x

ANGLISHT

 

VIRUSI I IMUNODEFICIENCËS HUMANE

Apendiks  3

KEMIOTERAPIA ANTI-VIH
 

Dr Richard Hunt

Professor
University of South Carolina School of Medicine

 

Përktheu:
Profesor Kristaq Bërxholi
Virolog - Fakulteti i Mjekësisë  Veterinare
Departamenti i Lëndëve Paraklinike
Tiranë  - Shqipëri 

 

Kemioterapia anti-VIH ka bërë përparime të mëdha në 20 vjetët e shkuar që nga futja në fillim, në vitin 1987, të monoterapisë me azidothymidinë (AZT) (e cila ka efekt të dobët në zgjatjen e jetës) kundrejt kokteilit me medikamente të trefishtë që përmban terapinë me aktivitet të lartë anti-retroviral (TALAR-HAART) në përdorim edhe sot. Megjithëse TALAR-HAART ka rezultuar në një zgjatje të madhe të jetës dhe ndrydhjes së shënjave në pacientët e infektuar me VIH, nuk është pa efekte anësore madhore. Këto medikamente futen në pjesë të tilla të trupit (si p.sh. në tru) në sasi të pakët, janë toksikë dhe dhe janë selektivë për mutantët rezistentë. Mutantë të ndryshëm rezistentë mund të shfaqen në pjesë të ndryshme të trupit. Këto medikamente janë target për replikimin e VIH dhe kështu që nuk kanë efekt në komplekset pre-integruese ose në provirusët e integruar në limfocitet T të infektuara në mënyrë latente. Si rezultat, megjithëse kemioterapia anti-retrovirale e ka bërë infeksionin e VIH një sëmundje të trajtueshme, ajo nuk të shpie në një kurim dhe në një lehtësim të ri në trajtimin e VIH për të cilën kemi aq shumë nevojë.


VËNDET E MUNDSHME PËR NDËRHYRJEN NË CIKLIN JETËSOR TË VIH

Kur përpiqemi që të prodhojmë agjentë kemioterapikë për të çrrënjosur infeksionet viralë, është e rëndësishme që të ndërpritet cikli jetësor i virusit, pa vrarë qelizën bujtëse. Kjo është e vështirë sepse virusët përdorin proceset metabolike të qelizës bujtëse për shumë reaksione sintetike të tyre. Për të arritur specifitetin, proceset që janë të vetme tek virusi duhet të identifikohen, ose në rast se agjenti është toksik kundrejt qelizës bujtëse, është e rëndësishme që të vriten vetëm qelizat e infektuara me virus. Ndërkohë virusi VIH përdor shumë procese qelizore, ka funksione vitale që janë të vetmet për virusin dhe këto shfrytëzohen. Disa stade të ciklit të replikimit të VIH janë targete të mundshme për kemioterapinë:

• Lidhja tek receptorët sipërfaqësorë
   

• Fuzioni i membranës së virusit me membranën qelizore
   

• Zhveshja e nukleokapsidit
   

• Reverse transkriptmi i ARN për ADN
   

• Integrimi ADN së provirusit në genomën e bujtësit
   

• Replikimi (ADN polymeraza e bujtësit)
   

• Transkriptimi (ARN polymeraza II e bujtësit)
   

• Gërshetimi i ARN në bërthamën qelizore të bujtësit (faktorë të bujtësit dhe viralë)
   

• Translatimi i proteinave virale
   

• Proteolyzisi i polyproteinave virale (Proteaza e bujtësit në përpunimin e gp160 në aparatin e Golxhit, proteaza virale përpunon GAG,POL)
   

• Glykozilimi i gp160
   

• Fosforilimi i proteinave virale
   

• Acylatimi yndyror i GAG
   

• Sistemimi i virusit në membranën qelizore të bujtësit
   

• Budingu
   

• Pjekja e particelave virale pas budingut
  
  
  Stadet në iltalik janë targete të mundshme pasi ata janë specifik për virusin.
   

INHIBITORËT E TRANSKRIPTIMIT TË GENOMËS VIRALE

Genoma një zinxhirorëshe e ARN së VIH në fillim transkriptohet te një ADN dyzinxhirore nëpërmjet revers transkriptazës, enzimë specifike retrovirale. Meqënëse revers transkriptimi nuk është një funksion normal i qelizave eukariotike, ka të ngjarë të jetë një target i rëndësishëm për kemioterapinë anti-VIH dhe për këtë një kombinim i tillë është medikamenti i parë anti VIH, azidothymidina (AZT).

Inhibitorët nukleozidë të revers transkriptazës

Këta janë inhibitorë kompetitivë të revers transkriptazës pasi ata lidhen tek vendi i enzimave aktive. Ata janë terminatorë të zinxhirit të ADN, që njifen nga revers transkriptaza si nukelotide dhe përfshihen brënda ADN; megjithkëtë, zakonisht ata janë të mangët, për të plotësuar rrethin deoksirybozë ose një grup hydroksil në karbonin 3 të sheqerit dhe për këtë arsye struktura e tyre pengon shtimin e mëtejshëm të nukleotideve tek polynukleotidet e afërta pasi nuk mund të formohet lidhja fosfodiester. Inhibitori i parë zëvëndësues i revers transkriptazës ishte AZT. Komponimet në këtë kategori mundet edhe të përdoren për të sintetizuar në qelizë ADN duke lejuar përfundimin e zinxhirit. Kjo nuk është problem për qelizat që nuk janë në ndarje, por është problem në replikimin e qelizave erytroide, spermatozoat, qelizat e sistemit imun dhe të zorrëve. Janë arritur disa specifitete për shkak se AZT ka thuajse një afinitet tepër të lartë për revers transkriptazën që duhet për polymerazën e ADN së qelizës së bujtësit, porse ajo gjithashtu inhibon enzimat qelizore duke shpurë në rëndimin e efekteve anësore.
 

Rënia në numur e particelave të VIH në pacientët e trajtuar me medikament të trefishtë në regjimin (TARAL-HAART). Pacientët e infektuar klinikisht janë trajtuar me TARAL-HAART. Viremia në plazmë bie në dy faza: Brënda 2 javësh, ai ka rënë deri në 99%. Kjo pasohet nga një rënie e ngadaltë; nga java e tetë, titri viral i VIH bie nën kufinjtë e evidentimit të metodës zbuluese.

Disa inhibitorë të revers transkriptazës të aprovuar për tu përdorur kundër VIH, pa asnjë efekt anësore

Nga  NIH-NIAID

Azidothymidine - AZT

Zidovudine, Retrovir®

AZT është vetëm inhibitor nukleozid që i është nënshtruar ekperimenteve kundrejt kontrollit placebo. Kur është përdorur  në fillim si  medikamenti i parë anti VIH, ai u jepej pacientëve  të cilët kishin më pak se <500 cells/mm³  qeliza CD4. Ai vononte shpërthimin e SIDA, lidhur me infeksionet oportune, porse në ekperimentet  nën kontroll u pa se përdorimi i AZT në pacientët e infektuar me VIH por pa shënja, rezultonte që  mbijetesa nuk kishte diferencë deri në tre vjet. 

Përpara rezultateve të ekperimentit madhor të botuar në Prill të 1993, monoterapia ishte konsideruar “Mediokre-por më mirë se asgjë”. Pas prill 1993, konsensusi ishte që “nuk ka përfitime të dukshme tek personat e infektuar dhe të shëndetshëm në ngadalësimin e sëmundjes ose zgjatjen e jetës” (Provat Concorde  France/UK. Lancet)

Kur virusët  jo formues të sinciciumeve kthehen në sinciciume formues, ka një ndryshim nga latenca klinike  tek një keqësim i shpejtë i sëmundjes. Fatkeqësisht, AZT minimalisht është efektiv kundrejt versionit të virusit që formon sinciciume.

Prapë se prapë, AZT është efektiv  në parandalimin e transmetimit perinatal të VIH. Si rezultat i përdorimit të AZT si trajtim monoterapik dhe si ndërhyrje e ngjashme, numuri i perinatalëve që marrin raste me SIDA në Amerikë është ulur  në mënyrë të theksuar. Rreziku i transmetimit të infeksionit të VIH nga nëna tek infantët luhatet nga 25% – 35% në individët e patrajtuar. Trajtimi më AZT i nënave bën që te infantët e tyre të ulet rreziku i transmetimit nga 26% në 8% dhe AZT/3TC dhe terapia e trefishtë redukton rrezikun edhe më tej. Nevirapina është tashmë medikamenti i zgjedhur për trajtimin peri-natal (shif më poshtë).

 

Meqënëse  AZT gjithashtu interferon me sintezën e ADN së qelizës së bujtësit, ai shkakton efekte anësore të rënda midis të cilëve janë:

• Anemia (për shkak të inhibimit të sintezës së ADN në qelizat prekrusore erytroide)

• Neutropenia (për shkak të inhibimit të sintezës së  ADN në gjenerimin e neutrofileve)

• Myopati (dhëmbje muskujsh)

AZT mundet të interferojë  me medikamente të tjera dhe nuk duhet të merret me d4T (stavudine, Zerit, d4T). Përveç kësaj, methadone mund të rrisë nivelin në gjak të AZT, duke shpurë në efekte anësore më të theksuara. 

Rezistenca  kundrejt  AZT ndodh shpejt kur medikamenti përdoret në monoterapi.

Dideoxyinosine - DDI

Didanosine, Videx®

DDI është një inhibitor potent i revers transkriptazës por nuk është superior kundrejt AZT. Ai është aprovuar për personat në AZT për mbi  4 muaj ose ata që nuk  tolerojnë dot AZT. 

Pasi nuk është specifik kundrejt revers transkriptazës, ky medikament mundet që gjithashtu të interferojë edhe me replikimin e ADN së qelizës së bujtësit. Midis efekteve të tij anësore theksojmë:
 

• Neuropatia periferike. Kjo ndodh në rreth një të pestën e pacientëve dhe zakonisht është  e përkohshme në rast se përdoret me ndërprerje. Në rast se pacienti vazhdon medikamentin kjo mund të bëhet  permanente. 

• Pankreatit. Kjo mund të jetë fatale  deri në 7% të pacientëve

• Acidoza laktike

   

Stavudine

D4T, Zerit®

Stavudina është një tjetër inhibitor i revers transkriptazës. Edhe kjo ka efekte anësore që përfshijnë:

• Neuropatinë periferike
• Pankreatitin
• Humbje e qelizave të bardha të gjakut si pasojë e dështimit të ndarjes së qelizave në palcën e kockave.

Ai përdoret në terapinë e kombinuar, sidomos në formën e përparuar të sëmundjes së VIH.

Didexoycytidine - DDC

Hivid®, zalcitabine

DDC është më potenti prej tre inhibitorëve nukleozidë orgjinalë kur përdoret në kulturat qelizore të infektuara. Ai është aprovuar për përdorim me AZT tek adultët me <300 CD4 për mm³ të cilët kanë shënja të keqësimit. Nuk është tregëtuar gjatë.

Abacavir

Ziagen®

Abacavir sulfati (një nukleozidë syntetik  carbocyclic) është më pak toksik se medikamentet e mësipërm dhe me efekte anësore si vjellje dhe dhëmbje koke më pak të theksuara.

Tenofovir

Viread®, bis-POC PMPA

Efektete anësore më kryesore të tenofovir janë gjithashtu vjellja dhe dhëmbja e kokës

 

Përse inhibitorët e revers transkriptazës nuk veprojnë plotësisht?

Asnjë prej nukleozidëve analogë inhibitorë të revers transkriptazës aktualisht nuk përdoren si medikament  monoterapeutik. Ata kombinohen me medikamente të tjera si pjesë e TALAR-HAART. Fillimisht ata mund të reduktojnë ngarkesën virale 50-90%, por nuk kanë aftësi në mbajtjen e nivelit të përshtatshëm të medikamentit për një periudhë të gjatë kohe. Më vonë pas 6 muajsh deri në një vit  zhvillohet rezistenca dhe që ndodh shumë shpejt tek pacientët që janë të infektuar për një kohë të gjatë. Kjo ndodh për shkak se ata kanë një reduktim të madh  të shumë formave të ndryshme të virusit. Rezistenca rezulton  nga format e mutacionit  në reveres transkriptazën e cila rritet shumë shpejt  për shkak të nivelit të lartë të proliferimit të virusit  dhe  mungesës së aktivitetit të prof reading në polymerazën II të bujtësit. Kjo është një pjesë e presionit të madh për variantet rezistentë.

INHIBTORËT JO-NuKleoZidË  

Inhibitorët jo nukleozidë të revers transkriptazës janë inhibitorë jo kompetitivë të enzimës, kjo është se ata lidhen  gjetkë nga vendi aktiv i enzimës.

Për shkak të problemeve  me AZT dhe të tjerë analogë  nukleozidë në trajtimin e VIH, intersi rritet në tjetër përngjasim për të inhibuar të njëjtën enzimë, revers transkriptazën. Medikamentet alternative mund të përdoren plotësisht në terapinë e kombinuar pasi ka një limit në numurin  e mutacioneve që revers transkriptaza mundet të mbartë  pa humbur funksionin. Sigurisht është e qartë që mutacionet rezistentë kundrejt inhibitorit jo nukleozid jo kompetitiv të revers transkriptazës do të jenë në vënde të ndryshme  në enzimë nga mutacioni që ka bërë enzimën rezistente kundrejt nukleozidit analog kompetitiv. Kështu,  megjithëse shtamet rezistentë të virusit janë kros rezistentë kundrejt inhibitorëve të tjerë jo nukleozidë të revers transkriptazës, ata nuk janë tek inhibitorët analogë nukleozidë.

Meqënëse këta medikamente target të revers transkriptazës, shfaqin shumë shpejt mutantë rezsitentë, edhe pas disa pasazheve në kulturat qelizore. Në klinikë mutantët rezistentë gjithashtu shfaqen shpejt. Është kjo arsyeja që ata përdoren pak në monoterapi. 

Këta janë inhibitorët  e revers transkriptazës më potentë dhe selektivë që ne kemi, të  cilët veprojnë në koncentrime  me nanomolar. Ndryshe nga analogët nukleozidë, ata kanë toksicitet minimal në testet në kulturat qelizore (aktiviteti antiviral ndodh në koncentrime të ulta nga 10.000 deri në 100.000 herë se koncentrimi toksik) dhe ata kanë treguar se punojnë sinergjikisht me nukleozidet analogë të tillë si AZT. Ka disa toksicitete kur ata përdoren në njerëz.

Këta medikamente veprojnë kundër nukleozideve analogë rezistentë  të VIH. Kështu ata kanë indeks të lartë terapeutik dhe gjithashtu tregojnë aftësi të mira biologjike  kështu që  koncentrimi anti-viral është plotësisht i mundur të arrihet.  

Aktualisht ka një sasi të agjentëve të tillë që dallohen kimikisht. Tre medikamente të këtij tipi  të aprovuar në SHBA janë nevirapina, delaviridina dhe efavirenz.

Nevirapina

NVP, Viramune®, BIRG-587

Në monterapinë, nevirapina shkakton  rënie të VIH por rezistenta qëndron dhe titri i virusit rritet përsëri në nivel të lartë.  Koncentrimet e larta  që arrihen në gjak mund të jetë si pasojë e  disa përdorimeve. Suspensioni pediatrik i nevaripinës (Viramune) është aprovuar nga US Food dhe Drug Administration për trajtimin e infantëve dhe fëmijvë të infektuar me VIH.  

Një efekt anësor i nevaripinës është skuqja e lëkurës. Kjo ndodh afërsisht në një të katërtën e pacientëve. Më serioze dhe më  shumë e rrallë është skuqja e lëkurës e lidhur me  Syndromin Stevens-Johnson i cili mund të shkaktojë vdekjen. Ky medikament mund të shkaktojë dëmtime në mëlçi që në disa raste mund të jenë fatale.

Nevirapina është e aprovuar për terapinë e kombinuar në adultët. 

Derivatet Pyridinone

L-697,661

Eksperimentet në kombinimin me AZT treguan një vonesë në shfaqjen e virusit rezistent me këto medikamente porse rezistenta NUK parandalohet. Rezultatet zhgënjyese nënkuptojnë që këta medikamente nuk duhet të zhvillohen më tej.

Delavirdine

Rescriptor®, Bis (heteroaryl) përzierës piperazine , DLV

Trajtimi me Delavirdine të shpie në rritje të konsiderueshme të qelizave CD4+ në terapinë e kombinuar (me AZT dhe 3TC). Kjo ka patur një rezultat premtues  në pacientët me nivel shumë të ulët të qelizave CD4+ që kanë patur më parë trajtim me AZT. Kombinimi me AZT dhe 3TC, DLV mund të vonojë shfaqjen e rezistencës. Medikamenti thithet shpejt. Medikamenti përdoret i kombinuar  me analogët nukleozidë të tillë si AZT dhe inhibitorët  e proteazës të diskutuar më poshtë. 

Njollat e lëkurës në rreth një të katërtën është efekti anësor kryesor.

Atervidina është një medikament i ngjashëm por nuk është më tej në zhvillim.

Efavirenz

DMP266, Sustiva®, Stocrin®

Një nga  trajtimet më të rëndësishme të diskutuar në konferencën e 12 botërore të SIDA ishte raporti i një faze III të re  ku të dhënat tregojnë që Efavirenz (emri i markës Sustiva), i përdorur në kombinim me trajtimin tjetër, mund të bllokojë ngarkesën virale së paku si edhe inhibitori i proteazës Indinavir në kombinim ekuivalent  me inhibitorët nukleozidë  të revers transkriptazës. Rezultati që meriton vëmëndje ishte krahasimi i reduktimit të ngarkesës virale  me Efavirenz plus AZT plus 3TC, krahasuar me  grupin e kontrollit  të trajtuar më Indinavir plus AZT plus 3TC. Kombinimi me Efavirenz bllokon ngarkesën virale deri nën 400 kopie  në një raport sinjifikativ të lartë  të vullnetarëve se grupi i kontrollit në të gjithë momentet  në periudhën  midis javës së 2 dhe të 24.  

Efektet anësore përfshjnë  njollat e lëkurës, vjelljen, diarenë, dhëmbjen e kokës dhe pagjumësinë. Një numur i vogël i pacientëve zhvillojnë probleme serioze psikiatrike.  Ky medikament mund të shkaktojë probleme madhore në gratë me barrë pasi ai është   treguar teratogjenik në minjtë. Ai nuk duhet të merret gjatë barrës dhe sidomos në tremujorin e parë.

Që nga futja e AZT dhe e analogëve të ngjashëm,  po eksplorohet një rrugë e re e kemioterapisë  anti-VIH, pasi këto medikamente dukshëm nuk janë agjentë të fuqishëm  anti-VIH. Kjo vjen për shkak të efekteve anësore të tyre  dhe  më me  rëndësi për shkak të:

• paaftësisë së tyre për të reduktuar ngarkesën virale  për një periduhë të gjatë

• paaftësisë së tyre për të zgjatur jetën

• nivelit të lartë të zhvillimit të mutantëve rezistentë në pacientin e infektuar 

AZT nuk ka impakt në mbijetesën. Kombinimet e inhibitorëve nukleozidë janë më efektivë  në atë që ata reduktojnë ARN  e VIH nga plazma për rreth 10 % të vlerës fillestare dhe e mbajnë këtë për rreth 2 vjet. Kjo mund të ngadalësojë zhvillimin e sëmundjes por nuk e parandalon atë.

Niveli i mutacionit

Si gjithmonë, mbetet  problem  mutacioni i virusëve me ARN, fenomen që rezulton në një zhvillim të shpejtë të rezistencës medikamentoze të specieve të tilla virale. Në një person të infektuar me VIH, rreth 10.3 x 10⁹ virione prodhohen çdo ditë. Këta kanë një gjysëm jete  prej 5.7 orësh dhe një nivel mutacioni të fiksuar  prej  3 x 10^-5 për baze per cikël replikimi në genomën e VIH prej   10⁴ çifte bazash. Kjo do të thotë që së paku  mund të ndodhë një mutacion  në sejcilën nukleotidë të VIH në një ditë.

Me zbulimin e inhibitorëve  të proteazës, ka patur  një optimizëm që VIH mund të bëhet një sëmundje e kontrollueshme pasi tashmë ne kemi shpresën për një regjim medikamentoz që mund të bllokojë pa kufi përparimin e sëmundjes. Në rast se kjo duket  të jetë kështu, ngarkesa virale  është çelsi për përparimin nga infeksioni deri tek manifestimet klinike të sëmundjes, terapia kombinuese mund ta bëjë  infeksionin e VIH të menaxhueshëm.

Saquinavir

SQ, Invirase® (ka edhe një version të quajur Fortovase®) – Prodhuar nga  Hoffman-La Roche

Ky është një analog  i një gjëndjeje kalimtare të hydroxyethylaminës  së vendit të çarjes së protezaës  së VIH. Ai është pak biologjikisht i përshtatshme i inhibitorëve prezent  të proteazës dhe është më pak efektiv. Ai përdoret në terapinë e kombinuar (TALAR-HAART). Në  provat klinike, SQ + AZT + ddC redukton vireminë  me një ngritje të qelizave T4 në individët me  numur T4 qelizash  prej 50 - 300/mm³. SQ plus ddC tregon  një efektivitet të dukshëm, kundrejt çdo medikamenti të vetëm, tek individët të cilët më parë janë trajtuar me AZT.  

Ka disa efekte anësore në një numur të vogël të pacientëve. Këto janë të lehta: vjellje, diare, çrregullimet në stomak, dhe djegësirë në zëmër.

Ritonavir

Norvir® - Prodhuar nga Abbot Labs.

Vetëm Ritonavir redukton fenomenin e përcaktimit të SIDA dhe vdekjen nga 58% krahasuar me placebo (kontrollin).

Ky medikament tashmë përdoret rrallë vetëm për shkak të efekteve anësore  që e bëjnë atë të vështirë për tu toleruar, porse ai përdoret shpesh për të rritur nivelin në gjaku të inhibitorëve të tjerë të proteazës. Kjo dozë duhet të jetë shumë më e  ulët se ajo që përdoret në monoterapi ose si një inhibitor i vetëm i proteazës në TARAL-HAART dhe kështu shkakton  disa efekte anësore. Ritonavir shkakton vjelljen në 25% të pacientëve. Ai gjithashtu shkakton  diarre, humbjen e ndjenjës orale të prekjes, temperaturës etj dhe probleme në  testimin e ushqimit.

Indinavir

Crixivan® - Prodhuar nga Merk

Indinaviri është komponent frekuent i TALAR-HAART. Ai dhe plus medikamentet anti-revers transkriptazë (AZT dhe 3TC) redukton VIH në një nivel të tillë sa që nuk  evidenton virus në  85% të pacientëve. Fillimisht niveli në pacientët e testuar ishte  20,000 deri në  11,000,000 kopje të ARN cu mm të gjakut (Pragu  për zbulimin e virusit nëpërmjet PCR aktualisht është  20 kopje për  ml në zonën përkatëse).  Kjo ndrydhje zgjat disa vjet në më shumë se 90% të pacientëve.  

Indinaviri nuk duhet të përdoret në pacientët e pediatrisë ose gratë barse. Efektet anësore përfshijnë gurë  në veshka dhe anemi.

TERAPIA  ME AKTIVITET TË LARTË ANTI-RETROVIRALE (TALAR-HAART)

TALAR-HAART përbën një terapi prej tre medikamente. Zakonisht, dy inhibitorë nukleozidë të revers transkriptazës janë kombinuar me një inhibitor jo nukleozid  i revers transkriptazës ose me një inhibitor  protease. Për shembull, një kokteil i tillë i TALAR-HAART përbëhet prej zidovudinës (AZT), lamivudinës (3TC), të dy inhibitorë  analogë të revers transkriptazës dhe indinaviri, një inhibitor protease. Tjetër kombinim tre palësh përbëhet  prej dy inhibitorëve analogë të revers transkriptazës (tenofovir, (R)-9-(Fosonylmethoxypropyl)adeninë) dhe emitricitabina (2`,3`-Dideoxy-5-fluoro-3`-thiacytidine) plus inhibitorë jo nukleozidë të revers transkriptazës, Efavirenz (Sustiva).

Më parë ishte praktikë që shtohej nga një medikament në trajtimin e pacientit kur ai përkeqësohej. Megjithatë  kjo do të rezultonte në seleksionimin e virusëve rezistentë dhe ndalimin e terapisë përfituese. Në rast se kërkohet  çrrënjosje, është e domosdoshme që që në fillim të ketë një trajtim agresiv. 

Sot inhibitorët e proteazës kushtojnë rreth 7000 dollarë në vit. Kostoja e regjimit  me zidovudinës/lamivudinës/inhibitorit të proteazës kushton 12.000 dollarë në vit. Megjithkëtë, kostoja e TALAR-HAART është më efektive kur krahasohet  me koston e trajtimit të pacientit të sëmurë me SIDA. Këto medikamente  nuk janë njësoj në të gjithë botën përsa i përket kostos. Në vitin 2001, një kompani farmaceutike Cipla në Indi, e ofron trajtimin  me TALAR-HAART për 350 dollarë amerikanë për person në vit.

Efektet anësore të TALAR-HAART

MEDIKAMENTE TË TJERA ANTI-VIH  

Megjithëse terapia kombinuese TALAR-HAART është provuar se është efektive në bllokimin e shtimit të  virusit në pacientët e infektuar, të tjera rrugë  të trajtimit janë zbuluar që nga momenti që TALAR-HAART është parë se nuk është efektiv në të gjithë pacientët dhe për shkak të kostos së lartë të këtij medikamenti  të kombinuar. Po kështu është vënë re se janë shfaqur  shumë shtame viralë rezistëntë kundrejt  TALAR-HAART. 

Medikamentet që kanë target ngjitjen fillestare të VIH në sipërfaqe të qelizës  

Do të jetë llogjike që të jenë target  receptorët e VIH në sipërfaqe të qelizës  meqënëse ky është stadi fillestar i infeksionit dhe është gjithashtu  një shkallë për të kufizuar nivelin e infeksionit. Stadi i parë në futjen është ngjitja ndoshta një molekulë përgjegjëse  e tillë është  heparin sulfat i proteoglykanit por duhet të theksojmë se mekanizmi  i ngjitjes fillestare mund të varet  në tipin e qelizës. Në këtë drejtim janë bërë pak përparime.

Medikamentet që bllokojnë marrjen e virusit  

Marja e virusit përfshin receptorin e antigjenit CD4, dhe ko-receptorët-receptorin e kemokinës. Bllokimi i ndërveprimit të gp120  me ndonjë prej këtyre potencialisht duhet të bllokojë infeksionin.  Agjentët që lidhen ose tek receptori ose tek gp120 mund të jenë të nevojshëm, por asnjë prej agjentëve  të mëposhtëm nuk mund të merren nga goja. 

CD4 e tretshme-soluble  

Një  preparat i regjionit  të molekulës CD4 që lidhet tek gp120, do të bllokojë mjaft mirë ngjitjen tek CD4 në sipërfaqen e qelizës. CD4 e tretshme bllokon infeksionin në kulturat qelizore. Fatkeqësisht, ajo ka pak efekte klinike. Kjo mund të mos jetë një thjeshtësi praktike pasi proteina dëmtohet shumë shpejt. Kjo mund të ashpërsojë infektivitetin sapo ai  fillon me lidhjen  e VIH tek receptorët e kemokinës.   

CD4-Ig2 (PRO542)

PRO 542 është formë tetramerike e antigjenit të tretshëm CD4 që gjenetikisht fuzionohet  tek një imunoglobulinë. Kjo CD4-imunoglobulinë e fuzionuar përmban domenet  D1 dhe D2 të CD4 së njeriut dhe regjionet konstante të zinxhirëve të lehtë dhe të rëndë  të IgG2 së njeriut. Ajo ka afinitet të lartë për gp120.

CD4-PEG (Endotoksina A e Pseudomonas aeruginosa ) 

Ky medikament bashkëvepron me AZT por mund të ketë  një toksicitet të lartë jo specifik. 

Antitrupat që lidhen tek antigjeni CD4

Antitrupat që lidhen tek antigjeni  CD4 ka  mundësi që të bllokojnë ngjitjen e virusit, porse mund të jenë imunobllokues-imunosupresivë sepse ata të shpien  në një rënie të qelizave CD4.  

 

Agjentët që bllokojnë ndërveprimin e gp120 me ko-receptorët

Antagonistët CCR5 

Pjesëmarrja e ko-receptorëve u zbulua kur disa cytokina u panë se bllokonin infeksionin. CCR5 është një ko-receptor për VIH dhe fshirja e CCR5 i bën pacientët e infektuar me VIH rezistentë kundrejt VIH. Personat me këtë fshirje duken normale dhe të shëndetshëm. Kjo do të thotë që targeted e CCR5 mund të bllokojnë VIH në pacientët pa ndonjë efekt të rëndë në sistemin imun. RANTES është një kemokinë që lidhet tek CCR5 dhe një RANTES analog (n-nonanoyl (NNY)-RANTES) ka treguar se bllokon infeksionin e VIH pa ngacmuar ndonjë  sinjal intraqelizor të matshëm nga receptorët. Megjithkëtë , sado që  ko-receptorët anatgonistë të CCR5 janë efektivë në bllokimin  e replikimit të VIH jo shkaktues të sincicumeve, ata mbajnë një presion zgjedhës  për rritjen  e shtameve virusale (X4) që  induktojnë sinciciume të cilët janë rezistentë kundrejt RANTES analog dhe mund të përdorin ko-receptorin CXCR4. Përveç kësaj, derivatet e kemokinave janë proteina (ose së paku peptide) dhe kështu nuk janë të përshtatashme  të merren në rrugë orale dhe ndoshta mund të kenë  një gjysëm jete in vivo. Antitrupat monoklonalë  dhe ko-receptorët mund të jenë më të mirë  dhe punojnë mjaft  mirë për të bllokuar infeksionin in vitro  megjithëse nuk janë të përshtatshëm për tu marrë në rrugë orale.

Janë gjetur gjithashtu molekula të vogla  anatagonistësh të  ko-receptorëve. Këto zakonisht janë molekula me ngarkesë negative të lartë. Peptidet kationike që rrjedhin nga sekuenca V3 e gp120 duket se punonjnë. Për shkak  të ngarkesës së tyre,  molekulat e vogla antagoniste të ko-receptorëve kanë një aftësi biologjike shumë të ulët  nga goja por AMD3100  përdoret në provat klinike në të cilat ajo jepet me injeksion. Duket se ajo lidhet tek CXCR4(fuzin) dhe bllokon ndërveprimin midis CXCR4 dhe lopit V3.

Cyanovirin
Cyanovirin-N (CV-N) është një proteinë  nga  cyanobacterium (blue-green algaa) Nostoc ellipsosporum dhe vepron si inhibitorë të fuzionit të VIH me aktivitet kundër si VIH-1 ashtu dhe VIH-2 in vitro dhe në kafshë.

Medikamentet që bllokojnë zhveshjen e nukleokapsidit  

Procesi i zhveshjes nuk është plotësisht i njohur por duket se në të merr pjesë një proteinë qelizore e quajtur cyclofilinë A e cila duket se është e nevojshme për infeksionin produktiv të VIH. Kjo proteinë qelizore aktualisht është e vendosur në kapsidën virale. Megjithatë, në studimet in vitro është parë që mutantët mund të zhvillohen pa kërkuar gjatë cyclofilinën A.

L-chicoric acid
Nga  NIH-NIAID


Dicaffeoylquinic acid
Nga  NIH-NIAID

Medikamente që bllokojnë aktivitetin e integrazës

Integrimi i ADN virale në kromozomet e qelizës së bujtësit është thelbësor  për prodhimin e particelave  të reja virale dhe kjo  do të jetë një target  i shkëlqyer për agjentët specifikë anti-viralë meqënëse tek njeriu nuk ka enzima homologe. Një klasë e re e medikamenteve anti-retroviralë është integraza që ka target enzimën integruese. 

Isentress®  (Raltegravir, MK-0518)
Isentress është aprovuar për përdorim  tek adultët nga  USFDA në Tetor 2007. Ai mund të përdoret si pjesë  e TALAR-HAART kur pacienti është rezistent  kundrejt  medikamenteve të tjera  të tilla si inhibitorët e proteazës. Ai  është i krahasueshëm me Sustavian (standart i kujdesit) si pjesë e TALAR-HAART për një periudhë mbi 24 javësh. Më shumë se 80 përqind e atyre të cilët  marrin medikament tregojnë një rënie të nivelit të  virusit në gjak deri në nivel të paevidentueshëm. Ai nuk është aprovuar për tu përdorur  për trajtimin e VIH tek fëmijtë.  

Zintevir (AR177) është një oligonukleotidë -17-bazëshe  që përmban dy kuartete deoxyguanozine dhe  mendohet të jetë  një inhibitor integraze. Ai i nënshtrohet provave  klinike të fazës së I dhe të II. 

L-Chicoric acid parandalon replikimin e VIH-1 nëpërmjet bllokimit  të integrazës së VIH-1. 3,5-DCQA, një acid  dicaffeoylquinic acid, izoluar nga  Baccharis genistelloides, është gjithashtu një bllokues  potent i integrazës së VIH-1 dhe lidhet tek vendi aktiv i enzimës.

 

Matriks proteina është myristoylatuar dhe glykoproteina sipërfaqësore është glykozyluar. Shtesa e këtyre modifikimeve post-translaticonale ofron një target potencial  për terapinë medikamentoze.

Blokuesit e myristoylatimit 

Analogët e acidit myristic që bllokojnë myristoyl coA: Myristoyl transferazaat të tilla si acidi  4-oxatetradecanoic acid janë jo toksik dhe në kulturat qelizore punojnë mjaft mirë. Efikasiteti klinik është i panjohur. 

Blokuesit e glykozylimit

Disa mundësi janë nën kërkim. Këto përfshijnë:

• Anti-sense RNAs që lidhet tek mARNs e VIH dhe bllokon translatimin e tyre.

• ARNs katalitike (ribozymat)

• Oligonukleotidet që kanë target lidhjen e proteinave të kontrollit tek acidet nukleike të VIH të tilla si TAT dhe REV.

 Megjithatë të gjitha kanë  probleme të shpërndara.

Reagentët me bazë Thiol

N-acetyl cystein dhe procysteina mund të inaktivojnë VIH në qelizat e infektuara në mënyrë latente kur ato risin  GSH intraqelizore. 1,2-dithiole-3-thiones risin GSH në mënyrë të pakthyeshme bllokojnë revers transkriptazën.

PJESE TE TJERA TE VIH

PJESA  I VIRUSI I PAMJAFTUESHMËRISË  IMUNE TEK NJERZIT DHE SIDA

PJESA II VIH DHE SIDA; SËMUNDJA

PJESA III KURSI I SËMUNDJES

PJESA  IV PËRPARIMI DHE BASHKË-FAKTORËT

PJESA  V STATISTIKAT

PJESA VI  NËNTIPET DHE BASHKË-RECEPTORËT

PJESA VII  KOMPONENTËT DHE CIKLI JETËSOR I VIH

PJESA VIII  LATENCA E VIH

PJESA  IX GJENOMA E VIH

PJESA  X  HUMBJA E QELIZAVE CD4

PJESA XI  INFEKTIMI I QELIZAVE TË TJERA NGA VIH DHE POPULLACIONI I POLYMORFIZMIT

APENDIX I  VAKSINA ANTI-VIH

APENDIX II  SHKAKTON VIH- SIDA?

APENDIX III  KEMIOTERAPIA ANTI-VIH

Kthehu në seksionin e virologji të Microbiology and Immunology On-line

faqja së fundi e ndërruar në  Monday, February 16, 2015
faqja mbahet nga  Richard Hunt