Figura 21
Dinamikat e qelizave CD4 në infeksionin e VIH
Figura 22
Aktivizimi i qelizave T4 të infektuara
Figura 23
Latenca
|
LATENCA QELIZORE
Pasi qelizat T4 janë aktivizuar dhe proliferuar në një përgjgije immune kundrejt
një antigjeni të veçantë, shumica e tyre vdesin si pasojë e apopotozis si
përgjigje kundrejt antigjenit të dobët. Megjithkëtë, disa prej qelizave nuk
vdesin dhe bëhen inaktive (qeliza pushuese T). Ato mbeten për një kohë të gjatë
në trup dhe kështu ato mund të përgjigjen menjëherë kundrejt një ekspozimi të
dytë nga i njëjti antigjen. Kjo quhet memorja imunollogjike dhe është ky shkaku
përse një përgjgije kundrejt një ndeshjeje të dytë me një antigjen është më e
shpejtë se sa ajo primarja. Qelizat T4 që bëhen të fjetura janë quajtur qelizat
T të memorjes dhe mund të mbeten passive (jo –proliferative) për dekada. Në rast
se qelizat T4 të aktivizuara do të ndodhë që të infektohen nga VIH, ato ka shumë
të ngjarë që të vdesin nga apoptoza, por disa nga këto qeliza mbeten qeliza të
memorjes. Në gjëndjen e tyre të qetë ato nuk replikojnë virusin porse janë
akomma prodhuese të kopjeve të ADN së tij të integruar në kromozome në formën e
provirusit (figura 21). Në stimulimin imun të qelizave të infektuara të memorjes,
jo vetëm që shfaqen gjenet që janë mjaft të rëndësishëm në përgjigjen immune por
gjithashtu gjenet e shprehuara të VIH lejojnë prodhimin e particelave të reja të
virusit (figura 22).
Përgjumja e virusit në qelizat e fjetura T është përshkruar si latencë qelizore
dhe mund të zgjasë për disa orë ose ditë ose dhe më gjatë në një numur të vogël
qelizash. Shpresohet që duke përdorur një terapi aktive të fuqishme anti-retrovirale
( TAFAR) do të eliminohet plotësisht virusi nga pacienti, porse qelizat e
memorjes T4 mund të përbëjnë një rezervuar të virusit të integruar që nuk mund
të eliminohet nga kemioterapia dhe mund të qëndrojë për gjatë gjithë jetës.
Latenca shkatërrohet kur virusi fillon të proliferojë dhe kjo ndodh kur qelizat
T4 stimulohen gjatë një përgjigjeje antigjenike
MEKANIZMI I LATENCËS QELIZORE
VIH infekton kryesisht qelizat që shprehin antigjenin CD4 dhe ko-receptorët e
përshtatshëm. Kjo nënkupton që limfocitet T4 janë targeti primar i virusit.
Megjithkëtë, virusi mundet që të replikohet vetëm në qelizat e aktivizuara (
aktivizim i ndarjes), por jo në qelizat T4 naive të infektuara ( ato të cilat
janë aktivizuar nga antigjeni) ose qelizat T4 të memorjes (ato që kanë qënë të
aktivizuara por nuk kanë pësuar apoptozisin dhe janë kthyer në një gjëndje
qetësie). Në këtëo qeliza thuhet se virusi është latent.
Në qelizat naïve, shumica e VIH nuk është i integruar në kromozomet. Virusi
është revers transkriptuar por mbetet si një provirus ( forma ADN e virusit) në
cytoplazmë. Në qelizat T4 të memorjes, provirusi është i integruar në kromozomet
e qelizës së bujtësit ku ai zakonisht gjëndet në intronet e geneve të
transkriptuar aktivisht. Këtu ai mbetet në një gjëndje latente deri sa qeliza të
riaktivizohet në kontakt me antigjenin.
Po përse provirusi replikohet vetëm në qelizat T4 të aktivizuara? Ka disa
mendime :
-
Qelizat T4 të qeta mund të jenë të
varfëra nga molekula të vogla (për shembull, nukleotidet) të nevojshme për
të bërë ARN.
-
Për transkriptimin komplet të
genomës së VIH në ARN, kërkohet prezenca e proteinës së vogël virale, Trans-aktivizues
i Transkriptimit (TAT). Në mungesë të TAT, transkriptimi ndërpritet pa u
mbaruar mirë.
-
Në qelizat pushuese T4 mund të
ketë gjithashtu varfëri të faktorëve të qelizës bujtëse të nevojshëm për
transkriptimin ose prezenca e terminatorëve transkriptues të enkoduar në
qelizën bujtëse.
-
Provirusi i integruar mund të mos
jetë i pranueshëm për makinerinë e transkriptimit të qelizave pushuese: Kjo
mund të mos jetë e njëjtë me faktin që provirusët shpesh janë gjetur në
intronet e gjeneve të transkriptuar aktivisht.
Ndoshta, provirusi transkriptohet
vazhdimisht në qelizat e memorjes, por ARN virale nuk del nga bërthama për shkak
të nevojës për gërshetim përpara se sa të dalë. Normalisht, eksporti nga
bërthama i ARN së VIH të pa gërshetuar varet në shfaqjen e një proteine tjetër
të të vogël të VIH të quajtur RSHPV (rregullator i shfaqjes së proteinës së
virionit) e cila mund të jetë e varfër në qelizat T4 në qetësi.
Mendohet se ka dy forma të latencës qelizore të VIH. Në latencën para-integruese,
virusi hyn në qelizat naive në qetësi, por pas revers traskriptimit, shumica
mbetet në cytoplazmë si një provirus me gjatësi të plotë, ndoshta sepse niveli i
ulët i ATP pengon importin e energjisë së nevojshme të kompleksit para-integrues.
Nivelet e ATP rriten kur qeliza T4 është e aktivizuar dhe importi bërthamor
pasohet nga integrimi dhe transkriptimi. Disa VIH mund të hyjnë në bërthamën e
qelizave naive por ato transkriptohen ngadalë për shkak se nukleotidet e
nevojshme janë në sasi të pakët. Shumica e këtyre transkripteve asnjëherë nuk
kompletohen dhe degradohen nga qeliza. Latenca para-integruese ndoshta është jo
shumë e rëndësishme klinikisht.
Latenca pas-integruese klinkisht është shumë e rëndësishme pasi ajo
karakterizohet prej jetëgjatësisë së qelizave T4. Këto janë qeliza që kanë qënë
të aktivizuara dhe janë kthyer në një gjëndje qetësie. Përkundrazi një sasi e
vogël virusi prodhohet në këto qeliza edhe pse mendohet se virusi është
integruar në intronet e geneve që janë transkriptuar aktivisht. Mendohet që VIH
mund të integrohet në regjionet e kromozomeve të qelizave në qetësi që
prefencialisht janë supresuar por duket se kjo nuk është ashtu. Tranksriptimi i
varfër i VIH mund të rezultojë nga fenomeni i interferencës transkripticionale
në të cilën transkriptimi i një geni aktiv iniciohet tek promotoret e tij dhe
polimeraza lexon nëpërmjet sekuencës së integruar të VIH (shif referencës 1).
Sekuenca e VIH transkriptohet në transkriptin e parë por ai degradohet pas
gërshetimit së bashku me mbetjet e intronit. Më tej promotori i poshtëm i VIH (në
LTR) mund të supresohet nga një promotor aktiv i sipërm. Ndoshta leximi i
polimerazës nëpërmjet promotorit të VIH mund të shkatërrojë aftësinë e tij për
të lidhur faktorët korrektë të transkriptimit. Kjo mund të kapërcehet kur në
qelizat T4 të aktivizuara rritet niveli i këtyre faktorëve.
Siç përmëndem më lartë, faktorët e transkriptimit të nevojshëm për
transkriptimin e VIH, të tillë si faktori bërthamor kappa B (FBkB) dhe faktori
bërthamor i qelizave të aktivizuara T (FBQA), mund të jenë të pakët ose të
kufizuar në cytoplazmën e qelizave në qetësi. Shumica e faktorëve të tjerë që
lidhen tek LTR e VIH dhe risin transkriptimin e gjenit gjithashtu kërkohen për
transkriptimin e gjeneve specifikë në një qelizë të aktivizuar, përfshi NBkB dhe
FBAT. Normalisht këta faktorë janë cytoplazmatikë sepse ata janë të lidhur tek
proteinat mbetëse të citoplazmës por ato ndahen dhe faktorët e transkriptimit
futen në bërthamë kur qeliza T4 aktivizohet. Mungesa e FBkB dhe FBQA në bërthamë
nuk pengon komplet transkriptimin e VIH por në mungesë të TAT, transkriptet
perfundojnë të pamaturuar.
TAT është një faktor transkripti i enkoduar tek VIH, por në dallim nga faktorët
e tjerë qelizorë ai mund të lidhet tek promotori i ADN së provirusit të
integruar dhe të transkriptojë ARN nga ai. Më vonë mund të jetë mjaft i
rëndësishëm. Në dallim nga lidhja tek ADN qelizore e faktorëve transkriptues,
TAT vepron në nivelin e zgjatur të ARN më mirë se sa në fillimin të ARN. Ajo
lidhet tek një strukturë specifike dytësore në ARN të quajtur element përgjegjës
i TAT (EPTAT). Pasi TAT lidhet tek EPTAT, një kinazë specifike bashkohet me TAT
( kinazë e lidhur me TAT ose TAK) e cila përbëhet prej dy proteinave qelizore.
Një nga këto proteina (e quajtur CDK9) fosforilon dy targete të rëndësishme të
qelizës së infektuar nga VIH. Një është ARN polymerazë II duke lejuar
polymerazën të vazhdojë zgjatjen e ARN. Tjetra është një proteinë rregullatore
negative që në fosforilim ndahet nga EPTAT. TAT gjithashtu lidhet më një numur
proteinash të tjera që rrisin transkriptimin e ARN së VIH.
Në mungesë të TAT, transkriptet e shkurtëra (rreth 100 nukleotide) nisin nga
qelizat e infektuara me VIH por polymeraza zakonisht nuk procedon përtej EPTAT.
Këto transkripte të shkurtëra janë gjetur tek pacientët e infektuar të cilët
janë trajtuar me kokteil medikamentesh anti-VIH. Janë gjetur disa molekula të
plota të ARN së VIH porse TAT dhe EPTAT ndoshta nuk rriten mjaftueshëm për të
shtuar në nivel të lartë ARN e VIH në cytoplazmë.
LATENCA KLINIKE
Latenca qelizore është e ndryshme nga latenca klinike së cilës i referohet fakti
që shënjat e infeksionit të VIH nuk manifestohen në vehtvehte si SIDA për shumë
vjet (figura 23).
Referenca 1:
Lassen K, Han Y, Zhou Y, Siliciano J, Siliciano RF. Natyra shumë faktoriale
e latencës së VIH-1 .
Trends Mol Med. 2004, 10: 525-31.
|
Figura 21
