Dr Richard Hunt
VIROLOGÍA – CAPÍTULO SIETE
EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y EL SIDA
PARTE OCHO LATENCIA DEL VIH
Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge, Clinica Corominas
Santiago, Rep. Dominicana
VIDEOCONFERENCIA
EN INGLÉS
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Figura 21Dinámica de las células CD4 en una infección por VIH.
Figura 22
Activación de las células T4 infectadas
Figura 23
Latencia
LATENCIA CELULAR
Luego de que las células T4 han sido activadas y han proliferado en una respuesta inmune a un antígeno particular, la mayoría mueren por apoptosis a medida que aminora la respuesta a dicho antígeno. No obstante, algunas células no mueren sino que se vuelven latentes (células T en reposo). Permanecen por largo tiempo en el cuerpo de manera que pueden responder rápidamente a una segunda exposición al mismo antígeno. Esto se llama memoria inmunológica y es por ello que la respuesta durante un segundo encuentro con el mismo antígeno es más rápida que la respuesta primaria. Las células T4 que se inactivan son llamadas células T de memoria y pueden permanecer en un estado quiescente (no-proliferativo) por décadas. Si sucede que la célula T4 activada es infectada por el VIH, es más probable que muera por apoptosis pero unas cuantas de éstas se convierten en células de memoria. En su estado quiescente no replican el virus pero aún albergan una copia del ADN integrada en sus cromosomas, el pro virus (figura 21). Al darse una estimulación inmune de la célula de memoria infectada, no sólo se expresan los genes importantes en la respuesta inmune, sino que también los genes del VIH son expresados llevando a una producción de nuevas partículas virales (figura 22).
La inactividad del virus en una célula de memoria en reposo es llamada latencia celular y puede durar desde unas cuantas horas hasta días o incluso más tiempo en una minoría de las células. Se esperaba que con el uso de la terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) se eliminara el virus del todo en los pacientes pero las células T4 de memoria proveen un reservorio del virus que no puede ser eliminado con quimioterapia y puede persistir toda la vida.
La latencia se interrumpe cuando el virus empieza a proliferar y esto ocurre cuando la célula T4 es estimulada durante una respuesta antigénica.
MECANISMO DE LA LATENCIA CELULAR
El VIH infecta
principalmente a células que expresan el antígeno CD4 y los co-receptores
apropiados. Esto significa que los linfocitos T4 son el objetivo principal del
virus. No obstante, el virus solo puede replicarse en células activadas (en
división activa) pero no en células T4 inactivadas (inocentes) (aquellas que no
han sido activadas por un antígeno) ni en células T4 de memoria (aquellas que
han sido activadas pero no sufrieron apoptosis y han retornado a un estado
quiescente). Se dice que estas células el virus está latente.
En las células inactivas, la mayoría del VIH no se integra a los cromosomas. El
virus ha sido inversamente transcribido pero permanece como un pro virus (la
forma ADN del virus) en el citoplasma. En las células T4 de memoria, el pro
virus se ha integrado a los cromosomas de la célula huésped en donde
generalmente se encuentra en los intrones de genes activamente transcribidos.
Aquí, permanece en un estado latente hasta que la célula es reactivada por un
contacto con un antígeno.
Entonces ¿por qué el pro virus sólo se replica en células T4 activadas? Se han
hecho varias sugerencias:
- Las células T4 quiescentes pueden carecer de suficientes moléculas (por ejemplo, nucleótidos) necesarias para sintetizar ARN.
- Se necesita de la presencia de una proteína viral, transactivadora de la transcripción (TAT) para la transcripción del genoma del VIH a ARN. En la ausencia de TAT, la transcripción termina prematuramente.
- También pudiera haber una carencia de los factores de transcripción proveídos por el huésped en las células T4 en reposo o pudiera haber terminadores de la transcripción codificados por el huésped.
- El pro virus puede no ser asequible para la maquinaria de transcripción cuando está en una célula en reposo. Pero esto pudiera parecer improbable puesto que los pro virus con frecuencia se hayan en los intrones de los genes transcribidos activamente.
Posiblemente, el
pro virus es continuamente transcribido en las células de memoria pero el ARN
viral no puede salir del núcleo porque necesita de empalmes antes de ser
exportado. Normalmente, la exportación nuclear de un VIH no empalmado depende de
la expresión de otra proteína codificada por el virus llamada REV (Regulados de
la expresión proteica del virión) que puede estar ausente de las células T4
quiescentes.
Se han sugerido dos formas de latencia celular del VIH. En la latencia de pre-integración,
el virus entra a la célula inactiva en reposo pero, luego de la transcripción
inversa, la mayoría permanece en el citoplasma como un pro virus, quizás porque
los bajos nieves de ATP excluyen el importe dependiente de energía del complejo
de pre-integración. Los niveles de ATP aumentan cuando una célula T4 es activada
y el importe nuclear seguido por la integración y la transcripción. Parte del
VIH puede entrar al núcleo de la célula inactiva pero sería lentamente
transcribido porque los nucleótidos necesarios no están presentes en su
totalidad. Muchas de estas transcripciones nunca se completan y son degradadas
por la célula. La latencia de pre-integración probablemente no es importante
clínicamente.
La latencia de post-integración es clínicamente muy importante puesto que es
característica de las células T4 de memoria de larga vida. Estas son las células
que han sido activadas y revertidas a un estado de reposo. Se produce muy poco
virus en estas células aún cuando el virus se integra a los intrones de los
genes que son transcribidos activamente. Se creía que el VIH se integraba en
regiones del cromosoma que eran preferentemente suprimidas en las células en
reposo pero este no parece ser el caso. La falta de transcripción del VIH podría
ser resultado del fenómeno de interferencia transcripcional en el que la
transcripción de un gen activo es iniciada y su promotor y su polimerasa ‘leen’
a través de la secuencia integrada del VIH (vea la referencia 1). La secuencia
de VIH se transcribe a un transcrito primario pero es degradada junto con el
resto del intrón luego del empalme. Además, el promotor corriente-abajo del VIH
(en las regiones terminales de repetición larga o LTR) puede ser suprimido por
el promotor corriente-arriba que está activo. Quizás la polimerasa leyendo a
través del promotor del VIH pueda interrumpir la habilidad de este ultimo de
unir los factores de transcripción adecuados. Esto se supera cuando aumentan los
niveles de estos factores en las células T4 activadas.
Como se mencionó antes, los factores de transcripción necesarios para la
transcripción del VIH, tales como el NFkB (factor nuclear kappa B) y el NFAT
(factor nuclear de células T activadas), pueden estar ausentes o restringidos
del citoplasma en las células en reposo. Muchos de los factores que se unen a
las LTR del VIH y aumentan la transcripción genética del VIH también son
necesarios para la transcripción de genes específicos en células T4 activadas no
infectadas, incluyendo a los NFkB y NFAT. Normalmente, estos factores son
citoplásmicos porque se unen a proteínas de retención citoplasmática pero se
disocian y los factores de transcripción entran al núcleo cuando la célula T4 es
activada. La falta de NFkB y de NFAT en el núcleo no inhibe la transcripción del
VIH en su totalidad pero en la ausencia de TAT, las transcripciones son
finalizadas prematuramente.
La proteína TAT es un factor de transcripción codificado por el VIH pero, a
diferencia de los factores celulares de transcripción, se puede unir al promotor
del ADN del pro virus integrado y a la transcripción de ARN de este. Esta última
es quizás la más importante. En contraste a los factores de transcripción
celular que se unen al ADN, la TAT actúa en el nivel de elongación del ARN más
que en la iniciación del ARN. Se une a estructuras secundarias específicas en el
ARN llamadas elementos de respuesta TAT (TAR). Luego de que se una la TAT a la
TAR, una cinasa específica se asocial a la TAT (kinasa asociada – a - TAT o TAK)
que consta de dos proteínas celulares. Una de estas proteínas (denominada CDK9)
fosforila dos objetivos importantes en la célula VIH-infectada. Uno es la ARN
polimerasa II, permitiendo a la polimerasa continuar la elongación del ARN. El
otro es una proteína de regulación negativa que, cuando es fosforilada, se
disocia del TAR. La TAT también se asocia a una variedad de proteínas que
aumentan la transcripción del ARN del VIH.
En la ausencia de la TAT, se inician transcripciones cortas (de cerca de 100
nucleótidos) en las células VIH – infectadas pero la polimerasa por lo general,
no procede más allá de la TAR. Estas transcripciones cortas se encuentran en
pacientes infectados que están siendo tratados con cócteles farmacológicos anti-VIH.
Algunas moléculas de ARN del VIH se encuentran en la TAT y la REV probablemente
no aumente lo suficiente como para promover altos niveles de VIH no empalmado en
el citoplasma.
LATENCIA CLÍNICA
La latencia celular es diferente de la latencia clínica que se refiere al hecho de que los síntomas de la infección por VIH no se manifiestan como SIDA por muchos años (figura 23).
Referencia 1:
Lassen K, Han Y, Zhou Y,
Siliciano J, Siliciano RF. La naturaleza multifactorial de la
latencia del VIH-1.
Trends Mol Med. 2004, 10: 525-31.
OTRAS SECCIONES SOBRE EL VIH
PARTE I VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y EL SIDA
PARTE II VIH Y SIDA, LA ENFERMEDAD
PARTE III CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD
PARTE IV PROGRESIÓN Y COFACTORES
PARTE VI SUBTIPOS Y CO-RECEPTORES
PARTE VII COMPONENTES Y CICLO DE VIDA DEL VIH
PARTE X PERDIDA DE CÉLULAS CD4
PARTE XI OTRAS CÉLULAS INFECTADAS POR EL VIH Y POLIMORFISMOS POBLACIONALES
APÉNDICE II ¿ES EL VIH CAUSA DE SIDA?
APÉNDICE III QUIMIOTERAPIA ANTI-VIH