x

ANGLISHT

VIROLOGJI – KAPITULLI SHTATË

PJESA E TETË

VIRUSI I PAMJAFTUSHMËRISË IMUNE TEK NJERIU DHE SIDA

LATENCA E VIH

 

Dr Richard Hunt

Professor
University of South Carolina School of Medicine

 

Përktheu:
Profesor Kristaq Bërxholi
Virolog - Fakulteti i Mjekësisë  Veterinare
Departamenti i Lëndëve Paraklinike
Tiranë  - Shqipëri 

LIDHJE ME SEKSIONET E TJERA TË VIH DHE SIDA JANË  NË FUND TË KËSAJ FAQEJE
 

Figura 22
Aktivizimi i qelizave T4 të infektuara

Figura 23
Latenca
 

LATENCA QELIZORE

Pasi qelizat T4 janë aktivizuar dhe proliferuar në një përgjgije immune kundrejt një antigjeni të veçantë, shumica e tyre vdesin si pasojë e apopotozis si përgjigje kundrejt antigjenit të dobët. Megjithkëtë, disa prej qelizave nuk vdesin dhe bëhen inaktive (qeliza pushuese T). Ato mbeten për një kohë të gjatë në trup dhe kështu ato mund të përgjigjen menjëherë kundrejt një ekspozimi të dytë nga i njëjti antigjen. Kjo quhet memorja imunollogjike dhe është ky shkaku përse një përgjgije kundrejt një ndeshjeje të dytë me një antigjen është më e shpejtë se sa ajo primarja. Qelizat T4 që bëhen të fjetura janë quajtur qelizat T të memorjes dhe mund të mbeten passive (jo –proliferative) për dekada. Në rast se qelizat T4 të aktivizuara do të ndodhë që të infektohen nga VIH, ato ka shumë të ngjarë që të vdesin nga apoptoza, por disa nga këto qeliza mbeten qeliza të memorjes. Në gjëndjen e tyre të qetë ato nuk replikojnë virusin porse janë akomma prodhuese të kopjeve të ADN së tij të integruar në kromozome në formën e provirusit (figura 21). Në stimulimin imun të qelizave të infektuara të memorjes, jo vetëm që shfaqen gjenet që janë mjaft të rëndësishëm në përgjigjen immune por gjithashtu gjenet e shprehuara të VIH lejojnë prodhimin e particelave të reja të virusit (figura 22).
Përgjumja e virusit në qelizat e fjetura T është përshkruar si latencë qelizore dhe mund të zgjasë për disa orë ose ditë ose dhe më gjatë në një numur të vogël qelizash. Shpresohet që duke përdorur një terapi aktive të fuqishme anti-retrovirale ( TAFAR) do të eliminohet plotësisht virusi nga pacienti, porse qelizat e memorjes T4 mund të përbëjnë një rezervuar të virusit të integruar që nuk mund të eliminohet nga kemioterapia dhe mund të qëndrojë për gjatë gjithë jetës.
Latenca shkatërrohet kur virusi fillon të proliferojë dhe kjo ndodh kur qelizat T4 stimulohen gjatë një përgjigjeje antigjenike

MEKANIZMI I LATENCËS QELIZORE

VIH infekton kryesisht qelizat që shprehin antigjenin CD4 dhe ko-receptorët e përshtatshëm. Kjo nënkupton që limfocitet T4 janë targeti primar i virusit. Megjithkëtë, virusi mundet që të replikohet vetëm në qelizat e aktivizuara ( aktivizim i ndarjes), por jo në qelizat T4 naive të infektuara ( ato të cilat janë aktivizuar nga antigjeni) ose qelizat T4 të memorjes (ato që kanë qënë të aktivizuara por nuk kanë pësuar apoptozisin dhe janë kthyer në një gjëndje qetësie). Në këtëo qeliza thuhet se virusi është latent.

Në qelizat naïve, shumica e VIH nuk është i integruar në kromozomet. Virusi është revers transkriptuar por mbetet si një provirus ( forma ADN e virusit) në cytoplazmë. Në qelizat T4 të memorjes, provirusi është i integruar në kromozomet e qelizës së bujtësit ku ai zakonisht gjëndet në intronet e geneve të transkriptuar aktivisht. Këtu ai mbetet në një gjëndje latente deri sa qeliza të riaktivizohet në kontakt me antigjenin.
Po përse provirusi replikohet vetëm në qelizat T4 të aktivizuara? Ka disa mendime :

• Qelizat T4 të qeta mund të jenë të varfëra nga molekula të vogla (për shembull, nukleotidet) të nevojshme për të bërë ARN.

• Për transkriptimin komplet të genomës së VIH në ARN, kërkohet prezenca e proteinës së vogël virale, Trans-aktivizues i Transkriptimit (TAT). Në mungesë të TAT, transkriptimi ndërpritet pa u mbaruar mirë.

• Në qelizat pushuese T4 mund të ketë gjithashtu varfëri të faktorëve të qelizës bujtëse të nevojshëm për transkriptimin ose prezenca e terminatorëve transkriptues të enkoduar në qelizën bujtëse.

• Provirusi i integruar mund të mos jetë i pranueshëm për makinerinë e transkriptimit të qelizave pushuese: Kjo mund të mos jetë e njëjtë me faktin që provirusët shpesh janë gjetur në intronet e gjeneve të transkriptuar aktivisht.
   

Ndoshta, provirusi transkriptohet vazhdimisht në qelizat e memorjes, por ARN virale nuk del nga bërthama për shkak të nevojës për gërshetim përpara se sa të dalë. Normalisht, eksporti nga bërthama i ARN së VIH të pa gërshetuar varet në shfaqjen e një proteine tjetër të të vogël të VIH të quajtur RSHPV (rregullator i shfaqjes së proteinës së virionit) e cila mund të jetë e varfër në qelizat T4 në qetësi.

Mendohet se ka dy forma të latencës qelizore të VIH. Në latencën para-integruese, virusi hyn në qelizat naive në qetësi, por pas revers traskriptimit, shumica mbetet në cytoplazmë si një provirus me gjatësi të plotë, ndoshta sepse niveli i ulët i ATP pengon importin e energjisë së nevojshme të kompleksit para-integrues. Nivelet e ATP rriten kur qeliza T4 është e aktivizuar dhe importi bërthamor pasohet nga integrimi dhe transkriptimi. Disa VIH mund të hyjnë në bërthamën e qelizave naive por ato transkriptohen ngadalë për shkak se nukleotidet e nevojshme janë në sasi të pakët. Shumica e këtyre transkripteve asnjëherë nuk kompletohen dhe degradohen nga qeliza. Latenca para-integruese ndoshta është jo shumë e rëndësishme klinikisht.

Latenca pas-integruese klinkisht është shumë e rëndësishme pasi ajo karakterizohet prej jetëgjatësisë së qelizave T4. Këto janë qeliza që kanë qënë të aktivizuara dhe janë kthyer në një gjëndje qetësie. Përkundrazi një sasi e vogël virusi prodhohet në këto qeliza edhe pse mendohet se virusi është integruar në intronet e geneve që janë transkriptuar aktivisht. Mendohet që VIH mund të integrohet në regjionet e kromozomeve të qelizave në qetësi që prefencialisht janë supresuar por duket se kjo nuk është ashtu. Tranksriptimi i varfër i VIH mund të rezultojë nga fenomeni i interferencës transkripticionale në të cilën transkriptimi i një geni aktiv iniciohet tek promotoret e tij dhe polimeraza lexon nëpërmjet sekuencës së integruar të VIH (shif referencës 1). Sekuenca e VIH transkriptohet në transkriptin e parë por ai degradohet pas gërshetimit së bashku me mbetjet e intronit. Më tej promotori i poshtëm i VIH (në LTR) mund të supresohet nga një promotor aktiv i sipërm. Ndoshta leximi i polimerazës nëpërmjet promotorit të VIH mund të shkatërrojë aftësinë e tij për të lidhur faktorët korrektë të transkriptimit. Kjo mund të kapërcehet kur në qelizat T4 të aktivizuara rritet niveli i këtyre faktorëve.

Siç përmëndem më lartë, faktorët e transkriptimit të nevojshëm për transkriptimin e VIH, të tillë si faktori bërthamor kappa B (FBkB) dhe faktori bërthamor i qelizave të aktivizuara T (FBQA), mund të jenë të pakët ose të kufizuar në cytoplazmën e qelizave në qetësi. Shumica e faktorëve të tjerë që lidhen tek LTR e VIH dhe risin transkriptimin e gjenit gjithashtu kërkohen për transkriptimin e gjeneve specifikë në një qelizë të aktivizuar, përfshi NBkB dhe FBAT. Normalisht këta faktorë janë cytoplazmatikë sepse ata janë të lidhur tek proteinat mbetëse të citoplazmës por ato ndahen dhe faktorët e transkriptimit futen në bërthamë kur qeliza T4 aktivizohet. Mungesa e FBkB dhe FBQA në bërthamë nuk pengon komplet transkriptimin e VIH por në mungesë të TAT, transkriptet perfundojnë të pamaturuar.

TAT është një faktor transkripti i enkoduar tek VIH, por në dallim nga faktorët e tjerë qelizorë ai mund të lidhet tek promotori i ADN së provirusit të integruar dhe të transkriptojë ARN nga ai. Më vonë mund të jetë mjaft i rëndësishëm. Në dallim nga lidhja tek ADN qelizore e faktorëve transkriptues, TAT vepron në nivelin e zgjatur të ARN më mirë se sa në fillimin të ARN. Ajo lidhet tek një strukturë specifike dytësore në ARN të quajtur element përgjegjës i TAT (EPTAT). Pasi TAT lidhet tek EPTAT, një kinazë specifike bashkohet me TAT ( kinazë e lidhur me TAT ose TAK) e cila përbëhet prej dy proteinave qelizore. Një nga këto proteina (e quajtur CDK9) fosforilon dy targete të rëndësishme të qelizës së infektuar nga VIH. Një është ARN polymerazë II duke lejuar polymerazën të vazhdojë zgjatjen e ARN. Tjetra është një proteinë rregullatore negative që në fosforilim ndahet nga EPTAT. TAT gjithashtu lidhet më një numur proteinash të tjera që rrisin transkriptimin e ARN së VIH.

Në mungesë të TAT, transkriptet e shkurtëra (rreth 100 nukleotide) nisin nga qelizat e infektuara me VIH por polymeraza zakonisht nuk procedon përtej EPTAT. Këto transkripte të shkurtëra janë gjetur tek pacientët e infektuar të cilët janë trajtuar me kokteil medikamentesh anti-VIH. Janë gjetur disa molekula të plota të ARN së VIH porse TAT dhe EPTAT ndoshta nuk rriten mjaftueshëm për të shtuar në nivel të lartë ARN e VIH në cytoplazmë.

LATENCA KLINIKE

Latenca qelizore është e ndryshme nga latenca klinike së cilës i referohet fakti që shënjat e infeksionit të VIH nuk manifestohen në vehtvehte si SIDA për shumë vjet (figura 23).

Referenca 1: Lassen K, Han Y, Zhou Y, Siliciano J, Siliciano RF. Natyra shumë faktoriale e latencës së VIH-1 .
Trends Mol Med. 2004, 10: 525-31.
 

PJESE TE TJERA TE VIH

PJESA  I VIRUSI I PAMJAFTUESHMËRISË  IMUNE TEK NJERZIT DHE SIDA

PJESA II VIH DHE SIDA; SËMUNDJA

PJESA III KURSI I SËMUNDJES

PJESA  IV PËRPARIMI DHE BASHKË-FAKTORËT

PJESA  V STATISTIKAT

PJESA VI  NËNTIPET DHE BASHKË-RECEPTORËT

PJESA VII  KOMPONENTËT DHE CIKLI JETËSOR I VIH

PJESA VIII  LATENCA E VIH

PJESA  IX GJENOMA E VIH

PJESA  X  HUMBJA E QELIZAVE CD4

PJESA XI  INFEKTIMI I QELIZAVE TË TJERA NGA VIH DHE POPULLACIONI I POLYMORFIZMIT

APENDIX I  VAKSINA ANTI-VIH

APENDIX II  SHKAKTON VIH- SIDA?

APENDIX III  KEMIOTERAPIA ANTI-VIH

Kthehu në seksionin e virologji të Microbiology and Immunology On-line

faqja së fundi e ndërruar në  Monday, February 16, 2015
faqja mbahet nga  Richard Hunt