INFECTIOUS DISEASE

 

İMMUNOLOJİ – BÖLÜM DOKUZ

İMMUN YANIT VE ANTİJEN TANIMADA YER ALAN HÜCRELER

Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Jennifer Nyland, Ph.D
Assistant Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
İzmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
 

TURKISH

FRANCAIS

PORTUGUES

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

ÖĞRETİM HEDEFLERİ

Özgül bağışıklık için gerekli olan moleküller ve hücre etkileşimleri türlerine genel bir bakış sağlamak

Özgül bağışıklık ve ilgili hücreleri tanımlamak
 

  Kılcal damardaki beyaz kan hücresi (lenfosit) ( TEM x16,210)
© Dennis Kunkel Microscopy, Inc. İzniyle kullanılmıştır

GENEL BAKIŞ

Bağışıklık sistemi konağı patojenler ve diğer yabancı maddelerden korumak için gelişmiştir. Kendini yabancıdan ayırt etmesi bağışıklık sisteminin en ayırıcı özelliklerinden biridir. Patojenlerin bulunabileceği iki ana bölge vardır: hücre dışı olarak doku aralıkları ya da konak hücre içi bölgesi; bağışıklık sistemi patojenlerle bu bölgelerde farklı yollarla baş eder. İmmun yanıt patojenlere ve patojenlerin bulunduğu yere göre adapte olsa da patojenlerin birçoğu, konağı patojenden kurtarmaya katkısı olabilecek olan hem antikor ve hem hücre aracılı tepkiye yol açabilirler. Bununla birlikte, patojene karşı savunmada herhangi bir patojen için antikor aracılı ya da hücre aracılı yanıt daha etkili olabilir.

Hücre dışı patojenler

Hücre dışı patojenlere karşı birincil savunmayı yapan antikorlardır ve üç temel yolla çalışırlar:

• Nötralizasyon (Şekil 1a)
  Antikorlar patojenlere ve ya yabancı maddelere bağlanarak, patojenlerin hedefleriyle birleşmesini engelleyebilirler. Örneğin, bakteriyel toksinlere karşı antikorlar toksinlerin konakçı hücreye bağlanmasını önlerler ve böylece toksinleri etkisiz hale getirirler. Benzer şekilde, antikorun virüse ya da bakteriyel patojene bağlanması patojenin kendi hedef hücresine bağlanmasını engeller ve böylece enfeksiyonu veya kolonizasyonu önlerler.
   
• Opsonizasyon (Şekil 1b)
  Antikorun patojene ya da yabancı maddeye bağlanması materyali opsonize edebilir ve fagositik hücrelerle içeri alınımını ve yok edilmesi kolaylaştırır. Fagositik hücrelerin Fc reseptörleriyle etkileşen antikorun Fc kısmı patojenin daha kolayca fagosite olmasını sağlar.
   
• Kompleman aktivasyonu (Şekil 1c)
  Kompleman kaskadının antikorla aktivasyonu bazı bakteri ve virüslerin lizis edilmesine neden olabilir. Ayrıca, kompleman kaskadının bazı bileşenleri (örneğin C3b) patojenleri opsonize eder ve fagositik hücrelerin üstündeki kompleman reseptörleri yoluyla hücre içine alınımını kolaylaştırır.
   

Şekil 1   

B   Bakteri hücresinin opsonizasyonu ve fagositozu

Hücre içi patojenler

Antikorlar konak hücrelerin içine giremedikleri için, hücre içi patojenlere karşı etkisizlerdir. İmmun sistemi bu tür patojenlerle baş etmek için farklı bir yaklaşım kullanır. Hücre içi patojenlere karşı birincil savunma hücre aracılı immün yanıtlardır ve patojenin konak hücerede bulunduğu yere göre (örneğin, sitoplazmada ya da vesiküllerin içinde) yaklaşım farklılık gösterir. Örneğin, virüslerin birçoğu ve bazı bakteriler konak hücrenin sitoplazmasında bulunurlar fakat bazı bakteriler ve parazitler asıl enfekte konak hücrenin endozomlarının içinde yaşarlar. Sitoplazmadaki patojenlere karşı birincil savunmayı sitotoksik T lenfosit (Tc ya da CTL) oluşturur. Bunun tersine, vesiküllerin içindeki patojenlere karşı birincil savunmayı yardımcı T lenfositlerin bir alt grubu oluşturur.

• Sitotoksik T lenfositler (Şekil 2)
  Sitotoksik T lenfositler (CTLs), yüzeylerinde CD8 adında kendine özgü yüzey antijeleri ekspres eden T lenfositlerin bir alt tipidir. Bu hücreler patojenleri, enfekte ettikleri hücrelerin yüzeyinde bulunan antijenlerden tanırlar ve hücreyi öldürürler. Böylece, enfeksiyonun komşu hücrelere yayılmasını engellerler. CTLs enfekte hücrelerin apoptozisini başlatarak öldürürler.
   

•  Th1 Yardımcı T hücreleri (Şekil 3)
  Th hücreleri, yüzeylerinde CD4 adında kendine özgü yüzey antijeleri ekspres eden T lenfositlerin bir alt tipidir. Th hücrelerinin bir alt tipi olan Th1 hücreleri, vesiküller içinde yaşayan hücre içi patojenlere karşı birincil savunmayı oluştururlar. Th1 hücreleri patojenleri, enfekte ettikleri hücrelerin yüzeyinde ekspres edilen antijenlerden tanırlar ve enfekte hücreyi aktifleştirecek sitokinler salgılarlar. Bir defa aktif hale geldikten sonra enfekte hücre patojeni öldürebilir. Örneğin, tüberküloz hastalığına neden olan Mycobacterium tuberculosis bakterisi makrofajları enfekte eder fakat öldürülmez. Çünkü bu bakteri, içinde bulunduğu endozomların lizosomlarla birleşmesini bloke eder. Th1 hücreleri, enfekte olmuş makrofajın yüzeyinde bulunan M. tuberculosis antijenlerini tanıyabilir ve makrofajları aktive eden sitokinler salgılayabilirler. Bir kez aktive olduklarında, lizosomlar endozomlarla bileşirler ve M. tuberculosis bakterisi öldürülür.

İmmun yanıt patojenlere ve patojenlerin nerede bulunduğuna göre adapte olmuş olsa da patojenlerin birçoğu, konağı patojenden kurtarmaya katkısı olabilecek olan antikor ve hücre aracılı her iki tepkiye de yol açabilirler. Bununla birlikte, herhangi bir patojen için antikor aracılı ya da hücre aracılı yanıt patojene karşı savunma için daha etkili olabilir.
 

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ HÜCRELERİ

İmmun sistemin tüm hücreleri kemik iliğindeki hematopoetik kök hücreden oluşurlar ve miyeloid progenitör hücre ve lenfoid progenitör hücre olmak üzere başlıca iki soya ayrılırlar (Şekil 4). Bu iki progenitörler sırasıyla miyeloid hücreler (monositler, makrofajlar, dendiritik hücreler, megakaryositler ve granülositler) ve lenfoid hücreleri (T hücreler, B hücreler ve doğal öldürücü (NK) hücreler) meydana getirirler. Bu hücreler doğuştan gelen bağışıklık sistemi (doğal bağışıklık) ve edinilmiş bağışıklık sisteminin (edinilmiş bağışıklık) hücresel bileşenlerini oluştururlar.

Doğal bağışıklık sistemi hücreleri

Doğal bağışıklık sistemi fagositik hücreler (monosit/makrofajlar ve PMN polimorfonükleer lökositler), NK hücreler, bazofiller, mast hücreleri, eozinofiller ve trombositleri içerir. Bu hücrelerin rolleri daha önce anlatılldı (bakınız doğal bağışıklık). Bu hücrelerin reseptörleri kalıp tanıma reseptörleridir (PRRs) ve patojenlerde bulunan geniş moleküler kalıpları (patojen ilişkili moleküler kalıplar, PAMPS) tanırlar.

Doğal ve kazanılmış bağışıklık sistemiyle bağlantı sağlayan hücreler

Özelleşmiş bir alt tip olan antijen sunan hücreleri (ASH) lökositlerin heterojen bir populasyonudur. Doğal bağışıklıkta önemli rol oynar ve aynı zamanda yardımcı T hücrelerinin (Th hücreleri) aktive olmasına katılarak edinilmiş bağışıklık sistemi için bağlantı görevi görür. Bu hücreler dendritik hücreler ve makrofajlardan oluşur. Antijen sunumu hücrelerinin karakteristik özelliği, hücre yüzey molekülü sentezinin sınıf II MHC molekülleri olarak bilinen majör histokompatibilite kompleksindeki genler tarafından kodlanmasıdır. B lenfositleri doğal bağışıklık sisteminin parçası olarak görülmese de, sınıf II MHC moleküllerini de sentezlerler ve ASH işlevi görürler. Ayrıca, diğer bazı hücreler (örneğin, timic epitel hücreler) sınıf II MHC molekülleri sentezleyebilirler ve ASH olarak işlev görebilirler.

Edinilmiş bağışıklık sistemi hücreleri

Edinilmiş (özgül) bağışıklık sistemini oluşturan hücreler B ve T lenfositleri içerir. Antijene maruz kaldıktan sonra, B hücreleri birincil fonksiyonu antikor üretmek olan plazma hücrelerine diferansiye olurlar. Benzer şekilde T hücreleri, T sitotoksik (Tc) ya da T yardımcı (Th) hücrelerinden herhangi birine diferansiye olabilirler. Yardımcı T hücrelerin Th1 ve Th2 olmak üzere iki çeşidi bulunmaktadır.
B hücreleri, T hücreleri ve bunların alt populasyonlarını birbirinden ayırmak için laboratuvarlarda kullanılan birçok hücre yüzey belirteçleri vardır. Bunlar Tablo 1’de özetlenmiştir.
 

EDİNİLMİŞ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ÖZGÜLLÜĞÜ

Edinilmiş bağışıklık sisteminin özgüllüğü T ve B hücresi üzerinde bulunan antijen reseptörlerine, sırasıyla TCR ve BCR’a bağlıdır. TCR ve BCR benzer şekilde reseptörün her biri bir antijen determinantına özgüdür fakat BCR divalan iken TCR monovalandır (Şekil 5). Bu farklılığın bir soncu olarak B hücreleri antijen reseptörleri antijen tarafından çapraz bağlanabildiği halde, TCR bağlanamaz.
 

Öğretici hipotez

Öğretici hipoteze göre germline’da kodlanan sadece bir tane ortak reseptör vardır ve farklı reseptörler antijeni şablon olarak kullanarak oluşmuşlardır. Her bir antijen kendisine uyması olması için tek ortak reseptörün katlanmış olmasına neden olacaktır. Bu hipotez basit ve ilgi çekici olmasına rağmen protein katlanması (örneğin, protein katlanması, proteindeki aminoasitlerinin sekansı tarafından dikte edilir) hakkında bilinenlerle tutarlı değildir. Ayrıca bu hipotez bağışıklık sisteminin kendini yabancıdan ayırt etme durumuna açıklık getirmemektedir. Ortak reseptörlerin neden öz antijenler etrafında katlanmadığını açıklamamaktadır.

Klonal seleksiyon hipotezi

Klonal seleksiyon hipotezi germline’nın birçok farklı antijen reseptörlerini kodladığını ifade eder- kişinin immun yanıt verebilmesini sağlayacak herbir antijenik determinant için bir antijen reseptörü kodlanmaktadır. Antijen, uygun reseptörü olan hücre klonlarını seçer. Klonal seleksiyon hipotezinin dört temel prensibi:

• Her bir lenfosit bir özgüllükte tek çeşit reseptör taşıyabilir.
• Yabancı bir molekül ile bu moleküle yüksek afinite ile bağlanabilen bir lenfosit reseptörü arasındaki etkileşim lenfosit aktivasyonunu başlatır.
• Aktifleşmiş lenfositten türeyen diferansiye olmuş efektör hücreler, türedikleri parental hücrenin reseptörleriyle aynı özgüllüğe sahip reseptörleri taşıyabileceklerdir.
• Öz molekülleri için reseptör taşıyan lenfositler, lenfosit hücre gelişiminin erken evresinde yok edilirlerr ve bu yüzden olgun lenfositler arasında yokturlar.  

Klonal seleksiyon hipotezi edinilmiş bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığını açıklamada günümüzde genel olarak doğru hipotez olarak kabul edilmiştir. Bu hipotez immun yanıtın birçok özelliğini açıklar: 1) yanıtın özgüllüğü; 2) yanıtın aktivasyonu için gerekli olan sinyal (örneğin, antijen); 3) edinilmiş bağışıklık yanıtındaki gecikmeyi-lag periyodu (hücreleri aktive etmek ve hücre klonlarının genişlemesi için süre gereklidir); 4) kendini yabancıdan ayırt etme.
 

Şekil 6
Sirküle lenfositler periferal lenf dokularında antijenlerle karşılaşırlar
 

Şekil 7
Kemik iliği gibi birincil lenfoid dokularından olan naif lenfositler dalak, lenf nodları gibi ikincil lenfoid dokularına göç ederler. Dendritik hücreler ve tek çekirdekli fagositlerin (monositler) de yer aldığı antijen sunan hücreler (ASH) de kemik iliği kök hücrelerinden türerler. Bu ASH’ler dokulara girerler, antijeni içine alırlar ve T hücreleri ve B hücrelerine sunmak üzere lenfoid dokulara taşırlar. İşlemden geçmiş lenfositler sonra lenfoid dokulardan taşınırlar ve öncelikli olarak enfeksiyonun ve inflamasyonun olduğu bölgede birikirler.
 

LENFOSİT RESİRKÜLASYONU

Herhangi bir antijen reseptörü için az sayıda T ya da B lenfositleri var olduğu için (1/10,000 - 1/100,000), antijen ve uygun lenfositlerin başarılı bir şekilde karşılaşma şansları azdır. Buna rağmen, başarılı karşılaşma ihtimali lenfositlerin ikincil lenfoid organları boyunca tekrar dolaşımıyla fazlasıyla arttırılır. Kandaki lenfositler lenf nodlarına girerler ve lenf nodlarının arasından süzülürler (Şekil 6). Eğer lenf nodlarında bir antijenle karşılaşmazlarsa lenf damarlarından ayrılarak torasik kanal yoluyla kana geri dönerler. Lenfositlerin saatte %1-2 sinin tekrar dolaşıma katıldığı tahmin edilmektedir. Eğer lenf nodlarındaki lenfositler, lenf damarları yoluyla lenf nodlarına taşınmış bir antijenle karşılaşırlarsa, hücreler aktif hale gelir, bölünür ve plazma hücresi, Th ya da Tc hücresi olmak üzere diferansiye olurlar. Birkaç gün sonra efektör hücreler lenf nodlarından lenf damarları yoluyla ayrılırlar ve torasik kanal yoluyla kana geri dönerler ve sonrasında enfekte olmuş doku bölgesinin yolunu tutarlar.

Naif (virjin) lenfositler kandan lenf nodlarına yüksek endoteliyal venüller (HEV) yoluyla girerler. Lenfositlerdeki hedefi bulabilen reseptörler, hücreleri HEV’e yönlendirirler. Lenf nodlarında dendritik hücreler ve ya makrofajlar tarafında lenf nodlarına taşınan antijen ile uygun antijen reseptörü taşıyan lenfositler karşılaşırlar. Aktivasyondan sonra lenfositler hücrelerin lenf nodlarınından ayrılıp dolaşıma tekrar girmesini sağlayan yeni reseptörler eksprese ederler. Aktifleşmiş lenfositler üzerinde bulununan reseptörler, enfeksiyon bölgesinin yakınındaki endotelyal hücrelerin üzerinde ekspres edilen hücre adhezyon moleküllerini ve enfeksiyon bölgesinde üretilen ve aktive hücrelerin çekimine yardımcı olan kemokinleri tanırlar (Şekil 7).
 

BAĞIŞIKLIK: SPESİFİK VE SPESİFİK OLMAYAN ARASINDAKİ FARKLILIKLAR

Spesifik olmayan (doğal, doğuştan, doğuştan gelen)

• Antijene maruz kalma öncesinde sistem mevcuttur
• Antijenler arasında ayrım yoktur
• Antijene maruz kaldıktan sonra sitokinlerin etkisiyle artıtılabilir

Spesifik (kazanılmış, edinilmiş)

• Antijen tarafından tetiklenir
• Antijen tarafından geliştirilir
• İnce ayrım gösterir

Spesifik bağışıklık sisteminin en ayırt edici özelliği bellek ve özgül (kendinden olmayanları tanıması) olmasıdır.

• Edinilmiş bağışıklık sistemi mikrop ya da yabancı maddeyle her karşılaşmada hatırlar, bu yüzden sonraki karşılaşmalar giderek daha etkili savunma mekanizmalarını tetikler.
   
• Spesifik immun yanıt özgül olmayan bağışıklığın koruyucu mekanizmasını kuvvetlendirir, yönlendirir ya da bu mekanizmaları antijen girişi yerine odaklar ve böylece yabancı antijenlerin daha iyi ortadan kaldırılmasını sağlar.
   

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ HÜCRELERİ

Bağışıklık sistemindeki hücre çeşitlerinin hepsi kemik iliğinden köken alırlar.
 

  Fibroblast Tümor/Kanser Hücrelerine Saldıran İnsan T-lenfositi (SEMx4,000)
© Dennis Kunkel Microscopy, Inc. İzniyle kullanılmıştır

  Bir monosit (sol) ve iki nötrofili gösteren periferik yayma
© Bristol Biomedical Image Archive İzniyle kullanılmıştır

  Monosit, giemsa ile boyanmış periferal periferik yayma
© Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection İzniyle kullanılmıştır

  Eozinofil, giemsa ile boyanmış periferal periferik yayma
© Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection İzniyle kullanılmıştır

  Büyük Lenfosit, giemsa boyanmış periferal periferik yayma
 © Dr Peter Darben,Queensland University of Technology clinical parasitology collection İzniyle kullanılmıştır

Nötrofil, giemsa boyanmış perferal periferik yayma
© Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection İzniyle kullanılmıştır

T lenfositler (pre-T hücreleri) ve granülosit (nötrofil)
© Dennis Kunkel Microscopy, Inc. İzniyle kullanılmıştır

Hemopoietik kök hücreden türeyen iki ana soy vardır:

• Lenfoid soy

T lenfositler (T hücreler)
B lenfositler (B hücreler)
Doğal katil hücreler (NK hücreler)

 

• Miyeloid soy

Monositler, makrofajlar
Langerhans hücreleri, dendritik hücreler
Megakaryositler
Granülositler (eozinofiller, nötrofiller, bazofiller)

 

 

Klonal Seleksiyon Klonal seleksiyon hipotezinin dört temel prensibi:

Her bir lenfosit yegane özgüllüklü tek bir çeşit reseptör taşıyabilir

Yabancı bir molekül ile bu moleküle yüksek afinite ile bağlanabilen bir lenfosit reseptörü arasındaki interaksiyon lenfosit aktivasyonunu başlatır

Aktifleşmiş lenfositten türeyen diferansiye olmuş efektör hücreler, türedikleri parental hücrenin reseptörleriyle aynı özgüllüğe sahip reseptörleri taşıyabileceklerdir

Öz molekülleri için reseptör taşıyan lenfositler, lenfosit hücre gelişiminin erken evresinde yok edilirler ve bu yüzden olgun lenfositlerin arasında bulunmazlar

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, İMMÜNOLOJİ Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Sunday, March 27, 2016
Page maintained by Richard Hunt