INFECTIOUS DISEASE

ENGLISH

 

İNSAN İMMUNYETMEZLİK VİRUSU
ANTİ-HIV KEMOTERAPİ
EK III

Dr Richard Hunt
University of South Carolina School of Medicine

Çeviren. Prof. Dr. Selçuk Kaya
 

BU BÖLÜM ÇEŞİTLİ KISIMLARINDA SONRAKİ BÖLÜME GİTMEK İÇİN YUKARIDAKİ NEXT >> düğmesini kullanın

VİROLOJİ SEKİZİNCİ BÖLÜME DEVAM İÇİN TIKLAYINIZ BURAYA

DİĞER HIV VE AIDS BÖLÜMLERİ İÇİN LİNKLER BU sayfanın alt kısmında
 

Azidotimidin (AZT) 1987 yılında monoterapi olarak kullanıma girmiştir. AZT’nin hastaların yaşam süresine katkısı çok az olmuştur. Günümüzde kullanılan yüksek derecede etkili antiretroviral tedavi (HAART) olarak adlandırılan üçlü kombinasyon tedavilerinin keşfine kadar son yirmi yıl içerisinde Anti-HİV ilaçlar konusunda büyük gelişmeler elde edilmiştir. HAART, HİV ile enfekte hastalarda görülen semptomları baskılayıp, yaşam sürelerini uzatsa da; beraberinde büyük yan etkileri de getirmiştir. Ayrıca, bu ilaçlar vücudun bazı bölümlerine zayıf oranda geçmektedirler (örneğin; beyin), toksiktirler ve dirençli mutantların seçilmesine neden olabilirler. Vücudun farklı bölgelerinde farklı dirençli mutantlar ortaya çıkabilir. Bu ilaçlar HİV replikasyonunu hedef aldıkları için, ön entegrasyon kompleksleri üzerine ve latent enfekte T lenfositlerine entegre olan provirüsler üzerine etkileri yoktur. Sonuç olarak, anti HİV ilaçlar HİV enfeksiyonunu daha kolay kontrol edilebilir bir hastalık yapmış olmasına rağmen, henüz kür sağlanamamıştır ve tedavi konusunda yeni yaklaşımlara oldukça ihtiyaç vardır.

HIV YAŞAM DÖNGÜSÜNDE MÜDAHALE EDİLEBİLECEK AŞAMALAR

Viral enfeksiyonlar ile mücadelede kemoterapötik ajanların geliştirilmesi için çalışılırken, virüsün yaşam döngüsünün konak hücreyi öldürmeden kesilebilmesi önemlidir. Virüsler birçok sentez reaksiyonu için konak hücrenin metabolik süreçlerini kullandığından bunu başarmak zordur. Özgüllük elde edebilmek için, virüse özgü süreçler tanımlanmalıdır. Eğer ajan konak hücrelerine toksik ise, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerin öldürülüyor olması gerekmektedir. HİV birçok hücresel süreci kullanırken, kendisine özgü olan hayati işlevleri de vardır ve bunlar ilaç tasarımında başarı ile kullanılmıştır. HİV replikasyon döngüsünün bazı aşamaları kemoterapötik ilaçlar için hedef olabilir. Replikasyon döngüsündeki aşamalar aşağıda özetlenmiştir:

• Yüzey reseptörlerine bağlanma

• Viral ve konak hücre membranının füzyonu

• Nükleokapsidin soyulması

• RNA’nın DNA’ya revers transkripsiyonu

• Konak hücre genomuna DNA provirüsün entegrasyonu

• Replikasyon (Konak DNA polimerazı)

• Transkripsiyon (Konak RNA polimeraz II’si)

• Konak hücre çekirdeğine RNA bağlanması (Konağa ait ve viral faktörler)

• Viral proteinlerin translasyonu

• Viral poliproteinlerin proteolizi (Konak hücre golgi cisimciğindeki proteaz Gp160’ı işler, viral proteaz gag ve pol’u işler.)

• Gp160 glikozilasyonu

• Viral proteinlerin fosforilasyonu

• Gag yağ açilasyonu

• Konak hücre membranına virüsün montajı

• Tomurcuklanma

• Tomurcuklanmadan sonra viral partikülün olgunlaşması

İtalik olarak yazılan aşamalar virüse özgü olduklarından ilaçlar için uygun hedeflerdir.
 

Son yıllara kadar ancak birkaç ilaç için HİV’e karşı toksik olmayan konsantrasyonlarda yeterli etki elde edilerek ileri araştırmalar için izin alınabilmiştir. Etkin ajanlar T4 lenfositler, nöral hücreler, makrofajlar, epitelyal hücreler gibi hücrelerdeki virüse etki edebilmeli ve hastalarda virüsü ortadan kaldırabilmelidir.

Çoğu ajanın virüsid etkiden ziyade virüstatik etkisi bulunmaktadır. Ancak virüsün en azından bazı bireylerde nihai eradikasyonunu sağlayabilecek yeni yaklaşımlara dair umutlar mevcuttur. Bununla birlikte, HİV ile enfekte dinlenen bellek T hücrelerinin yavaş temizlenmesi yüzünden bu eradikasyonun hiçbir zaman sağlanamayacağına dair büyük şüpheler de bulunmaktadır.

Şu anda virüsü ortadan kaldırmak için kullanılan kemoterapötik yaklaşım HAART veya üçlü ilaç tedavisidir:
 

VİRAL GENOM TRANSKRİPSİYON İNHİBİTÖRLERİ

Tek sarmallı RNA genomu, retrovirüslere özgü olan revers transkriptaz enzimi ile çift sarmallı DNA’ya transkripte edilir. Revers transkripsiyon; ökaryotik hücrelerin normal fonksiyonu olmadığı gibi anti HİV ilaçlar için önemli bir hedeftir ve ilk anti HİV ilaç olan azidotimidin (AZT) bunun bir örneğidir.

Nukleozid Reverz Transkriptaz İnhibitorleri

Revers trankriptaz enziminin aktif bölgesine bağlandıkları için bu enzimin kompetitif inhibitörleridirler. Buna ek olarak DNA zincir sonlandırıcısıdırlar. Revers transkriptaz enzimi tarafından nükleotidler gibi tanınırlar ve DNA içine dahil edilirler. Bununla birlikte; genellikle tam bir tamamlayıcı deoksiriboz halkası içermezler ya da şeker halkalarının 3. karbonunda hidroksil grubu bulunmaz. Bu nedenle, fosfodiester bağı oluşturulamadığı için oluşan polinükleotide yeni nükleotidlerin eklenmesini engellenir. Bu kompetitif revers transkriptaz inhibitörlerinin ilki AZT’dir. Bu kategorideki bileşiklerin DNA zincir sonlandırıcısı olmaları bölünmeyen hücreler için sorun değildir ancak eritroid hücreler, spermatozoa, immün sistem hücreleri ve barsak hücreleri gibi hücreler için sorun teşkil etmektedir. AZT’nin revers transkriptaz enzimine konak hücre DNA polimerazına göre çok daha yüksek afinitesinin olması kısmen özgüllük sağlar, ancak aynı zamanda hücresel enzimleri de inhibe ederek ciddi yan etkilere yol açar.

HİV’e karşı çeşitli revers transkriptaz inhibitörleri onay almıştır. Hepsinin çeşitli yan etkileri bulunmaktadır.
 

.

From NIH-NIAID

Azidothimidin - AZT

Zidovudine, Retrovir®

AZT, plasebo kontrollü bir çalışmaya tabi tutulan tek nükleozid inhibitörüdür. İlk anti HİV ilaç olarak kullanıma girdiğinde, hastaların CD4 sayısı <500 hücre/mm3 olduğunda kullanılmaktaydı. AZT, AİDS ile ilişkili fırsatçı enfeksiyonların başlangıcını geciktirmektedir. Ancak kontrollü bir çalışmada, asemptomatik hastalarda AZT kullanımının 3 yıllık sağkalım üzerine bir etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Yapılan büyük bir çalışmanın sonuçlarının 1993 yılı Nisan ayında yayınlanmasından önce, AZT monoterapisi “vasat-ancak hiçbir şeyden daha iyi bir tedavi” olarak tanımlanmaktaydı. Nisan 1993 sonrası AZT hakkında “enfekte sağlıklı insanlarda hastalığın yavaşlatılması veya ömrün uzatılmasında önemli bir fayda sağlamadığı” şeklinde fikir birliği oluştu (Concorde çalışması Fransa/İngiltere. Lancet).

Sinsityum oluşturmayan virüsler sinsityum oluşturan virüslere dönüştüğünde, klinik olarak ilerlemede gecikme olur. Ne yazık ki, AZT virüsün sinsityum oluşturan formuna karşı çok az etkilidir.

Bununla birlikte, AZT HİV’in perinatal geçişini önlemede son derece etkilidir. AZT monoterapisinin ve benzeri uygulamaların sonucu olarak, HİV’in perinatal geçişi ABD’de önemli ölçüde azalmıştır. Tedavi edilmemiş bir hastada anneden bebeğe HİV geçiş riski % 25 ile % 35 arasında değişmektedir. Anne ve bebeğin AZT tedavisi riski % 26’dan % 8’e indirebilir. AZT/3TC ve üçlü tedaviler bu riski çok daha fazla azaltır. Günümüzde perinatal tedavi için tercih edilen ilaç nevirapindir.

AZT, konak hücre DNA sentezine de müdahelede bulunduğundan, aşağıda belirtilen ciddi yan etkilere neden olmaktadır:

• Anemi (eritroid prekürsör hücrelerde DNA sentezini inhibe ettiği için)

• Nötropeni (nötrofillerde DNA sentezini inhibe ettiği için)

• Miyopati (kas ağrıları)

AZT aynı zaman diğer ilaçlar ile de etkileşime girer, d4T (Stavudin, Zerit) ile birlikte alınmamalıdır. Ayrıca metadon AZT kan seviyesini arttırarak daha belirgin yan etkilere neden olabilir.

AZT monoterapi olarak kullanıldığında hızlı bir şekilde direnç gelişir.
 

Dideoksinozin - DDI

Didanosine, Videx®

DDI revers transkriptazın güçlü bir inhibitörüdür ancak AZT’ye üstün değildir. 4 aydan daha uzun süre AZT kullanımı olan veya AZT’yi tolere edemeyen hastalar için onaylanmıştır. Revers transkriptaza özgü olmadığından bu ilaç da konak hücre DNA sentezine etki edebilir. Yan etkileri arasında şunlar yer alır:

• Periferik nöropati: Hastaların yaklaşık beşte birinde görülür. Genellikle ilaç kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Ancak ilacı kullanmaya devam eden hastalarda kalıcı olabilir.

• Pankreatit: yaklaşık % 7 oranında görülür ve ölümcül olabilir.

• Laktik asidoz

Stavudin

D4T, Zerit®

Stavudin de bir revers transkriptaz inhibitörü olarak aşağıdaki gibi yan etkilere yol açmaktadır:

• Periferik nöropati
• Pankreatit
• Lökopeni (kemik iliğinde de hücre bölünmesi kesintiye uğradığı için)
• Özellikle ilerlemiş HİV hastalığı olanlarda kombinasyon tedavisinde kullanılmaktadır.

Dideksoysitidin - DDC

Hivid®, zalcitabine

Üç orjinal nükleozid inhibitörünün en etkili olanı DDC’dir. CD4 sayısı < 300 hücre/mm3 olan ve klinik durumlarında belirgin kötüleşme olan hastalarda AZT ile birlikte kullanımı için onay almıştır. Artık üretimi yapılmamaktadır.
 

Abakavir

Ziagen®

Abakavir sülfat (sentetik karbosiklik nükleozid) yukarıdaki ilaçlara göre çok daha az toksiktir. Bulantı, baş ağrısı gibi daha hafif yan etkileri vardır.

Tenofovir

Viread®, bis-POC PMPA

Tenofovirin de ana yan etkileri bulantı ve baş ağrısıdır.

 

Neden revers transkriptaz inhibitörleri tam olarak işe yaramaz?

Nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin hiçbiri günümüzde monoterapi olarak kullanılmamaktadır. HAART rejiminin bir parçası olarak kombinasyon tedavilerinde kullanılmaktadırlar. Başlangıçta viral yükü % 50-90 oranında azaltırlar, ancak uzun dönemde yeterli ilaç seviyesinin devamını sağlamak zordur. Altı ay ile bir yıl içinde bu ilaçlara karşı direnç gelişir ve bu durum uzun bir süre önce enfekte olan hastalarda daha hızlı bir şekilde gerçekleşir. Bunun nedeni virüsün daha çeşitli formlarına sahip olmalarıdır. Revers transkriptaz enziminde meydana gelen mutasyonlar direncin gelişmesine yol açar. Bu mutasyonların nedeni virüsün oldukça hızlı prolifere olması ve konak hücre polimeraz II enzimi ile proofreading aktivitesinin yapılmamasıdır.
 

Tenofovir uyuşturucu bağımlılarında HİV enfeksiyonunu önler

Uyuşturucu bağımlıların ortak iğne kullanması sonucu bulaşan HİV enfeksiyonu ABD’deki olguların yaklaşık % 8’ini, tüm dünyadaki olguların yaklaşık % 10’unu oluşturmaktadır. Doğu Avrupa’da olduğu gibi diğer birçok ülkede de uyuşturucu bağımlılarında görülen yeni enfeksiyonların oranı yükselmektedir. Tayland’da 2400 uyuşturucu bağımlısı ile yapılan bir çalışmada, tenofovir ile profilaksi uygulamasının enfeksiyonu % 49 oranında azalttığı gösterilmiştir. Tenofoviri düzenli olarak kullanan uyuşturucu bağımlılarında (Kan tenofovir düzeyinin tespiti ile belirlenmişlerdir.) ise enfeksiyon oranı % 74 azalmıştır.
Amerika Birleşik Devletleri’nde homoseksüel erkekler ile yapılan benzer bir çalışmada, Truvada (Tenofovir ve emtrisitabin,-bir başka nükleozid analoğudur.) tedavisinin günlük düzenli olarak kullanımı, olgularda enfeksiyonu önlemede % 90 etkili bulunmuştur.

 

Non Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri

Non nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, enzimin aktif bölgesi dışındaki bir bölgesine bağlanırlar. Bu yüzden de non kompetitif inhibitörlerdir.

HİV tedavisinde AZT ve diğer nükleozid analogları ile karşılaşılan sorunlar, revers transkriptaz enzimini inhibe eden başka yaklaşımlara yönelmeye yol açmıştır. Kombinasyon tedavilerinde alternatif ilaçlar faydalı olabilir, çünkü revers transkriptaz enziminin fonksiyonunu kaybetmeden taşıyabileceği mutasyonların bir sınırı vardır. Açıktır ki, non kompetitif non nükleozid analoglara karşı dirence yol açan mutasyonlar, kompetitif nükleozid analoglarına karşı dirence yol açan mutasyonlardan farklı bir bölgede oluşacaktır. Dirençli virüs suşları, diğer non nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine karşı çapraz dirençli olmalarına rağmen, nükleozid inhibitörlere karşı dirençli olmayacaklardır.

Beklendiği gibi, bu ilaçlar revers transkriptaz enzimini hedef aldıkları için, hücre kültürlerinde sadece birkaç pasajdan sonra bile dirençli mutantlar hızla ortaya çıkar. Bu nedenle monoterapide dar kullanım alanına sahiptirler.

Bu ilaçlar elimizdeki en güçlü ve en seçici inhibitörlerdir. Nanomolar konsantrasyonlarda etki etmektedirler. Nükleozid analoglarının aksine, hücre kültürleri ile yapılan testlerde minimal toksik etkiye sahip oldukları gösterilmiştir (Antiviral aktiviteleri, sitotoksik etkilerinin görüldüğü konsantrasyonlardan 10.000 ile 100.000 kat daha düşük konsantrasyonlarda görülmektedir.). Ayrıca AZT gibi nükleozid analogları ile sinerjistik etkilerinin oldukları gösterilmiştir. İnsanlarda kullanıldıklarında bazı toksik etkilere yol açmaktadırlar.

Bu ilaçlar nükleozid analoglarına karşı dirençli HİV enfeksiyonunda etkindirler. Yüksek terapötik indekse ve iyi biyoyararlanıma sahip oldukları için anti viral konsantrasyonları kolaylıkla elde edilebilir.
ABD’de onaylanan 3 çeşit non nükleozid revers transkriptaz inhibitörü bulunmaktadır. Bunlar nevirapin, delavirdin ve efavirenzdir.
 

Nevirapin

NVP, Viramune®, BIRG-587

Monoterapide nevirapin başlangıçta viral yükte hızlı bir düşüş sağlar ancak hızla direnç gelişir ve virüs titreleri tekrar artmaya başlar. İlacın kanda yüksek konsantrasyonlarının sağlanmasının bu konuda kısmen yararı olabilir. HİV ile enfekte bebek ve çocukların tedavisi için nevirapinin pediatrik süspansiyon formu FDA tarafından onaylanmıştır.

Yan etki olarak hastaların yaklaşık dörtte birinde deri döküntüsüne neden olur. Daha ciddi ve çok daha nadir görülen Steven Johnson Sendromu ile ilişkili döküntüler de görülebilir, ölüm ile sonuçlanabilir. Buna ek olarak, bazı olgularda ölümcül olabilen karaciğer hasarına yol açabilir.

Nevirapin, erişkinlerde kombinasyon tedavisi için onaylanmıştır.
 

Piridinon türevleri (L-697,661)

AZT ile kombinasyon tedavileri ile ilgili yapılan çalışmalar, direncin ortaya çıkışında bir gecikme sağladıklarını göstermiştir. Ancak direnç gelişimi engellenememiştir. Ortaya çıkan umutsuz sonuçlar nedeniyle bu ilaçlar geliştirilmemiştir.
 

Delavirdin

Rescriptor®, Bis (heteroaryl) piperazine compounds, DLV

Kombinasyon tedavilerinde (AZT ve 3TC ile) delavirdinin kullanılması CD4 sayılarında önemli artışa yol açar. Daha önce AZT tedavisi almış olan ve çok düşük CD4 sayısı olan hastalarda umut vaat eden sonuçlar elde edilmiştir. DLV, AZT ve 3TC ile kombine edildiğinde AZT’ye karşı direnç gelişimini geciktirir. Emilimi hızlıdır. Bu ilaç AZT gibi nükleozid analogları ve aşağıda ele alınan proteaz inhibitörleri ile kombinasyon tedavilerinde kullanılır.
En büyük yan etkisi, hastaların yaklaşık dörtte birinde görülen deri döküntüsüdür.

Atervidin de delavirdine benzer bir ilaçtır ancak artık üretilmemektedir.
 

Efavirenz

DMP266, Sustiva®, Stocrin®

Tedavi alanındaki önemli gelişmelerden birisi de efavirenzin 12. Dünya AİDS Konferansı’nda açıklanan faz 3 çalışma verileridir. Diğer ilaçlar ile kombine tedavide kullanıldığında, indinavirin nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile kullanımında olduğu kadar viral yükü baskılamaktadır. En dikkat çekici sonuç; efavirenz + AZT + 3TC kombinasyonu ile indinavir + AZT + 3TC’nin viral yükü baskılama konusunda karşılaştırmasının sonuçlarıdır. Efavirenz kombinasyonu kullanılan grupta, gönüllülerin büyük bir kısmında, 2 ile 24 hafta arasındaki tüm ölçümlerde viral yük 400 kopyanın altında ölçülmüştür.

Yan etkileri arasında deri döküntüsü, bulantı, baş dönmesi, ishal, baş ağrısı ve uykusuzluk vardır. Hastaların az bir kısmında ciddi psikiyatrik sorunlar görülür. Sıçanlarda teratojenik olan bu ilaç, gebe kadınlarda önemli sorunlara yol açabilir. Hamilelik sırasında özellikle 1. trimestrda bu ilaç kullanılmamalıdır.
 

 

Nükleozid Analogları ile Yapılan Kombinasyon Tedavileri

AZT ve benzeri analogların kullanıma girmesinden sonra, bu ajanlar anti HİV ajanlar olarak yeterli olamadıkları için yeni tedavi yolları aranmıştır. Bunun nedeni bu ajanların yan etkileri ve aşağıda belirtilen özellikleridir:

• Uzun dönemde viral yükü baskılamada yetersiz kalmaları

• Yaşam süresine katkılarının olmaması

• Yüksek oranda dirençli mutantların oluşmasına yol açmaları

AZT’nin sağkalım üzerine etkisi yoktur. Nükleozid inhibitörlerinin kombinasyonları daha etkilidir. Başlangıç değerine göre plazma HİV RNA düzeylerinde yaklaşık % 10 oranında azalma sağlarlar ve bunu 2 yıla kadar sürdürebilirler. Bu durum hastalığın ilerlemesini geciktirir, ancak önlemez.

Mutasyon oranı

Her zaman olduğu gibi, RNA virüslerinin mutasyon sorunu devam etmektedir ve ilaçlara dirençli virüs suşlarının hızla çoğalmasına neden olmaktadır. HİV ile enfekte bir kişide, günde yaklaşık 10.3 X 109 viryon üretilmektedir. Bunların 5.7 saatlik yarı ömürleri vardır ve 104 baz çiftlik bir HİV RNA genomunda her replikasyon döngüsünde baz başına 3 x 10-5 sabit mutasyon oranı vardır. Bu demektir ki; her nükleotidde günde en az 1 mutasyon meydana gelmektedir.
Enfekte bireylerde serokonversiyondan bir yıl sonra HİV RNA kararlı durum konsantrasyonu (102 ile 107 kopya/ml arasında) oluşmuş olur. Bu seviye T4 hücrelerinin hangi oranda kaybedildiğini, immün sistemin yıkım oranını ve hastalığın seyrini öngörmeye yardımcı olur. Viral yükün ihmal edilebilir düzeylere baskılanması önemli bir klinik başarıdır. Bununla birlikte eğer çoğalma hızı da baskılanırsa dirençli mutantların oluşup çoğalması da baskılanacaktır. Çünkü mutasyon oluşması için çoğalma gereklidir.
 

PROTEAZ INHIBITORLERİ

Proteaz inhibitörlerinin keşfedilmesi ile birlikte, hastalığın ilerlemesinin engellenerek bu hastalığın kontrol edilebilir bir hastalık olacağı yönünde umutlar oluşmuştur. Viral yük, bu hastalığın ilerlemesinde anahtar rol oynar. Bu yüzden hastalığın kombinasyon tedavileri ile kontrol edilebileceği düşünülmektedir.

Birçok aspartil proteaz inhibitörü geliştirilmiştir. Ancak sadece birkaç tanesi onay almıştır. Hepsi substrat analoğudur. Viral proteaz enziminin aktif bölgesine bağlanan taklitçi peptidlerdir. Bir diğer ilaç grubu da dimerik aspartil proteazlardır. Proteaz inhibitörleri tek başlarına kullanıldıklarında viral yükü başlangıç değerinin 1/30 ile 1/100’üne kadar düşürebilirler. Ancak suboptimal dozlarda kullanıldıklarında, birkaç hafta veya birkaç ay içinde viral baskılanma ortadan kaybolur. Proteaz geninde çoklu mutasyonlar oluşarak ilaç direncinin gelişmesine yol açar. Ancak viral baskılanma devam eden hastalarda mutasyon oluşmaz. Çünkü mutasyonların oluşabilmesi için ilaç baskısı altındayken replikasyonun devam ediyor olması gerekmektedir.

 

Sakinavir

SQ, Invirase® Fortovase® - Hoffman-La Roche

Hidroksietilamin geçiş bölümleri analoğu olup HİV proteaz enziminin ayrılma bölgesine etki eder. Mevcut proteaz inhibitörleri içinde en az biyoyararlanıma ve en az etkiye sahip olanıdır. Kombinasyon tedavisinde kullanılmaktadır (HAART). Klinik çalışmalarda, T4 hücre sayısı 50-300/mm3 olan hastalarda SQ + AZT + ddC tedavisinin viral yükte azalmayı ve T4 hücre sayısında artışı sağladığı gösterilmiştir. Daha önce AZT tedavisi alan hastalarda SQ + ddC tedavisi diğer ilaçlara göre anlamlı olarak etkin bulunmuştur. Hastaların az bir kısmında bulantı, ishal ve mide rahatsızlıkları gibi yan etkiler görülür.

 

Ritonavir

Norvir® - Abbot Labs.

Tek başına ritonavir, plasebo ile karşılaştırıldığında AİDS tanımlayıcı hastalıklarda ve ölümde % 58 oranında azalma sağlar.

Yan etkileri nedeniyle tolere etmek güç olduğu için bu ilaç günümüzde nadiren kullanılmaktadır. Genellikle diğer proteaz inhibitörlerinin kan düzeyini arttırmak için kullanılır. Bu amaçla kullanıldığında tedavi dozlarından çok daha az dozu yeterli olur ve bu dozlarda çok daha az yan etki görülür. Ritonavir hastaların % 25’inde bulantıya neden olur. Diğer yan etkileri arasında ishal, ağızda uyuşma ve tad bozukluğu yer almaktadır.
 

Indinavir

Crixivan® - Merke

İndinavir HAART’da sık kullanılan bir ilaçtır. İki revers transkriptaz inhibitörü (AZT + 3TC) ile kombine edildiğinde, hastaların % 85’inde HİV RNA düzeyi PCR ile saptanamayacak düzeylere kadar baskılanır. Test edilen hastalardaki başlangıç HİV RNA düzeyleri 20,000 ile 11,000,000 kopya/ml arasında değişmektedir. Günümüzde PCR ile tespit için eşik değer 20 kopya/ml’dir. Sağlanan bu supresyon hastaların % 90’ından fazlasında yıllar boyunca sürmektedir.

İndinavir pediyatrik hastalarda ve gebe hastalarda kullanılmamalıdır. Böbrek taşı ve anemi gibi yan etkileri mevcuttur.
 

YÜKSEK ETKİLİ ANTI-RETROVIRAL TEDAVİ (HAART)

HAART üçlü ilaç tedavisinden oluşmaktadır. Genellikle iki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü bir non nükleozid revers transkrip inhibitörü veya proteaz inhibitörü ile kombine edilir. Örneğin; iki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü olarak lamivudin (3TC) ve zidovudin (AZT) ile proteaz inhibitörü olarak indinavirin kombine edilmesi gibi). Bir başka örnek olarak; tenofovir ve emtrisitabin ile non nükleozid inhibitör olan efavirenz kombine edilebilir.

HAART, hastalığı henüz ilerlememiş ve klinik olarak stabil olan hastalarda HİV RNA düzeylerini uzun süre baskılamıştır ve bu hastalarda 10 yıl boyunca T4 hücre kaybı olmamıştır (Bu durum proviral formları barındıran viral partiküllerinin ortama salınması ile oluşan reenfeksiyon varlığında görülmemektedir). Latent, kalıcı olarak enfekte olan CD4 hücrelerinin vücutta uzun süre kaldıkları bilinmektedir. Bu hücreler virüsün proviral formlarını barındırırlar. Antijen ile reaktive olduklarında viral partikül sentezini başlatabilirler.
 

Eskiden, hasta kötüleştiğinde tedaviye bir ilaç eklemek gibi bir yaklaşım mevcuttu. Ancak bu durum dirençli virüslerin seleksiyonuna yol açacaktır ve kombinasyon tedavisinin faydalarını ortadan kaldıracaktır. Eğer eradikasyon mümkün hale gelirse, agresif erken tedavi tercih edilebilir.

Bu tedavi rejimi ile kanda viral yük tespit edilemeyecek seviyelere inse de genital sekresyonlarda hala virüs bulunmaktadır. Bu yüzden bu kişiler hala bulaştırıcı kabul edilirler. Son zamanlarda, proteaz inhibitörü direnci olan virüs barındıran kişiler tarafından enfekte olan hastalar görülmektedir. Bu durum, HAART rejimi altındaki hastaların partnerleri ile korunmasız cinsel ilişkiye girdiklerini göstermektedir.
 

İlaçlar günde üç kez olmak üzere her gün alınmalıdır. Virüs hastadan eradike edilmediği için tedavi ömür boyu devam eder. Farklı kullanım koşulları (aç veya tok gibi) nedeniyle bu ilaçlar ayrı ayrı alındıklarında bazı hastalarda kafa karışıklığı oluşabilmektedir. Atripla, HAART rejimine uygun olarak üç ilacın kombine edildiği, günde bir kez alınma kolaylığını sağlayan bir ilaçtır. İki nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (Tenofovir ve emtrisitabin) ve non nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (Efavirenz) içerir. AZT içermemektedir.

Günümüzde proteaz inhibitörlerinin yıllık yaklaşık 7000$ maliyeti vardır. Zidovudin + lamivudin + proteaz inhibitörü tedavi rejiminin ise yıllık 12000$ maliyeti vardır. AİDS hastasının tedavi maliyetleri ile karşılaştırıldığında, HAART maliyet etkindir. Ancak ne yazık ki dünya çapındaki AİDS epidemisine bir çare olamamaktadırlar. 2001 yılında Hindistan’daki bir ilaç şirketi olan Cipla, ABD’ye yıllık kişi başı 350$ maliyeti olan bir HAART rejimi sunmuştur.
 

HAART’ın yan etkileri

HAART kullanılarak elde edilen muhteşem sonuçlarla birlikte bu ilaçların yan etkileri de bulunmaktadır. Örneğin, proteaz inhibitörleri kullanan hastaların % 40-60’ında lipodistrofi görülür. Anormal yağ dağılımı ile karakterize olan bu durumda subkutan yağ dokusunun kaybı, karın çevresinde genişleme, servikodorsal bölgede yağ yastığı (buffalo hörgücü), göğüslerde büyüme, iç organların etrafında yağ dokusu birikimi görülür. Vücutta şekil bozukluğu gelişir. Ayrıca bazı proteaz inhibitörleri hemolitik anemi ve kanamalara neden olabilir.
 

DİĞER ANTI-HIV İLAÇLARI

HAART, hastalarda viral yükü baskılamada çok etkin olsa da, yüksek maliyeti olması ve tüm hastalarda etkili olmaması nedeniyle yeni tedavi arayışları devam etmiştir. Ayrıca HAART rejimlerine karşı dirençli olan virüs suşları ortaya çıkmıştır.
Hücre yüzeyine HİV’in tutunma aşamasında etki eden ilaçlar

Hücre yüzeyindeki HİV reseptörlerini hedef almak mantıklı olacaktır. Çünkü bu aşama enfeksiyonun ilk basamağı ve aynı zamanda hız sınırlayıcı basamağıdır. Hücre içine girişin ilk aşaması adezyondur. Muhtemelen heparan sülfat proteoglikan gibi yüklü bir molekül ile meydana gelmektedir. Ancak bağlanma mekanizmalarının hücre tipine göre değiştiği unutulmamalıdır. Bu alanda çok az ilerleme kaydedilebilmiştir.

 

Virüsün hücre içine girişini engelleyen ilaçlar

Virüsün hücre içine girişi, CD4 antijen, reseptör ve kemokin ko-reseptörleri ile olmaktadır. HİV gp120 ile bunlardan herhangi birinin etkileşiminin engellenmesi enfeksiyonun engellenmesini sağlayabilir. Gp120 ya da bu reseptörlere bağlanan antikor/antikor türevlerinin kullanımı yararlı olabilir. Ancak bu ajanların hiçbiri oral yolla alınamamaktadır. Benzer şekilde, gp120’ye sahte olarak bağlanan reseptör/reseptör türevleri de CD4 antijenin veya ko-reseptörlerinin hücre yüzeyine bağlanmasını engelleyebilir.

Solubl CD4

Gp120’ye bağlanarak CD4’ün hücre yüzeyine bağlanmasını önleyen bu molekül, hücre kültürlerinde enfeksiyonun gelişmesini önlemiştir. Ne yazık ki klinikte çok az etkili bulunmuştur. Protein çok hızlı yıkıldığı için bu yaklaşım pratik bir yaklaşım değildir. Ayrıca HİV’in kemokin reseptörlerine bağlanması teşvik ederek enfektivitesini arttırabilir.

CD4-Ig2 (PRO542)

PRO542, solubl CD4 molekülünün tetramerik formudur. Genetik olarak bir immünglobulin molekülü ile kaynaşıktır. Bu CD4-immünglobulin füzyon proteini, insanlardaki CD4’ün D1 ve D2 bölgelerini ve İgG2’nin ağır ve hafif zincirlerini içermektedir. Gp120 proteinine yüksek afinitesi vardır.

CD4-PEG (Pseudomonas aeruginosa endotoksin A)

Bu ilaç AZT ile sinerjik etki gösterir. Ancak çok daha fazla toksik etki görülür.

CD4 Antijenine Bağlanan Antikorlar

Bu antikorlar virüsün bağlanmasını engelleyebilirler. Ancak CD4 hücrelerinin tükenmesine yol açtıkları için immünsupresif etkileri vardır.
 

Gp120 proteininin koreseptörler ile etkileşimini engelleyen ilaçlar

Bazı kemokinlerin enfeksiyonu önlediği keşfedildiğinde koreseptörler tedavi alanında hedef haline gelmiştir. CCR5 HİV için bir koreseptördür ve CCR5 eksikliği olan kişiler HİV enfeksiyonuna karşı dirençlidir. CCR5 eksikliği olan kişiler normal ve sağlıklı kişilerdir. Bu durum CCR5’in hedef alınarak immün sistemde ciddi yan etkilere yol açmadan enfeksiyonun önlenebileceğini düşündürmüştür. RANTES, CCR5’e bağlanan bir kemokindir. Bir RANTES analoğunun reseptörden herhangi bir sinyal iletilmeden HİV enfeksiyonunu engellediği gösterilmiştir. CCR5 koreseptör antagonistleri sinsityum oluşturan virüs türlerinin seçilerek çoğalmasına neden olurlar. Bu türler CXCR4 koreseptörlerini kullanabildikleri için RANTES analoglarına karşı dirençlidirler. Ayrıca, kemokin türevleri peptid ya da protein yapıda oldukları için oral yolla alınamazlar ve kısa yarı ömürleri vardır. Koreseptörlere karşı monoklonal antikorlar daha etkilidir ancak onlar da oral olarak alınamazlar.

Maravirok

2007 yılı Ağustos ayında Maravirok (ticari isimleri; Selzentry, Celsentri) HİV enfeksiyonu için onaylanmıştır. Maravirok CCR5 ve gp120 proteini arasındaki etkileşimi bloke eden küçük bir moleküldür. Virüs CXCR4 koreseptörünü de kullanabileceğinden, tedavi öncesi HİV tropizm testi yapılması gerekmektedir. HAART rejimi ile HAART + Maravirok tedavisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, Maravirok ile birlikte uygulanan tedavide iki kat daha fazla hastada viral yük 50 kopya/ml’nin altına düşmüştür.

AMD3100

Küçük moleküllü koreseptör antagonistleri düşük biyoyararlanıma sahiptir. AMD3100’ün enjeksiyon ile uygulandığı klinik çalışmalar devam etmektedir. AMD3100 CXCR4’e bağlanmaktadır ve V3 ile etkileşimini bloke etmektedir.
 

Gp41 ile etkileşime girerek bağlanmayı engelleyen ilaçlar

Enfuvirtid (Fuzeon)

Gp41’den türetilen peptidler, Gp41 ile hücre membranının etkileşimini bloke ederek füzyonu ve enfeksiyonu önleyebilir. Ya da füzyon aşaması için gerekli olan yapısal değişikliğe yol açan iki Gp41 molekülünün etkileşimi bloke edebilir. Yapılan çalışmalarda viral yükte yaklaşık iki log azalma elde edilmiştir. Bu ilaç 2003 yılında onaylanmıştır. Yapılan son çalışmalar, düşük biyoyararlanım oranlarını ve dirençli mutantların saptandığını göstermektedir.

Gp41’in küçük moleküllü bir inhibitörü barındırabileceği bir kavitesi bulunmaktadır. D-aminoasitleri içeren ve bu kaviteye yerleşebilen peptidler bulunmuştur. Bu peptidler füzyonu bloke etmektedir.
 

Cyanovirin

Cynanovirin-N (CV-N) Nostoc ellipsosporum adlı siyanobakteriden elde edilen bir proteindir. İn vitro olarak ve hayvanlarda HİV-1 ve HİV-2’ye karşı etkili olan bir füzyon inhibitörüdür.
 

Nükleokapsidin soyulmasını engelleyen ilaçlar

Soyulma süreci tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak siklofilin A isimli bir hücre proteini ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Viral kapsidde bulunan bu proteinin varlığı prodüktif bir enfeksiyon için gereklidir. Bununla birlikte, in vitro çalışmalarda mutant virüslerin siklofilin A proteinini içermediği gösterilmiştir.

 

L-chicoric acid


Dicaffeoylquinic acid

İntegraz aktivitesini engelleyen ilaçlar

Yeni viral partiküllerin yapımı için viral DNA’nın konak hücre kromozumuna entegre olması gerekir. Spesifik bir antiviral ajan için bu aşama ideal bir hedeftir. Çünkü insanlarda homolog bir enzimi yoktur. Bu integrasyonu sağlayan integraz enzimi bloke eden yeni sınıf antiretroviral ilaçlar geliştirilmiştir.

Raltegravir (İsentress, MK-0518)

İsentress 2007 yılı Ekim ayında erişkinlerin tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Çocuklar için onayı bulunmamaktadır. HAART rejiminin bir parçası olarak, diğer ajanlara direnç olması durumunda kullanılır. Sustiva ile karşılaştırıldığında benzer etkinlikte bulunmuştur. Bu ilacı kullanan hastaların % 80’inde virüs tespit edilemeyecek seviyelere düşmektedir.

Zintevir (AR177)

Zintevir, iki tane deoksiguanozin dörtlüsü içeren 17 bazlık bir oligonükleotiddir. Faz 1 ve faz 2 çalışmaları tamamlanmıştır.

L-chicoric asit, HİV 1 integrazı inhibe ederek HİV 1 replikasyonunu inhibe eder. Baccharis genistelloides’ten izole edilen 3,5-DCQA, HİV 1 integraz enziminin aktif bölgesine bağlanarak enzimi inhibe eder.

 

Posttranslasyonel değişiklikleri bloke eden ilaçlar

Matriks proteinleri açilasyona, yüzey glikoproteinleri glikozilasyona uğrar. Bu aşamalar da ilaç tedavisi için potansiyel hedeflerdir.

Açilasyonu bloke eden ajanlar

Miristik asit analogları Miristoil KoA:miristoil transferaz enzimini inhibe eder. Örneğin; 4-oksatetradekanoik asit, hücre kültürlerinde etkindir ve toksik değildir. Klinik etkinliği bilinmemektedir.

Glikozilasyonu bloke eden ajanlar

Kastanospermin, glukozidaz 1 enzimini bloke eden bir doğal alkaloiddir. İn vitro olarak HİV’e karşı kısmen etkinliği vardır. N-butil deoksinojirimisin ve 6-butil kastanospermin gibi daha etkin olan analogları geliştirilmiştir.
 

Nükleik asit bazlı rejimler

• Antisense RNA : HİV mRNA’larına bağlanarak translasyona engel olurlar.

• Katalitik RNA (ribozim)

• Oligonükleotidler : HİV’in tat, rev gibi nükleik asit bağlayıcı kontrol proteinlerini hedef alırlar.

Bu alandaki araştırmaların hepsinde sorunlarla karşılaşılmıştır.
 

Tiyol bazlı rejimler

N-asetil sistein ve prosistein hücre içinde GSH’ın yükseltgenmesine neden olurlar ve latent enfekte hücrelerde HİV’i inaktive ederler. 1,2-dithiole-3-thione, aynı şekilde GSH yükseltgenmesine yol açar ve revers transkriptaz enzimini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder.
 

HIV’IN DİĞER KISIMLARI

KISIM I İNSAN IMMUNYETMEZLİK VIRUS VE AIDS

KISIM II HIV VE AIDS HASTALIĞI

KISIM III HASTALIĞIN GİDİŞATI

KISIM IV İLERLEME VE KOFAKTORLER

KISIM V İSTATISTIK

KISIM VI  SUBTİPLER VE KO-RESEPTORLER

KISIM VII  HIV’IN HAYAT SİKLUSU VE KOMPONENTLERİ

KISIM VIII  HIV’IN LATENLİĞİ

KISIM IX HIV GENOMU

KISIM X  CD4 HÜCRE KAYBI

KISIM XI   POPULASYON POLİMORFIZMİ

EK I  ANTI-HIV AŞILARI

EK II  HIV AIDS’E Mİ NEDEN OLUR?

EK III  ANTI-HIV KEMOTERAPİSİ

 

HIV Ders Notlarına Dönünüz

Mikrobiyoloji ve İmmünoloji On-line, Viroloji Bölümüne Dönünüz

This page last changed on Wednesday, November 23, 2016
Page maintained by Richard Hunt