kanali jonik M2, i cili është inevojshëm për acidifikimin e mbulesës së virusit në endozomë, një proces që duhet të ndodhë përpara zhveshjes së virusit. Këto medikamente mundet që gjithashtu të veprojnë në maturimin e glykoproteinës HA të influencës kështu që virionet pasardhëse janë shumë të dobët nga pikëpamja e infektimit.

Këto medikamente janë mjaft të mirë për profilaksi nga goja kundrejt influencës A (por jo për influencën B). Ata janë një alternativë e mirë për kundrejt vaksinës tek pacientët me system imun të ndrydhur dhe tek të moshuarit. Përveçse kësaj, ata nuk përdoren shumë në vëndet perëndimore. Rimantadina, si profilaktik, ka qënë përdorur në shumë vënde të ish BS. Të dy këta medikamente janë të licensuar për përdorim në USA. Interesi për këta medikamente është rritur për shkak të mundësisë së pandemisë së gripit të shpendëve pasi aktualisht nuk ka vaksinë për këtë tip të influencës (H5N1) dhe kjo kërkon disa muaj, pasi është identifikuar shtami pandemik, që të përgatitet .

Në sezonin e influencës së 2005-2006, 92% shtameve të H3N2 kishin mutacione me rezistencë kundrejt këtyre medikamenteve si ndodhi në 25 % të rasteve me shtamin e H1N1 të testuar. Probleme të ngjashme janë parë në vitet 2006-2007 dhe kështu këto medikamente nuk rekomandohen deri në rënien e përqindjes së rezistencës së tipeve kryesorë qarkullues.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
Amantadina
Rimantadina

Acyclovirfosforilohet së pari nga një kinazë virale  për në acycloGMP dhe mandej  nga kinazat qelizore për  acycloGDP dhe acyclo GTP

Medikamentet më të mirë që ne kemi janë të këtij tipi.

Ata janë selektivë për shkak se:

• Virusi mund të përdorë enzimën e tij për të aktivizuar medikamentin
  dhe/ose
• Polymerazat virale mund të jenë shumë më të ndjeshme kundrejt medikamentit se sa enzimat koresponduese të bujtësit

Substratet e Tymidin kinazës
Timidinë kinaza (figura 6) e herpes simpleksit (dhe të tjerë) virusë lejon që virusi të rritet në qelizat që nuk kanë koncentrim të lartë të acideve nukleikë prekrusorë të fosforiluar. Këto zakonisht janë qeliza që nuk replikojnë genomën e tyre (si p.sh qelizat nervore). Qelizat në qetësi kanë nukleozide të pafosforiluara. Me sjelljen e kinazës së tij, virusi mund të rritet në qelizat që nuk janë në ndarje, nëpërmjet fosforilimit të nukleozideve të qelizës.

Emri i enzimës është një gabim i vogël pasi ajo mund të veprojë në nukleozide të tjera veç timidinës (timidina është substrati më i mirë) që do të thotë se enzima është substrat jo specifik. Kjo është në kundërshtim me timidinë kinazën e qelizës bujtëse e cila është shumë specifike kundrejt timidinës pasi qeliza ka enzima të tjera për të forforiluar nukleozidet e tjera. Kjo mungesë e specifitetit të enzimës virale e lejon atë (enzimën) që të veprojë në nukleozidet-medikamentet analoge dhe ti fosforilojë ato. Enzima e bujtësit, për shkak të specifitetit të lartë të saj, është më pak e mirë se kjo (dhe shpesh nuk fosforilon gjithë medikamentet).

Fakti që enzima virale është mjaft e mirë për fosforilimin e medikamentit ka një avantazh tjetër. Ne mund të japim nukleozide-analoge në një formë të pa-fosforiluar. Kjo është e dobishme pasi është e vështirë që të futësh medikamente të fosforiluar brënda në qelizë, sepse membrana e plazmës ka depërtushmëri të ulët kundrejt komponimeve të fosforiluara, në mungesë të një proteine specifike transporti.

Kështu nevoja për aktivizim kufizon përdorimin e medikamentit kundrejt virusëve me timidinë kinazën e tyre ose që shkaktojnë tek qelizat një mbiprodhim të enzimës endogjene (të cilat, në ras se jemi me fat, aktivizojnë medikamentin në një shkallë pak më të mirë).

Duke i përmbledhur, përdorimi i gjërë i këtyre medikamenteve rezulton nga fakti që:

• ata aktivizohen vetëm nga qelizat e infektuara me virus
• forma e aktivizuar e medikamentit bëhet dhe më specifike si rezultat i të qënit të polimerazës së ADN virale më shumë e ndjeshme kundrejt medikamentit se sa enzima e bujtësit.

Shumica e sintezës së acideve nukleikë që shkaktojnë inhibimin e medikamenteve janë nukleozidet analoge me një bazë sheqeri ose të dyja të ndryshuara. Acycloviri (acycloguanozina) është shëmbulli më i mirë i medikamenteve të tillë dhe përdoret për të trajtuar infeksionet nga herpes virusët. Ai futet në qelizë nëpërmjet membranës së plazmës si formë nukleozide dhe mandej fosforilohet specifikisht brënda në qelizë, në një formë aktive, nga timidinë kinaza e herpes virusit. Mandej ai bllokon sintezën e ADN nëpërmjet bllokimit të polimerazimit; ai është një zinxhir fundor.

 

Modifikimet e sheqerit

Acyclovir/Acycloguanozina
Emri kimik: 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine, acycloguanosine (ACG)
Emër tjetër: Aciclovir (ACV), Zovirax®. (figura 7).

Si dhe është theksuar më sipër, ky medikament është shumë zgjedhës dhe një prej medikamenteve tanë anti-viralë më të mirë. Ai është jo-toksik tek qelizat e painfektuara (me përjashtim të disa disfunksioneve renale) për shkak të mos aktivizimit nga qelizat e painfektuara (sepse medikamenti është substrat i varfër për timidinë kinazën e qelizës specifike). Përveç kësaj, ADN polymeraza e virusit të herpes simpleksit është 10 herë më e ndjeshme se sa ADN polymeraza qelizore. Ky medikament është inhibitor kompetitiv – ai konkuron me dGTP – por ai gjithashtu vepron në tjetër rrugë që është më shumë e rëndësishme . Kur ai gjëndet i përfshirë në ADN, ai vepron si një zinxhir fundor (figura 8). Ai merret nga goja, aplikohet në vënd ose intravenoz.

HSV-1, HSV-2 dhe VZV janë të ndjeshëm nga acycloviri.

Acycloviri është efektiv kundrejt keratitit të shkaktuar nga herpes simpleksi, forma latente e VHS, fshikat e buzëve (H. labialis), herpesin gjenital. Mutantë rezistentë kundrejt Acyclovir janë problem pas një kohe të gjatë përdorimi që duket se janë si rezultat i ndryshimeve në timidinë kinazën ose gjenin e polimerazës.

Ka një formë promedikamenti të acyclovirit të quajtur Valaciclovir ((VACV), Zelitrex®, Valtrex®) i cili është një L- valine ester i medikamentit. Kjo mund të merret nga goja.

Pencicloviri
Emri kimik: 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)guaninë
Emri tjetër: PCV, Denavir®, Vectavir®

Përdoret kundër VSH-1 dhe -2 dhe VZV, Pencicloviri është i njëjtë në veprimin me atë te acyclovirit, që është një zinxhir fundor. Për shkak të patretshmërisë, ai mund të përdoret vetëm si krem në vendin e infektimit.

Famciclovir
Emri kimik: diacetyl ester of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-but-1-yl)-6-deoxyguaninë
Emër tjetër: FCV, Famvir®.

Ky është një promedikament i Penciclovirit dhe është konvertuar në Penciclovir si rezultat i oxidimit dhe hydrolizës të dy grupeve ester. Për shkak të esterifikimit, ai është i tretshëm në ujë dhe mund të jepet nga goja. Ai gjithashtu përdoret kundra HSV-1 dhe -2 dhe infeksioneve të VZV.

STRUKTURA MOLEKULARE
Acyclovir

Ganciclovir
Emri kimik: 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninë
Emër tjetër: DHPG, GCV, Cymevene®, Cytovene® - figura 9

Ky medikament është shumë i ngjashëm me Acyclovirin, ai ka një ekstra -OH. Ai gjithashtu është i përshtatshëm si një pro-medikament i quajtur Valganciclovir i cili është një L-valine ester i Ganciclovir (Valcyte). Valgancicloviri oral ndoshta do të zëvëndësojë Ganciclovirin intravenoz për terapinë dhe parandalimin e infeksioneve të cytomegalovirusit (CMV). Gancicloviri është aktiv kundrejt CMV për të cilën ai është medikament i zgjedhur . Acycloviri ka disa veprime kundrejt CMV në kulturë porse nuk ka gjetur shumë përdorim në terapi të këtyre infeksioneve për shkak të superioritetit të Ganciclovirit.

Ashtu si me Acyclovir, Gancicloviri ka target polymerazën e ADN virale dhe vepron si një zinxhir fundor. Në qelizat e infektuara me herpes virusin, së pari ai fosforilohet nga timidinë kinaza virale dhe mandej nga kinaza e qelizës për të prodhuar formën trifosfo të medikamentit i cili inkorporohet (përfshihet) në brëndësi të fundorëve të zinxhirit të ADN. Megjithatë, CMV nuk enkodon timidinë kinazën. Në vënd, të saj, Gancicloviri fosforylohet nga një protein kinazë e enkoduar tek CMV (UL97) e cila vlerësohet për specifitetin e saj për qelizat e infektuara. Selektiviteti arrihet gjithashtu pasi polimeraza virale ka 30 herë më tepër afinitet për Ganciclovirin se sa për enzimën e bujtësit.

Normalisht, Gancicloviri jepet intra-venoz në sasinë prej 10mg/kg për ditë ose nga goja në sasinë prej 3000mg/ditë. Ai shpesh përdoret për retinitin e shkaktuar tek pacientët e SIDA tek të cilët ka një implant intraocular të njohur si (që është, intravitreal) Vitrasert. Ky përmban 4.5 mg Ganciclovir për terapi të lokalizuar.

STRUKTURA MOLEKULARE
Ganciclovir

Adenosine arabinosida
Emri kimik: 9-beta-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amine
Emri tjetër: Vidarabine, Ara-A - figura 10

Acycloviri dhe Gancicloviri janë fundorë të zinxhirit sepse ata nuk kanë një rreth sheqeri komplet; grupi i përshtatshëm 3’-OH nevojitet të formojë një lidhje fosfodiesterike që mungon gjatë zgjatjes së ADN.  Adenosine arabinoside ka një sheqer komplet por ai më shpesh ai është arabinozë se sa ribozë. Ky medikament ka efekte anësore të rënda dhe përdoret vetëm në sëmundjet potencialisht vdekje prurëse. Përveç kësja ai deaminizohet lehtësisht në gjak  në një formë më pak efektive  e quajtur, ara-hypoxanthine

Zidovudina
Emri kimik: 3′-azido-2′,3′-dideoxythymidine
Emri tjetër: Azidothymidine, AZT, Retrovir®  - figure 11A

Ky medikament është gjithashtu një zinxhir fundor. Ai fosforilohet nga një kinazë qelizore  dhe kështu ai mund të përdoret kundrejt virusëve  pa timidinë kinazën e tyre (si p.sh. VIH). Revers transkriptaza (ARN-dependent ADN polymeraa) është më shumë e ndjeshme kundrejt medikamentit se sa  kundrejt ADN polymerazë –depedent,  ADN  e vlerësuar për specifitetin por që ka shumë efekte të rënda toksike. Ai përdoret si një medikament kundër VIH-tip 1 dhe tip 2 (shif  kapitujt e VIH). Për shkak të përdorimit të ARN polymerazë  II  në sintezën e gjenomës virale  të retrovirusëve  dhe të  nivelit të lartë pauses së mutacionit  të virusit, presioni zgjedhës i prezencës së medikamentit  shkakton  shpejt  shfaqje të mutantëve viralë rezistentë. Të gjithë këta kanë mutacione  në revers transkriptazë. Për shkak të shfaqjes së mutantëve rezistentë AZT  jepet në kombinim me medikamente të tjera.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
AZT

Cidofoviri
Figura 11B

Figura 11C
Egzema vaccinatum tek një djalë me moshë  28 muajsh

Cidofoviri
Emri kimik: 1-[( S )-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]cytosine dihydrate (HPMPC)
Emri tjetër: Vistide® - figura 11B

Cidofoviri është dhe një zinxhir ADN fundor dhe një inhibitor i polimerazës së ADN. Ai është një fosfonat acycklik nukleozid (jo fosfat) në të cilën lidhja C-O-P është një monofosfat nukleozid është zëvëndësuar nga lidhja fosfanate (C-P) duke siguruar një stabilitet enzimatik pauses me gjysëm jete të gjatë.

Medikamenti jepet në formën e një fosfonometoxy-nukleozidi dhe është fosforiluar dy herë në qelizë brënda për të aktivizuar formën difosfat duke përdorur dy kinaza qelizore ( pyrimidine nukleozid monofosfat kinazë dhe pyrimidine nukleozid difosfat kinazë. Kinaza virale nuk është pjesëmarrës, në dallim nga acycloviri i cili jepet si formë nukleozidi dhe fosfati i parë shtohet nga timidinë kinaza virale).

Cidofoviri inhibon ADN polymerazën e një numuri virusësh në koncentrime që janë thelbësisht të ulët se sa nevojitet për të inhibuar ADN polymerazën humane. Ai është aktiv kundrejt herpes virusëve me më pak efekte anësore se Gancicloviri megjithëse ai shfaq nefrotoksicitet dhe një numur efektesh të tjera anësore. Ai duhet të jepet bashkë me probenecid me qëllim për të bllokuar eliminimin tubular renal të medikamentit.

Cidofoviri është sidomos i vlefshëm në trajtimin e cytomegalovirusëve. Përdoret për trajtimin e retinitit të CMV në pacientët me SIDA. Ai mund të jetë i suskesshëm në trajtimin e infeksioneve të herpesvirusëve rezistentë kundrejt acyclovirit. Ai është gjithashtu aktiv kundrejt pox-virusëve, përfshi dhe virusin e e molluscum contagiosum , virusin BK, i cili është një virus i polyoma, dhe adenovirusët. Ai është premtues për trajtimin e pacientëve me system imun të ndrydhur për gastroenteritet e shkaktuar nga adenovirusët, megjithëse nuk janë bërë studime kontrolli si dhe është përdorur si një trajtim ndihmës për shtesë tek HAART në trajtimin e pacientëve të SIDAS me leukoencefalopaty progressive multifokale(PML). Kjo e fundit shkaktohet nga JC, një tjetër virus i polyomës tek njerzit.

Cidofoviri së fundi (Mars 2007) është përdorur (bashkë me medikamentin eksperimental, ST-246) në trajtimin e rastit të eczema vaccinatum në një djalë dy vjeç. Ky është një efekt anësor jo i zakonshëm i vaksinimit me small pox në të cilën virusi në vaksinën e gjallë ka kaluar tek personat të cilët zakonisht janë me sistem imun të ndrydhur. Në këtë rast, për shkak të egzemës, meqënëse virusi është i aftë të futet tek qelizat e lëkurës së pacientit dhe të replikohet, fillimisht shkakton një skuqje të gjërë dhe pastaj fshikëz me një gropëz qëndrore e cila është tregues i infektimit nga vaccinia. Njolla rrethohet tek 50 % e pacientëve nga lëkura e keratinizuar. Megjithëse eczema vaccinatum mund të jetë fatale,pacienti ka dalë pas një qëndrimi prej 48 ditësh në spital.
 

BURIMI WEB
Cidofoviri
Medicinenet

Modifikime të tjera të sheqerit

Dideoxyinosina
Emri kimik: 2′,3′-dideoxyinosine
Emra të tjerë: DDI, Didanosine, Videx® - figura 12

Ky është licensuar për përdorim kundër VIH në pacientët rezistentë kundrejt AZT dhe në trajtim të kombinuar me medikamente së bashku me AZT.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
DDI

Zalcitabina
Emri kimik: 2′,3′-dideoxycytidine
Emri tjetër: Dideoxycytosine, DDC, Hivid®, - figura 13

DDC gjithashtu është licensuar për përdorim me AZT në pacientët e VIH. Përsëri si AZT ai ka një toksicitet të theksuar për shkak të specifitetit të pakët kundrejt polimerazës virale dhe shfaqjes së shpejtë të shtameve rezistentë të VIH.

Stavudina
Emri kimik: 2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxythymidine
Emri tjetër: d4T, Zerit®.

Ky gjithashtu përdoret në terapi të kombinuar, sidomos në rastet e formës së përparuar të VIH.

Lamivudina
Emri kimik: (−)-β-L-3′-thia-2′,3′-dideoxycytidine
Emri tjetër: 3TC, Epivir®, Zeffix®).

Ky është aktiv kundrejt tipeve 1 e 2 të VIH si dhe kundër virusit të hepatitit B. Në të dy rastet ai vepron si një fund zinxhiri gjatë revers transkriptimit. Për VIH, 3TC mund të jepet me AZT në kombinim me medikamentin (Combivir®) ose me AZT dhe Abacavir (Trizivir®).

Abacavir
Emri kimik: (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol succinate
Emri tjetër: ABC, Ziagen®

Emtricitabine
Emri kimik: (−)-β-L-3′-thia-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
Emri tjetër: (−)-FTC, Emtriva®.

Ky është një tjetër bllokues i revers transkriptazës që është aktiv kundër virusit VIH dhe virusit të Hepatitit B.

Tenofovir disoproxil
Emri tjetër: bis(POC)PMPA, Viread®

Tenofoviri është aktiv kundër revers transkriptazës së retrovirusit dhe hepatitit B dhe është një fund zinxhiri. Ai shpesh përdoret në kombinim me lamivudinën dhe një revers transkriptaze bllokuese jo nukleozide, efavirrenz. Ay nuk duhet të përdoret në kombinim me lamivudinën dhe abacavirin.
 

Këto janë analogë të pyrimidinës që janë përfshirë brënda ADN nga ADN polimeraza virale. Ato formojnë një çift bazash jo stabël dhe gabimi në translatim rezulton në protein mutante. Ata janë bllokues kompetitivë të ADN polymerazës virale pas fosforilimit intra qelizor.

Bromovinyl deoxyuridine (Brivudin)
Emri kimik: (E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine, bromovinyldeoxyuridine
Emra të tjerë: BVDU, Zostex®, Zonavir®, Zerpex®.

BVDU përdoret për trajtimin e VHS (tipi 1) dhe VZV. Medikamenti fillimisht fosforilohet nga timidinë kinaza, duke ngritur kështu specifitetin e saj. Ai përdoret në infeksione të ndryshme të VHS dhe VSV përfshi keratitin nga VHS dhe herpesin gjenital. Ai mund të jepet nga goja ose aplikohet në vend.

Iodo-deoxyuridine (Idoxuridine)
Emri kimik: 5-iodo-2′-deoxyuridine
Emra të tjerë: IDU, IUdR, Herpid®, Stoxil®, Idoxene®, Virudox® - figura 14

Ky është i ngjashëm me BVDU dhe tashmë përdoret kryesisht në sy me pika ose si krem në vendin përkatës gjatë keratitit nga VHS.

Trifluorothymidine (Trifluridine)
Emri kimik: 5-trifluoromethyl-2′-deoxyuridine
Emra të tjerë: TFT, Viroptic®. - figura 15

Ky është i ngjashëm për nga mënyra e veprimit me BVDU dhe IDU. Ai gjithashtu aktivizohet nga timidinë kinaza virale. TFT përdoret si krem në vendin përkatës ose me pika në sy për trajtimin e keratitit nga VHS.
 

Inhibitorët jo-nukleozidë të revers transkriptazës (figura 16)

Për shkak të problemeve me AZT dhe analogë të tjerë nukleozidë në trajtimin e VIH, ka interes në rritje në një tjetër drejtim për bllokimin e së njëjtës enzimë, revers transkriptazës. Medikamente alternative mund te jene të dobishëm në terapinë kombinuse pasi ka një kufi të numurit të mutacioneve që revers transkriptaza mund të mbartë pa humbur funksionin. Mutacionet rezistentë kundrejt inhibitorit jo kompetitiv jo nukleozid të revers transkriptazës do të jenë në vend të ndryshëm në enzimë nga mutacioni që prodhon enzima rezistente kundrejt një analogu nukleozid kompetitiv.

Inhibitorët jo nukleozidë janë shumë potentë dhe inhibitorët selektivë të revers transkriptazës që ne kemi punojnë në një koncentrim nanomolar. Ata kanë toksicitet minimal me kulturat qelizore (aktiviteti antiviral në koncentrim 10.000 deri 100.000 herë më të ulët se koncentrimi toksik) dhe janë treguar që punojnë sinergjikisht me analogët nukleozidë të tillë si AZT. Përveç kësaj ata punojnë kundër nukleozidit analog rezistent të VIH. Kështu këta medikamente kanë indeks të lartë terapeutik dhe gjithashtu tregojnë një biopërshtatshmëri të mirë dhe koncentrimet anti virale arrihen pa vështirësi. Ata janë inhibitorë revers transkriptazë jo kompetitivë që shënojnë një xhep allosterik në molekulën e revers transkriptazës.

Nuk është e papritur që këta medikamente target reverstranskriptazë, shfaqin shpejt mutant rezistentë edhe pas vetëm disa pasazheve në kulturën qelizore. Tek pacientët, mutantët rezistentë gjithashtu zhvillohen shpejtë. Për këtë arsye ata janë pak të përdorshëm në monoterapi; Megjikëtë, megjithëse shtamet rezistentë të virusit janë kros rezistentë kundrejt inhibitorëve të tjerë jo nukleozidë, ata nuk janë inhibitorë kundrejt nukleozidëve analogë. Ka gjithashtu disa të dhëna që këta medikamente mund të jenë të aftë të mposhtin rezistencën në koncentrime të larta që duket se është e arritshme.
Tashmë ka një numur të këtyre agjentëve që janë të dallueshëm kimikisht:

Nevirapina
Emri kimik: 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2′,3′-f][1,4]diazepin-6-one
Emra të tjetër: NVP or BIRG-587, Viramune®

Në monoterapinë, ky medikament shkakton në fillim një rënie të numurit të virioneve të VIH, por rezistenca mbetet dhe titri i virusit rritet përsëri në nivele të larta. Ky medikament është aprovuar për terapinë e pacientëve me SIDA.

Delavirdina
Emri kimik: 1-(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-yl-carbonyl)-4-[3-(1-methylethyl-amino)pyridinyl)piperazine monomethane sulfonate
Emër tjetër: Rescriptor®.
Ky është një komponim i bis (heteroaryl) piperazinës. Në terapinë e kombinuar të këtij preparati me AZT deh 3TC, janë vënë re rritje të konsiderueshme të qelizave CD4+. Ata kanë treguar një rezultat premtues në pacientët me një nivel shumë të ulët të qelizave CD4+ që kanë patur përpara trajtimit me AZT. Në kombinim me AZT dhe 3TC, DLV mund të vonojë shfaqjen e rezistencës kundrejt AZT. Medikamenti thithet shpejt. DLV përdoret në kombinim me nukleozidë analogë të tillë si AZT dhe inhibitorë të proteazës të diskutuar më poshtë.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
Nevirapine
Efavirenza

Efavirenz
Emri kimik: (−)6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one
Emra të tjerë: Sustiva®, Stocrin®. Më parë i njohur si DMP-266 - figura 17

Efavirenza që përdoret në kombinim me medikamente të tjera, mund të bllokojë së paku ngarkimin viral gjithashtu inhibitorin e protezës Indinavir në kombinim ekuivalent me inhibitorë nukleozidë revers transkriptazë. Krahasimi i reduktimit të ngarkesës virale me Efavirenz plus AZT plus 3TC, grupi standart i kontrollit është trajtuar me Indianavir plus AZT plus 3TC, kombinimi i Efavirenzës bllokon ngarkesën virale poshtë 400 kopjeve në një raport sinjifikativ më të lartë tek vullnetarët se sa kontrolli gjatë gjithë kohës së shënuar midis javës së 2 dhe javës së 24.

 

Foscarneti

Foscarnet
Emri kimik: trisodium phosphonoformate
Emër tjetër: Foscarnet sodium, Foscavir®, PFA, phosphono acid formik - figura 18

Ky është një inhibitor kompetitiv i ADN polymerazës – ai lidhet tek vendi i pyrofosfatit . ADN viral polymeraza bllokohet në koncentrime nga 10-100x më të ulta se ADN polymeraza qelizore duke dhënë disa selektivitete. Ai përdoret intravenoz për retinitin CMV në pacientët me SIDA dhe në pacientët e tjerë me imunitet të ndrydhur. Ai është i përshtatshëm kur virusi infektues ka fituar rezistencën kundrejt medikamenteve të tjerë të tilla si Acycloviri.

 

STRUKTURA MOLEKULARE
Foscarneti

Isentress (Raltegravir)
Figura 19a

   Ribavirin
Figura 19b

Retrovirusët kopjojnë gjenomën e tyre ARN në ADN duke përdorur revers transkriptazën. ADN mund të mbetet si një provirus cirkular ose mund të integrohet në ADN qelizore. Kjo e fundit është e nevojshme për transkriptimin në ARN mesenxher gjenomike. Kështu integrimi kërkohet për replikimin viral. Integrimi i ADN kryhet nga enzima integrazë e cila është enkoduar në gjenin pol. Nevoja e integrimit për replikim nënkupton që integraza duhet të jetë një medikament target. Së fundmi është aprovuar një integrazë inhibitore specifike.

Raltegravir
Emri kimik: is N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1,6-dihydro-5-hydroxy-1-methyl-2-[1-methyl-1-[[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]-6-oxo-4-pyrimidinecarboxamide krype monopotassiumi.
Emra të tjerë: Isentress® , MK-0518 - figura 19a

Isentress mund të përdoret si pjesë e regjimit HAART kur pacienti është rezistentë kundrejt medikamenteve të tjera të tilla si inhibitorët proteazë. Ai është i krahasuar me Sustiva (Standarti i kujdesit) në HAART përmbi një periudhë prej 24 javë. Më shumë se 80% të këtyre të cilët marrin medikament treguan rënie në gjak të virusit deri në nivelin e zbullimit me vështirësi. Ai nuk është aprovuar për fëmijtë e infektuar me VIH.

INHIBITORËT E SINTEZËS SË ARN

Ribavirina
Emri kimik: 1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
Emra të tjerë: Virazole®, Virazid®, Viramid® - figura 19b

Ky medikament nuk është një pirimidinë ose purinë. Ai bllokon ARN polimerazën e influencës jo kompetitivisht in vitro, por dobët in vivo. Ai mund të veprojë si një analog guanozine dhe bllokon formacionin 5' cap në mARN. Cap normalisht përmban methyl guanozinë. Megjithatë ribavirina njifet se bllokon prodhimin e virusit infektiv të polios dhe ky virus nuk do të ketë një cap methyl guanozinë; kështu që kjo duhet të jetë një mekanizëm alternativë për veprimin e ribavirinës. Ka të ngjarë që ky medikament fut mutacione të shumta në ARN virale duke i dhënë asaj paaftësinë për një cikël të ri infeksioni të qelizës.
 

Një formë aerozoli përdoret kundër VRS (virusit respirator sincicial) dhe medikamenti përdoret intravenoz kundrejt Lyza fever. N.B. Ribavirina mund të kundërshtojë efektin e AZT si është gjetur në disa kombinime fillestare terapeutike kundrejt VIH.

Neplanocin A
Emri kimik: 4-Cyclopentene-1,2-diol, 3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-, (1S,2R,3R)-
Emra të tjerë: dihydropropyl adenine, Vidarabine

Ky medikament, një inhibitor i fuqishëm i S-adenosylhomocysteine hydrolase, mundte që gjithashtu të bllokojë kapimin e inhibitorëve të mRNA. S-adenosylhomocysteine hydrolase ka treguar se vë në veprim aktivitetin antiviral kundrejt pox-, paramyxo-, rhabdo-, filo-, bunya-, arena-, dhe reovirusëve. Ajo gjithashtu interferon me replikimin e VIH nëpërmjet inhibimit të procesit të transaktivizimit Tat.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
Ribavirina

Ribozymat janë molekula ARN që kanë cilësi katalitike midis të cilave është dhe çarja e acideve nukleikë. Heptazyma është një ribozomë që çan ARN e hepatitit C në regjionet me konservim të lartë (nëpërmjet reduktimit të mundësisë të zhvillimit të rezistencës). Ajo njef dhe çan të gjtihë tipet e njohur të hepatitit C, duke ndaluar kështu replikimin viral. Heptazyma nuk përdoret me sukses në provat klinike.
 

INHIBITORËT E SINTEZËS SË PROTEINËS

Pak progres ka në përgatitjen e medikamenteve që inhibojnë sintezën e proteinave virale meqënëse virusët përdorin mekanizmat e translacionit të qelizës bujtëse. Megjithatë është në përdorim një medikament i kësaj klase.

Fomivirsen
Emri kimik: Oligonukleotidet anti-sens
Emra të tjerë: ISIS 2922, Vitravene®.

Fomivirsina është një nukleotide anti-sens që përbëhet prej 21 nukleozidesh që janë fosforotiate të stabilizuara. Ai mund të jepet si një injeksion intra-okular për retinitin CMV. Ai specifikisht hibridizohet tek mARN për proteinën 2 të hershme të CMV duke bllokuar translatimin e tij.

 

INHIBITORËT E PËRPUNIMIT TË PROTEINËS

Inhibitorët proteazës

Shumë virusë duhet të çajnë proteinat që ata bëjnë. Në rastin e glykoproteinave sipërfaqësore, kjo zakonisht kryhet nga proteazat e bujtësit në një rrugë sekretore (p.sh aparati i Golxhit). Në rastin e proteinave të brëndëshme, të tilla si polimerazat ose antigjenët grupo-specifik (GAGs) të retrovirusëve dhe disa virusë të tjerë, ka një proteazë virale që enkodohet në gjenin POL (figura 20).

Janë prodhuar inhibitorë që janë të drejtuar tek vendi aktiv i aspartyl proteazës së VIH, pasi kjo enzimë nuk është e njëjtë për tu njohur nga enzimat proteolitike të bujtësit dhe prandaj inhibitorët duhet të tregojnë specifitet kundrejt proteinave virale. Veprimi i proteazës së VIH është i rëndësishëm kundrejt infektivitetit viral. Tani ne kemi një shpresë për një regjim medikamenti që mund të supresojë pa kufi progresin e sëmundjes.(shif gjithashtu kapitullin medikamenti anti-VIH)

Inhibitorët e proteazës anti VIH janë të gjithë substrate analoge (figura 22). Kur përdoren individualisht ata mund të ndryshojnë duke ulur ngarkesën virale deri në midis një në 30të dhe një në 100të të vlerës fillestare por dozat suboptimale të këtyre inhibitorëve, kur përdoren vetëm, mund të rezultojnë në humbjen e supresionit pas disa muajsh dhe në një grumbullim të mutacioneve të shumta në gjenin e proteazës duke i dhënë kështu nivel të lartë rezistencës medikamentoze. Megjithatë duhet të theksohet që pacientët me suppression të qëndrueshëm nuk zhvillojnë mutacione rezistente. Kjo duket të jetë për shkak se duhet të ruhet replikimi për të zhvilluar të tilla mutacione nën presionin selektiv të medikamentit.

 

 

Saquinavir

Struktura e proteazës së  RSV e lidhur tek një  peptide analoge tek vendi i çarjes së  VIH. Kërkon Chime plug-in.  Merr  Chime here – Kliko tek  thumbnail për të hapur file
Figura 22A

Saquinavir (SQ)
Emri kimik: cis-N-tert-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-2-quinolylcarbonyl-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(4aS–8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide methane sulfonate
Emra të tjerë: Invirase® (hard gel capsules), Fortovase® soft gelatin capsules. (Hoffman-La Roche, figura 21).

Kjo është një gjëndje e kalushme analoge e hydroxyethylamine të vendit të çarjes në një proteinë që njifet nga proteaza e VIH. Ajo është më së paku një bio e përshtatshme e inhibitorëve të proteazës prezente dhe është më pak efektive. Megjithatë, SQ + AZT + ddC redukton vireminë me rritje të qelizave T4 në individët me numur të qelizave T4 prej 50 - 300/mm3.

Ritonavir
Emri kimik: [5S-(5R,8R,10R,11R)]-10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid 5-thiazolylmethyl ester
Emra të tjerë: Norvir® (Abbot Labs).

Ky medikament redukton rastet e përcaktuara me VIH dhe vdekjet nga 58% të krahasuara kundrejt placebo. Ai shkakton të vjella në 25% të pacientëve. Ai përdoret si pjesë e terapisë së trefishtë me aktivitet të lartë antiretroviral(HAART).

Indinavir
Emri kimik: [(1S,2R,5(S)-2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl- -erythro)pentonamide
Emra të tjerë: Crixivan®. (Merk).

Indinavir plus dy medikamente të tjerë anti-RT(HAART)redukton HIV deri në atë nivel që PCR nuk mund të zbulojë virus në 85% pacientëve.

Amprenavir
Emri kimik: 3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(S,2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzene-sulfonamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamate

Emra të tjerë: , Agenerase®, Prozei® (Glaxo)
Ky është një tjetër inhibitor protease që përdoret në terapinë kombinuese HAART

Nelfinavir
Emri kimik: [3S-(3R,4aR,8aR,2′S)]-2-[2′-hydroxy-3′-phenylthiomethyl-4′-aza-5′-oxo-5′-[2′-methyl-3′-hydroxyphenyl)-pentyl]-3-(N-(tert-butyl)-carboxamide)-decahydro isoquinoline methane sulfonateEmra të tjerë: Viracept®.

Lopinavir
Emri kimik: N-(4(S)-(2-(2,6-dimethylphenoxy)-acetylamino)-3(S)-hydroxy-5-phenyl-1(S)-benzylpentyl)-3-methyl-2(S)-(2-oxo(1,3-diazaperhydroinyl)butanamine
Emra të tjerë: ABT-378/r, Kaletra®.

Lopinavir jepet i kombinuar me Ritonavir, një tjetër inhibitor proteaze në raportin 4/1. Përsëri si pjesë e HAART.

Atazanavir
Emri kimik: 1-[4-(pyridin-2-yl)phenyl]-5(S)-2,5-bis-{[N-(methoxycarbonyl)- -tert-leucinyl]amino}-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2-azahexane
Emra të tjerë: CGP 73547, BMS-232632, Reyataz®. (Bristol-Myers Squibb)

Bevirimat
Emri kimik: 3-O-(3′,3′-dimethylsuccinyl) betulinic acid
Emra të tjerë: PA-457 (Panacos Pharmaceuticals)

Inhibitorët e proteazës së përshkruar më sipër janë përgjithësisht inhibitorë të proteazës aspartyl të VIH. Bevirimat është më specifik pasi është pjesëmarrës në maturimin e virusit.

Virusi i sistemuar i VIH budon nga qeliza në një virion infektiv depedent në Pr55Gag, një prekrusor i proteinave Gag. Pr55Gag sistemohet në particelën virale e cila budon nga qeliza dhe në të njëjtën kohë ndodh procesi i maturimit në të cilën proteaza virale çan P55Gag duke gjeneruar disa proteina të vogla duke përfshirë proteinën imaturë të kapsidës, matriks proteinën, nukleokapsid proteinën dhe p6. Proteina immature e kapsidës (p25) çahet duke formuar proteinën mature të kapsidës (p24). Ky process maturimi rezulton nga risistemimi struktural në të cilin formohet korja konike elektron-dense e virionit të pjekur. Bevirimat pengon çarjen që ndodh në maturimin e p25 to p24. Specifikisht, çarja e p25 në p24 ndërpritet, duke rezultuar kështu në formimin e particelave defektive jo infektive.
 

STRUKTURA MOLEKULARE
Indinaviri

Terapitë me aktivitet të lartë  anti-retroviral (HAART)

Terapitë  e kombinuara  (koktail me tre medikamente, HAART) janë shumë efektive dhe mund të reduktojnë ngarkesën virale në pacientin  nën nivelin e zbulueshëm duke nënkuptuar që replikimi i VIH ka ndaluar. Një kokteil i tillë i HAART  përbëhet prej  zidovudine (AZT) , lamivudine (3TC), dy inhibitorë revers transkriptazë  analog nukleozide dhe Indinavir, një inhibitor protease. Nivelet e  ARN  virale përpara trajtimit, të cilat mund të jenë më të larta se  11 millionë kopje për  ml, reduktohen deri në nivele të pazbulueshme brënda disa javëve nga ky kombinim medikamentesh (niveli mund të jetë  më pak se  20 kopie /ml) (figura 23). Të dhënat  tregojnë që NUK ka replikim të virusit në këta pacientë dhe kjo gjëndje e tillë është e qëndrueshme për disa vjet. Kur trajtimi ndalon, virusi rifillon shumzimin për shkak të prezencës së virusit latent në qelizat T të memorjes dhe ndoshta në qeliza të tjera.  

Një tjetër kombinim i trefishtë  medikamenti përbëhet  prej dy analogëve nukleozidë të inhibitorëve të revers transkriptazës (tenofovir, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine) dhe  emtricitabine (2',3'-Dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine) plus inhibitorët jo nukleozidë  të revers transkriptazës, efavirenz (Sustiva).

Shpetësimi me të gjithë këto regjime të komplikuara medikamentesh është i pranueshëm. Komponentët e HAART duhet të merren në kohë të ndryshme,ndonjëherë në mesnatë dhe gjithashtu dhe gjatë ditës me ushqime të ndryshme. Për shembull mos marja e saquinavirit brënda 2 orësh të ngrënies së ushqimit kryesor shkakton  mos thithjen e tij. Nga ana tjetër, Indinaviri duhet të merret me një sasi mjaft të pakët ushqimi. 

Tek pacientët  që nuk marrin  këto tre medikamente për një javë, vrehet një rritje e dukshme e ngarkesës virale. Mos përputhja me terapinë e inhibitorit të proteazës është një problem serioz pasi virusi i ri që shfaqet është rezistent kundrejt inhibitorit që merret dhe gjithashtu rezistent kundrejt inhibitorëve të tjerë të proteazës. Ky është një problem madhor pasi mutantët e rinj rezistentë mund të transmetohet tek të tjerët. Kështu në rast se pacienti njifet që nuk ka vepruar në pajtim, ahere atij apo asaj nuk duhet ti jepet  medikamenti pasi mund të shfaqet rezistenca shumë shpejt dhe ajo mund të përhapet me anën e kontaktit.

Niveli i ARN së VIH  në serum i matur nga PCR pas trajtimit  me  HAART
Figura 23

Mund ne të kurojmë një  infeksion të VIH me terapi mjekësore?

Disa vjet më pare, kjo mundësi ka qënë për të qeshur. Medikamentet e vlefshëm në atë kohë reduktonin ngarkesën virale vetëm në një masë të vogël  dhe një kombinim i dyfishtë  mendohej se ishte aktiv i mirë në rast se ai të shpinte në shtimin e qelizave CD4 prej 50/cu mm dhe ngarkesën virale  e ulte 1.5 logs. Tani këto ndryshime konsiderohen shumë të vogla. Në rast se medikamentet e trefishta merren në rregull  ndalojnë replikimin e VIH tek pacienti dhe ne mund të jemi të aftë të eliminojmë  virusin sapo qelizat në të cilat  ai shumzohet janë  aktivizuar.  Ka të dhëna që kjo mund të jetë e vështirë  sepse egzistojnë rezervuarët latentë  të VIH. Kur një qelizë CD4 lë timusin ajo mund të takojë një antigjen, aktivizohet dhe  për pasojë vdes por një set  i vogël i këtyre qelizave  bëhen qeliza  T të memorjes dhe kthehen në gjendje qetësie. Këto mund të qëndrojnë në organizëm për shumë vjet dhe në rast se ato janë të infektuara me VIH ato do të prodhojnë provirus. Për këtë arsyes këto qeliza formojnë rezervuar për VIH-in tek pacienti. Niveli i infeksionit i këtyre nëndarjeve  qelizash  nuk duket se është i lartë, më pak se 1 në 10.000 prodhojnë ADN latent. Kjo do të thotë që vetëm disa prej 10.000.000 prej 100 trilionë limfocitesh në trup janë të infektuara në mënyrë latente. Por këto mund të persistojnë për dekada dhe ato mund të  mos preken nga terapia  me kombinim të trefishtë. Tek individët që janë trajtuar me këtë terapi të trefishtë  për më shumë se 3 vjet, niveli i qelizave të infektuara në mënyrë latent mbetet i njëjtë (1 në 10.000).  Është interesante që virusët e arkivës  kanë të njëjtën model rezistente  si ata që kanë infektuar pacientin. Kjo do të thotë që në më shumë se 3 vjet ka mundësi që të mos ketë më replikim të VIH. Megjithatë lajmi i keq është që këto qeliza rezervuarë mund të  qëndrojnë për dekada.

   Neuraminidaza e virusit të influencës e bashkuar me  Relenza.    Majtas: Enzima tregohet si zinxhir. Relenza është hapësirë e mbushur. Mbetja e vetme  N-acetyl glucosamine në sejcilin zinxhir të dimerit tregohet si top dhe shkop. Djathtas: Enzima si hapësirë e mbushur tregon inhibitorin në vendin aktiv në një çarje në sipërfaqe të molekulës. 
Figura 25

INHIBITORËT MODIFIKUES TË PROTEINËS

• Glykozilimi
  2-deoxyglucosa dhe D-glucosamina interferojnë me glykozilimin in vitro por, nuk është e papritur që ka pak efekt in vivo. Castanospermina (një produkt natyral që rrjedh nga specia e Australian chestnut) interferon me glykozilimin e VIH dhe të retrovirusëve të tjerë. Kjo shpie në uljen dramatike të sinciciumeve. Interesi për këtë medikament si agjent anti VIH është i pakët.
   
• Fosforilimi
  Nuk janë gjetur medikamente të mira që të jenë target të virusëve nëpërmjet ndryshimit të procesit të fosforilimit të proteinave të tyre.
   
• Sialiditimi (sialidaza)
  Dy glikoproteina janë gjetur në sipërfaqe të virusëve të influencës; hemoaglutinina dhe neuraminidaza (sialidaza). Kjo e fundit ka disa funksione . Ajo lejon virusin të lëvizë nëpër sekrecionet e mukusit në traktin respirator kështu që ai mund të infektojë qelizat e reja. Meqënëse acidi sialik është receptori i virusit të influencës, është e domosdoshme që të hiqet acidi sialik nga sipërfaqia e qelizave të infektuara dhe prej virusit dhe kështu virusi mund të largohet (figura 24). Neuraminidaza është shumë e rëndësishme për përhapjen e virusit nga qeliza në qelizë.

Zanamivir
Emri kimik: 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid, 5-acetylamino-4-[(aminoiminomethyl)amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid
Emra të tjerë: CG 167, Relenza®

Zanamiviri është një agjent antiviral për influencën i publikuar në rastin e 1997. Ai është një inhibitor potent i neuraminidazës virale të virusëve të influencës Tipi A dhe B (figura 25). Ky është i rëndësishëm pasi dhe medikamentet e tjerë të mëparshëm të tillë si rimantadina janë inefektivë kundrejt virusëve të tipit B. Struktura e Zanamivirit është bazuar në strukturën tre dimensionale të neuroaminidazës. Trajtimi i tipeve A dhe B të influencës së marrë nga komuniteti me Zanamivir shkurton zgjatjen e shënjave kryesore nga rreth një ditë në grupin e studimit në tërësi dhe rreth tre ditë në pacientët e sëmurë në rast se medikamenti fillohet herët. Meqënëse asnjë medikament antiviral nuk është aprovuar për trajtimin ose parandalimin e influencës b, Zanamiviri do të mbushë një boshllëk në kontrollin e influencës, pasi tipi B është shkaktar i vetëm i rreth 35% të rasteve. Përveç kësaj ai ka dhe disavantazhe pasi ai kërkohet që të aplikohet si aerosol tek trakti respirator, mënyrë kjo që përbën vështirësi për shumë vetë.

Oseltamivir
Emri kimik: ethyl ester of (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexane-1-carboxylic acid

Emra të tjerë: GS 4104, Ro 64-0796, Tamiflu®
Inhibitori tjetër i neuraminidazës, Oseltamiviri është një acid carbocyclic sialic analog që merret nga goja.

TARGETE TË TJERA
Në ciklin jetësor të retrovirusëve, përcaktimi i proteazës specifike që është e nevojshme për formimin e një particele virale infektive ka patur sukses të veçantë. Në fillim, inhibitorët e revers transkriptazës kanë qënë gjithashtu të suksesshëm porse nukleozidet analoge shkaktojnë efekte anësore të rënda për shkak se ata inhibiojnë ADN polymerazën e bujtësit. Përkundrazi, inhibitorët jo nukleozidë të revers transkriptazës kanë një tregues terapeutik eksellent. Në sejcilin rast, monoterapia të shpie në shfaqjen e shpejtë të mutantëve rezistentë. Shumë targete të tjerë të mundshëm, për ndërhyrjen në ciklin jetësor të virusëve, janë ende në kërkim dhe pa tjetër që qëllimi është specifiteti. Në rastin e retrovirusëve , përveç këtyre medikamenteve të përmëndur më sipër, inhibitorët e integrazës janë studjuar gjërësisht, por asnjë ende nuk është prodhuar për në klinikë si trajtim rutine.
Të tjera të dhëna interesante mund të gjeni në fund të faqes
 

BURIMI WEB

STRUKTURA MOLEKULARE  
Castanospermina

Zanamivir Relenza
Oseltamiviri

Kthehu në seksionin e virologji të Microbiology and Immunology On-line

faqja së fundi e ndërruar në  Monday, February 16, 2015
faqja mbahet nga  Richard Hunt